الكورتيزول هو هرمون ستيرويدي يصنف ضمن مجموعة الجلايكورتيكويد ويعمل كهرمون التوتر. ويشار إليه في استخدامه الصيدلاني باسم الهيدروكورتيزون.
الكورتيزول هو هرمون ستيرويدي من فئة الهرمونات القشرانية السكرية وهرمون التوتر. عند استخدامه كدواء، فإنه يُعرف باسم الهيدروكورتيزون.
يتم تصنيع الكورتيزول في العديد من الأنواع الحيوانية، بشكل أساسي داخل المنطقة الحزمية في قشرة الغدة الكظرية، الموجودة في الغدة الكظرية. وتنتجه الأنسجة الأخرى بكميات أقل. يتبع إطلاقه إيقاعًا نهاريًا، مع ارتفاع مستوياته استجابة للتوتر وانخفاض تركيزات الجلوكوز في الدم. تشمل الأدوار الفسيولوجية للهرمون رفع نسبة السكر في الدم عن طريق تكوين السكر، وتعديل الجهاز المناعي، وتسهيل استقلاب الطاقة. علاوة على ذلك، فإنه يساهم في تقليل تكوين العظام. يتم التوسط في هذه الوظائف المتنوعة من خلال ارتباط الكورتيزول بمستقبلات الجلوكورتيكويد أو القشرانيات المعدنية داخل الخلايا، والتي تتفاعل لاحقًا مع الحمض النووي للتأثير على التعبير الجيني.
التأثيرات الفسيولوجية
الاستجابات الأيضية
استقلاب الجلوكوز
يلعب الكورتيزول دورًا محوريًا في تنظيم استقلاب الجلوكوز، وتحفيز تكوين السكر في الكبد (تخليق الجلوكوز) لتزويد الأنسجة المختلفة بالجلوكوز. كما أنه يرفع تركيزات الجلوكوز في الدم عن طريق تثبيط امتصاص الجلوكوز في العضلات والأنسجة الدهنية، وتقليل تخليق البروتين، وتسريع تحلل الدهون إلى أحماض دهنية (تحلل الدهون). بشكل جماعي، تبلغ هذه العمليات الأيضية ذروتها في ارتفاع مستويات الجلوكوز في الدم، مما يوفر الوقود الأساسي للدماغ والأنسجة الأخرى أثناء استجابات الإجهاد الحاد. بالإضافة إلى ذلك، يسهل الكورتيزول إطلاق الأحماض الأمينية من العضلات، ويعمل كركائز لتكوين الجلوكوز. تأثيره الفسيولوجي العام معقد ومتعدد الأوجه.
بشكل عام، يعزز الكورتيزول تكوين الجلوكوز، وهو تخليق الجلوكوز الجديد من سلائف غير كربوهيدراتية، ويحدث بشكل أساسي في الكبد ولكن أيضًا في الكلى والأمعاء الدقيقة في ظل ظروف محددة. النتيجة الإجمالية هي ارتفاع تركيز الجلوكوز في الدم، بالإضافة إلى انخفاض حساسية الأنسجة المحيطية للأنسولين، وبالتالي إعاقة امتصاص الجلوكوز من مجرى الدم. يمارس الكورتيزول أيضًا تأثيرًا متساهلاً على تصرفات الهرمونات الأخرى المنتجة للجلوكوز، بما في ذلك الجلوكاجون والأدرينالين.
يساهم الكورتيزول أيضًا، وإن كان بشكل غير مباشر، في تحلل الجليكوجين الكبدي والعضلي - تقويض الجليكوجين إلى جلوكوز 1-فوسفات وجلوكوز - وهي عملية يبدأها الجلوكاجون والأدرينالين. علاوة على ذلك، يعزز الكورتيزول تنشيط فسفوريلاز الجليكوجين، وهو إنزيم ضروري لتأثير الأدرينالين على تحلل الجليكوجين.
ومن المفارقة أن الكورتيزول يحفز تكوين الجلوكوز الكبدي (التخليق الحيوي لجزيئات الجلوكوز) وتولد السكر (بلمرة جزيئات الجلوكوز إلى الجليكوجين). ونتيجة لذلك، يتم تصور الكورتيزول بشكل أكثر دقة كمحفز لدوران الجلوكوز / الجليكوجين داخل الكبد. وهذا يتناقض مع تأثيره في العضلات الهيكلية، حيث يتم تعزيز تحلل الجليكوجين بشكل غير مباشر عن طريق الكاتيكولامينات. وبالتالي، يعمل الكورتيزول والكاتيكولامينات بشكل تآزري لتسهيل عملية تقويض الجليكوجين العضلي إلى جلوكوز للاستفادة العضلية الموضعية.
استقلاب البروتين والدهون
الارتفاع المستمر في مستويات الكورتيزول يمكن أن يؤدي إلى تحلل البروتينات (انهيار البروتين) وهزال العضلات لاحقًا. يعمل هذا التحلل البروتيني على تزويد الأنسجة بالركائز اللازمة لتكوين الجلوكوز. يعتبر تأثير الكورتيزول على استقلاب الدهون أكثر تعقيدًا؛ في حين أن الزيادات الحادة في الكورتيزول في الدم تعزز تحلل الدهون، فإن الارتفاعات المزمنة في مستويات الجلايكورتيكويد (أي الكورتيزول) ترتبط بتكوين الدهون في المرضى. التفسير الشائع لهذا التناقض الواضح هو أن ارتفاع السكر في الدم الناجم عن الكورتيزول يحفز إفراز الأنسولين. وبما أن الأنسولين يعزز تكوين الدهون، فإن هذا يمثل نتيجة غير مباشرة وطويلة الأمد لارتفاع تركيزات الكورتيزول في الدم.
الاستجابة المناعية
يمنع الكورتيزول إطلاق وسطاء الالتهابات الداخلية. وبالتالي، يتم استخدامه علاجيًا للحالات الناجمة عن فرط نشاط الجسم المضاد بوساطة الخلايا البائية، مثل الأمراض الالتهابية والروماتيزمية، والحساسية المختلفة. يتم استخدام جرعة منخفضة من الهيدروكورتيزون الموضعي، والذي يمكن الوصول إليه كدواء بدون وصفة طبية في مناطق معينة، لعلاج المشكلات الجلدية مثل الطفح الجلدي والأكزيما.
يمنع الكورتيزول إنتاج سيتوكينات محددة، بما في ذلك إنترلوكين 12 (IL-12)، وإنترفيرون جاما (IFN-gamma)، وIFN-alpha، وعامل نخر الورم ألفا (TNF-alpha)، بواسطة الخلايا المقدمة للمستضد (APCs) والخلايا التائية المساعدة 1 (Th1). على العكس من ذلك، فإنه ينظم الإنترلوكين 4، والإنترلوكين 10، والإنترلوكين 13 في الخلايا التائية المساعدة 2 (Th2). يعزز هذا التنظيم التفاضلي التحول نحو الاستجابة المناعية بوساطة Th2، بدلاً من إحداث كبت المناعة بشكل عام. يُفترض أن تنشيط نظام الإجهاد، الذي يتميز بمستويات مرتفعة من الكورتيزول وتحول لاحق لـ Th2 أثناء العدوى، يعمل كآلية وقائية، ويخفف من الاستجابات الالتهابية المفرطة.
الكورتيزول قادر على تخفيف نشاط الجهاز المناعي. إنه يعيق تكاثر الخلايا التائية عن طريق جعل الخلايا التائية المنتجة للإنترلوكين -2 غير مستجيبة للإنترلوكين -1 وغير قادرة على تصنيع عامل نمو الخلايا التائية IL-2. علاوة على ذلك، يقوم الكورتيزول بتنظيم التعبير عن مستقبل IL-2 (IL-2R) على سطح الخلايا التائية المساعدة، وهو عنصر حاسم لبدء الاستجابة المناعية "الخلوية" لـ Th1. وبالتالي، فإن هذا الإجراء يعزز التحول نحو هيمنة Th2 وإطلاق السيتوكينات المذكورة أعلاه، وبالتالي تفضيل الاستجابة المناعية "الخلطية" للجسم المضاد للخلايا البائية.
يمارس الكورتيزول أيضًا تأثيرًا سلبيًا على الإنترلوكين -1 (IL-1). تبدأ هذه الآلية التنظيمية عندما يدفع الضغط المناعي الخلايا المناعية المحيطية إلى إطلاق إنترلوكين-1 وسيتوكينات أخرى، مثل إنترلوكين-6 وعامل نخر الورم-ألفا. تقوم هذه السيتوكينات بعد ذلك بتحفيز منطقة ما تحت المهاد، مما يؤدي إلى إفراز الهرمون المطلق للكورتيكوتروبين (CRH). يحفز الهرمون CRH بدوره الغدة الكظرية لإنتاج الهرمون الموجه لقشر الكظر (ACTH) ومواد أخرى، مما يؤدي بعد ذلك إلى زيادة إنتاج الكورتيزول. يكمل الكورتيزول حلقة التغذية المرتدة هذه عن طريق تثبيط إنتاج TNF-alpha في الخلايا المناعية وتقليل استجابتها لـ IL-1.
ضمن هذا النظام التنظيمي، تثير الضغوطات المناعية البسيطة عادةً استجابة يتم التحكم فيها بدقة. بشكل عام، يستخدم منطقة ما تحت المهاد الكورتيزول لتخفيف الاستجابة المناعية بمجرد محاذاة إنتاج الكورتيزول مع الضغط الناجم على الجهاز المناعي. ومع ذلك، في حالات العدوى الشديدة، أو زيادة الحساسية المناعية لمستضد (على سبيل المثال، ردود الفعل التحسسية)، أو تدفق كبير للمستضدات (كما لوحظ مع البكتيريا السامة الداخلية)، قد تظل نقطة التحديد التنظيمية المثالية بعيدة المنال. علاوة على ذلك، فإن تقليل تنظيم مناعة Th1 بواسطة الكورتيزول وجزيئات الإشارة الأخرى يمكن أن يؤدي إلى بعض أنواع العدوى (خاصة المتفطرة السلية) التي تتلاعب بالجسم في استجابة مناعية غير مناسبة، مما يفضل الاستجابة الخلطية بوساطة الأجسام المضادة عندما تكون الاستجابة الخلوية مطلوبة بشدة.
تشمل الخلايا الليمفاوية الخلايا الليمفاوية B-cell، وهي الخلايا الأولية المنتجة للأجسام المضادة والوسطاء الرئيسيين للمناعة الخلطية. يشير العدد المرتفع للخلايا الليمفاوية في العقد الليمفاوية ونخاع العظام والجلد إلى زيادة الاستجابة المناعية الخلطية. تطلق الخلايا الليمفاوية البائية أجسامًا مضادة في مجرى الدم، والتي تكافح العدوى عبر ثلاث آليات رئيسية: التحييد، والتنشيط، والتنشيط التكميلي. يحدث التعادل عندما ترتبط الأجسام المضادة بالبروتينات الملتصقة بالسطح، وبالتالي تمنع مسببات الأمراض من الارتباط بالخلايا المضيفة. أثناء عملية الطهو، تقوم الأجسام المضادة بتغليف مسببات الأمراض، مما يخلق أهدافًا يمكن للخلايا المناعية البلعمية التعرف عليها بسهولة والارتباط بها، مما يسهل تدمير مسببات الأمراض. بالإضافة إلى ذلك، يمكن للأجسام المضادة تنشيط الجزيئات المكملة، والتي يمكن أن تعزز بشكل تآزري عملية الطحين أو تحفز التحلل البكتيري بشكل مباشر. يعد إنتاج أنواع مختلفة من الأجسام المضادة عملية معقدة للغاية تتضمن مجموعات فرعية متعددة من الخلايا الليمفاوية؛ ومع ذلك، بشكل عام، تهاجر الخلايا الليمفاوية وغيرها من الخلايا المنظمة والمنتجة للأجسام المضادة إلى العقد الليمفاوية لتسهيل إطلاق الأجسام المضادة في مجرى الدم.
على العكس من ذلك، فإن الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) هي خلايا ليمفاوية متخصصة قادرة على القضاء على التهديدات الأكبر، مثل البكتيريا والطفيليات والخلايا السرطانية. كشفت دراسة متميزة أن الكورتيزول ينزع سلاح الخلايا القاتلة الطبيعية بشكل فعال عن طريق تقليل تنظيم التعبير عن مستقبلات السمية الخلوية الطبيعية. في المقابل، يُظهر البرولاكتين تأثيرًا معاكسًا، حيث يعزز التعبير عن مستقبلات السمية الخلوية على الخلايا القاتلة الطبيعية وبالتالي يزيد من قدرتها على السمية الخلوية.
ينشط الكورتيزول العديد من إنزيمات النحاس، مما يعزز نشاطها في كثير من الأحيان بنسبة تصل إلى 50% من سعتها القصوى. يتضمن ذلك أوكسيديز الليسيل، وهو إنزيم مهم للربط المتبادل للكولاجين والإيلاستين. علاوة على ذلك، يعد تحفيز الكورتيزول لأكسيد ديسموتاز الفائق مهمًا بشكل خاص لوظيفة المناعة، حيث يُعتقد أن إنزيم النحاس هذا يمكّن الأكسيد الفائق من تحييد البكتيريا.
من المعروف أن بعض الفيروسات، بما في ذلك الأنفلونزا، وSARS-CoV-1، وSARS-CoV-2، لديها القدرة على تثبيط إفراز هرمون التوتر، وبالتالي التحايل على الاستجابة المناعية للمضيف. تحقق هذه الفيروسات تثبيط الكورتيزول عن طريق تصنيع بروتين يحاكي ACTH البشري ولكنه يفتقر إلى البنية الكاملة والنشاط الهرموني. عادة ما يحفز ACTH الغدد الكظرية لإنتاج الكورتيزول والهرمونات الستيرويدية الأخرى. ومع ذلك، فإن الكائن الحي المضيف يولد أجسامًا مضادة ضد هذا البروتين الفيروسي، والتي تستهدف لاحقًا وتحييد الـ ACTH البشري الداخلي، مما يؤدي إلى خلل في الغدة الكظرية. تسمح آلية قمع الغدة الكظرية هذه للفيروسات بالتهرب من الكشف المناعي والقضاء عليها. يمكن لمثل هذه الإستراتيجية الفيروسية أن تؤثر بشكل عميق على المضيف المصاب، نظرًا لدور الكورتيزول الحاسم في تنظيم العمليات الفسيولوجية الأساسية مثل التمثيل الغذائي، وضغط الدم، والالتهابات، والاستجابات المناعية.
يمكن أن تؤدي مستويات الكورتيزول غير الكافية إلى قصور الغدة الكظرية، وهي حالة تتميز بأعراض مثل التعب، وفقدان الوزن، وانخفاض ضغط الدم، والغثيان، والقيء، وعدم الراحة في البطن. يؤدي قصور الغدة الكظرية أيضًا إلى إضعاف قدرة المضيف على إدارة التوتر والالتهابات، نظرًا لدور الكورتيزول في تعبئة احتياطيات الطاقة، ورفع معدل ضربات القلب، وخفض تنظيم وظائف التمثيل الغذائي غير الأساسية خلال فترات التوتر. وبالتالي، من خلال تثبيط تخليق الكورتيزول، يمكن لبعض الفيروسات التهرب من الجهاز المناعي وتقليل الصحة العامة للمضيف وقدرته على التكيف.
تأثيرات فسيولوجية إضافية
تنظيم التمثيل الغذائي
استقلاب الجلوكوز
يعمل الكورتيزول على تثبيط عمل الأنسولين، مما يعزز ارتفاع السكر في الدم عن طريق تحفيز تكوين الجلوكوز وإعاقة استخدام الجلوكوز المحيطي (تحفيز مقاومة الأنسولين) من خلال تقليل انتقال ناقلات الجلوكوز، وخاصة GLUT4، إلى غشاء الخلية. علاوة على ذلك، يعزز الكورتيزول تخليق الجليكوجين الكبدي (تكوين الجليكوجين)، وبالتالي تخزين الجلوكوز في شكل متاح بسهولة.
استتباب العظام والكولاجين
يقلل الكورتيزول من تكوين العظام، مما يساهم في تطور مرض هشاشة العظام على المدى الطويل، وهي حالة تنكسية للعظام. تتضمن هذه الآلية عملًا مزدوجًا: يحفز الكورتيزول الخلايا العظمية لإنتاج RANKL، والتي تنشط فيما بعد الخلايا الآكلة للعظم - الخلايا المسؤولة عن ارتشاف الكالسيوم في العظام - عن طريق الارتباط بمستقبلات RANK. في الوقت نفسه، يثبط الكورتيزول إنتاج هشاشة العظام (OPG)، وهو مستقبل خادع يحبس RANKL، مما يمنع تفاعله مع RANK وتنشيط ناقضات العظم اللاحقة. وبالتالي، فإن ارتباط OPG بـ RANKL يحيد قدرته على تنشيط ناقضات العظم، على عكس ارتباط RANK.
يسهل الكورتيزول تدفق البوتاسيوم من الخلايا مقابل كمية مكافئة من أيونات الصوديوم. هذه العملية يمكن أن تعجل بفرط بوتاسيوم الدم، خاصة في حالات الصدمة الأيضية بعد الجراحة. بالإضافة إلى ذلك، يقلل الكورتيزول من امتصاص الكالسيوم في الأمعاء ويقلل من تخليق الكولاجين.
استقلاب الأحماض الأمينية
يعمل الكورتيزول على رفع تركيزات الأحماض الأمينية الحرة في الدم عن طريق تثبيط تخليق الكولاجين، وتقليل امتصاص الأحماض الأمينية في العضلات، وتثبيط تخليق البروتين بشكل عام. في العجول، قد يثبط الكورتيزول، وتحديدًا أوبتيكورتينول، بشكل عكسي خلايا IgA المعوية. علاوة على ذلك، يعمل الكورتيزول على تثبيط مستويات IgA وIgM في الدم؛ ومع ذلك، لم يتم إثبات تأثيره المثبط على IgE.
استتباب الإلكتروليت
يعزز الكورتيزول معدل الترشيح الكبيبي وتدفق البلازما الكلوية داخل الكلى، وبالتالي زيادة إفراز الفوسفات. وفي الوقت نفسه، فإنه يعزز احتباس الصوديوم والماء وإفراز البوتاسيوم من خلال تأثيره على مستقبلات القشرانيات المعدنية. بالإضافة إلى ذلك، يزيد الكورتيزول من امتصاص الأمعاء للصوديوم والماء وإفراز البوتاسيوم.
تنظيم الصوديوم
يسهل الكورتيزول امتصاص الصوديوم عبر الأمعاء الدقيقة للثدييات. ومع ذلك، فإن استنفاد الصوديوم لا يؤثر على مستويات الكورتيزول، مما يشير إلى أن الكورتيزول ليس منظمًا أساسيًا لصوديوم المصل. من المفترض أن وظيفة الكورتيزول السلفية ربما تكون قد شملت نقل الصوديوم. تم إثبات هذه النظرية من خلال الملاحظات التي تفيد بأن أسماك المياه العذبة تستخدم الكورتيزول لتعزيز امتصاص الصوديوم، في حين تستخدم أسماك المياه المالحة آلية تعتمد على الكورتيزول لطرد فائض الصوديوم.
تنظيم البوتاسيوم
يعزز حمل الصوديوم إفراز البوتاسيوم بشكل كبير بوساطة الكورتيزول. في هذا السياق، يُظهر الكورتيكوستيرون تأثيرات مشابهة للكورتيزول. يسهل الكورتيزول تدفق البوتاسيوم من الخلايا عن طريق نقل عدد مكافئ من أيونات الصوديوم إلى الخلية في نفس الوقت. ومن المتوقع أن تعمل هذه الآلية على تبسيط تنظيم درجة الحموضة، على النقيض من سيناريوهات نقص البوتاسيوم النموذجية حيث يدخل أيونان صوديوم مقابل كل ثلاثة أيونات بوتاسيوم تخرج، وهي عملية أقرب إلى تأثير ديوكسي كورتيكوستيرون.
المعدة والكلى
يعزز الكورتيزول إفراز حمض المعدة. تأثيره المباشر الوحيد على إفراز أيونات الهيدروجين الكلوي يتضمن تحفيز التخلص من أيونات الأمونيوم من خلال تعطيل إنزيم الجلوتاميناز الكلوي.
الذاكرة
يتعاون الكورتيزول مع الأدرينالين (الإبينفرين) في تكوين الذكريات المرتبطة بالأحداث العاطفية قصيرة المدى. يُفترض أن هذا التفاعل هو الآلية الكامنة وراء تخزين الذكريات الخاطفة، ومن المحتمل أن يكون بمثابة تكيف تطوري لاستدعاء التهديدات المستقبلية وتجنبها. وعلى العكس من ذلك، فإن التعرض لفترات طويلة للكورتيزول يمكن أن يؤدي إلى تلف الخلايا داخل الحصين، مما يؤدي إلى عجز في قدرات التعلم.
إيقاعات الكورتيزول اليومية والأولتراديانية
يُظهر البشر دورات نهارية في مستويات الكورتيزول. تتميز هذه الدورة بارتفاع تركيزات الكورتيزول في الصباح الباكر، إما قبل الاستيقاظ مباشرة أو بالتزامن معه، وهي ظاهرة يطلق عليها في كثير من الأحيان استجابة صحوة الكورتيزول. بعد ذلك، تنخفض مستويات الكورتيزول تدريجيًا على مدار اليوم، لتصل إلى أدنى نقطة لها (النظير) في وقت متأخر من المساء. وبعيدًا عن هذا النمط النهاري الذي يمتد على مدار دورة الليل والنهار، يتم إفراز الكورتيزول أيضًا بإيقاع فائق السرعة، والذي يظهر على شكل نبضات كل ساعة من إطلاق الكورتيزول.
الإجهاد
يمكن أن يؤدي الإجهاد المزمن إلى ارتفاع مستمر في مستويات الكورتيزول في الدورة الدموية، والذي يعتبر "هرمون التوتر" البارز من بين العديد من الهرمونات الأخرى. تشير الدراسات إلى أن النساء يظهرن زيادات كبيرة في الكورتيزول أكثر من الرجال في ظل ظروف التوتر المزمن.
التأثيرات أثناء الحمل
في الحمل البشري، يؤدي الارتفاع في إنتاج الكورتيزول الجنيني بين أسابيع الحمل 30 و32 إلى بدء تخليق الفاعل بالسطح الرئوي لرئة الجنين، وبالتالي تسهيل نضوج الرئة. في الحملان الجنينية، ترتفع مستويات الجلايكورتيكويد، في المقام الأول الكورتيزول، بعد اليوم 130 تقريبًا، مما يؤدي إلى زيادة كبيرة في الفاعل بالسطح في الرئة بحلول اليوم 135 تقريبًا. في حين أن الكورتيزول الجنيني في الحمل يكون في الغالب من أصل أمومي خلال 122 يومًا الأولى، بحلول اليوم 136 من الحمل، فإن 88٪ أو أكثر ينشأ من الجنين. على الرغم من أن التوقيت الدقيق لارتفاع تركيز الكورتيزول الجنيني في الأغنام يمكن أن يظهر بعض التباين، إلا أنه يحدث عادةً قبل 11.8 يومًا تقريبًا من بداية المخاض. في مختلف أنواع الماشية، بما في ذلك الأبقار والأغنام والماعز والخنازير، يؤدي ارتفاع هرمون الكورتيزول الجنيني في أواخر الحمل إلى تسريع الولادة عن طريق مقاومة تثبيط توسع عنق الرحم وتقلص عضل الرحم بواسطة البروجسترون. تختلف الآليات المحددة التي يتم من خلالها تحقيق هذا التأثير على هرمون البروجسترون باختلاف الأنواع. في الأغنام، حيث تنتج المشيمة ما يكفي من هرمون البروجسترون للحفاظ على الحمل بعد حوالي 70 يومًا من الحمل، فإن زيادة الكورتيزول الجنيني قبل الولادة تحفز التحويل الأنزيمي المشيمي للبروجستيرون إلى هرمون الاستروجين. يؤدي ارتفاع مستوى هرمون الاستروجين لاحقًا إلى تعزيز إفراز البروستاجلاندين وتطوير مستقبلات الأوكسيتوسين.
يمكن أن يؤدي تعرض الجنين للكورتيزول أثناء الحمل إلى عواقب تنموية متنوعة، بما في ذلك التعديلات في مسارات النمو قبل الولادة وبعدها. تكشف الدراسات التي أجريت على قردة القش، وهي أحد أنواع الرئيسيات في العالم الجديد، أن الإناث الحوامل يظهرن مستويات متفاوتة من الكورتيزول طوال فترة الحمل، سواء على المستوى الفردي أو عبر السكان. أظهر الرضع المولودون لأمهات لديهن ارتفاع في هرمون الكورتيزول الحملي خلال الأشهر الثلاثة الأولى معدلات نمو منخفضة في مؤشرات كتلة الجسم مقارنة بأولئك المولودين لأمهات لديهن انخفاض في هرمون الكورتيزول الحملي، مع انخفاض تقريبي بنسبة 20٪. ومع ذلك، أظهر هؤلاء الأطفال الذين لديهم مستويات عالية من الكورتيزول معدلات نمو متسارعة بعد الولادة في وقت لاحق من النمو، وحققوا نموًا كاملاً بحلول 540 يومًا من العمر. تشير هذه النتائج إلى أن التعرض للكورتيزول الحملي في الأجنة يمثل إمكانات كبيرة لتأثيرات برمجة الجنين على النمو قبل وبعد الولادة في الرئيسيات.
وجه الكورتيزول
يمكن أن تؤدي مستويات الكورتيزول المرتفعة إلى تورم وانتفاخ الوجه، مما يؤدي إلى مظهر مستدير ومنتفخ، وهو ما يطلق عليه عادة "وجه الكورتيزول". لا ترتبط هذه الظاهرة عادةً بالإجهاد الروتيني، بل بالاضطرابات الهرمونية غير الشائعة.
التوليف والإصدار
يتم تصنيع الكورتيزول في جسم الإنسان عن طريق المنطقة الحزمة للغدة الكظرية، والتي تشكل الطبقة الثانية من الطبقات الثلاث التي تشكل قشرة الغدة الكظرية. تغلف هذه القشرة كل غدة كظرية تقع أعلى الكليتين. يتم تنظيم إطلاق الكورتيزول عن طريق منطقة ما تحت المهاد في الدماغ. يحفز إفراز الهرمون المطلق للكورتيكوتروبين (CRH) من منطقة ما تحت المهاد الخلايا في الغدة النخامية الأمامية المجاورة لإفراز الهرمون الموجه لقشر الكظر (ACTH) في الأوعية الدموية، حيث يتم نقله عن طريق الدم إلى قشرة الغدة الكظرية. يعزز ACTH بعد ذلك تخليق الكورتيزول، والجلوكوكورتيكويدات الأخرى، والألدوستيرون القشراني المعدني، وديهيدروإيبي أندروستيرون.
اختبار الكورتيزول لدى الأفراد
القيم المرجعية الطبيعية للكورتيزول خاصة بالأنواع؛ تلك التي تمت مناقشتها هنا تتعلق بالبشر. تعتمد مستويات الكورتيزول، وبالتالي نطاقاتها المرجعية، على مصفوفة العينة، والمنهجية التحليلية المستخدمة، والمتغيرات الديموغرافية مثل العمر والجنس. وبالتالي، يجب دائمًا تفسير نتائج الاختبار جنبًا إلى جنب مع النطاق المرجعي المحدد الذي يوفره المختبر الأصلي. يمكن قياس تركيزات الكورتيزول لدى الأفراد من مختلف السوائل البيولوجية، بما في ذلك الدم والمصل والبول واللعاب والعرق.
بالنظر إلى الوزن الجزيئي للكورتيزول البالغ 362.460 جم/مول، فإن عامل التحويل من ميكروجرام لكل ديسيلتر (ميكروجرام/ديسيلتر) إلى نانومول لكل لتر (نانومول/لتر) يبلغ حوالي 27.6. وبالتالي، فإن التركيز 10 ميكروجرام/ديسيلتر يتوافق مع حوالي 276 نانومول/لتر.
يُظهر الكورتيزول إيقاعًا يوميًا مميزًا، مما يستلزم قياسات يومية متعددة، من الناحية المثالية عن طريق اللعاب، لتقييم دقيق لمستوياته. قد يقع إجمالي تركيز الكورتيزول لدى الفرد ضمن النطاق الطبيعي، ولكنه يظهر مستويات دون طبيعية خلال مراحل نهارية محددة ومستويات مرتفعة خلال مراحل أخرى. وبالتالي، فإن الفائدة السريرية لقياسات الكورتيزول أحادية النقطة هي موضوع نقاش علمي.
ولأن الكورتيزول محب للدهون، فإنه يتم نقله بشكل أساسي مرتبطًا بالترانسكورتين (المعروف أيضًا باسم الجلوبيولين المرتبط بالكورتيكوستيرويد، CBG) والألبومين. يبقى جزء صغير فقط من إجمالي الكورتيزول في الدم غير مرتبط ونشط بيولوجيًا. يحدث ارتباط الكورتيزول بالترانسكورتين عبر تفاعلات كارهة للماء، مما يؤدي إلى نسبة مولية 1:1. تحدد فحوصات الكورتيزول المصلية القياسية كمية الكورتيزول الإجمالي، ويمكن أن تكون نتائجها مغالطة في المرضى الذين يظهرون تركيزات بروتين مصلية متغيرة. يتغلب اختبار الكورتيزول اللعابي على هذه المشكلة، حيث أن الكورتيزول غير المنضم هو الوحيد القادر على اجتياز حاجز الدم اللعاب. جزيئات الترانسكورتين كبيرة جدًا بحيث لا يمكنها اختراق هذا الحاجز، الذي يتكون من طبقات الخلايا الظهارية داخل الغشاء المخاطي للفم والغدد اللعابية.
يمكن دمج الكورتيزول في بصيلات الشعر من خلال الدورة الدموية والعرق والزهم. تعكس شريحة طولها ثلاثة سنتيمترات من شعر فروة الرأس عادةً ما يقرب من ثلاثة أشهر من نمو الشعر، على الرغم من التعرف على الاختلافات الإقليمية في معدلات النمو عبر فروة الرأس. وبالتالي، يعمل تركيز الكورتيزول في الشعر كمؤشر حيوي يمكن الاعتماد عليه للتعرض المزمن للكورتيزول.
غالبًا ما تظهر المقايسات المناعية الآلية خصوصية محدودة وتفاعلًا متقاطعًا كبيرًا مع نظائرها الهيكلية للكورتيزول، مما يؤدي إلى التباين عبر منصات الفحص المختلفة. على العكس من ذلك، يوفر التحليل اللوني السائل - قياس الطيف الكتلي الترادفي (LC-MS/MS) خصوصية وحساسية محسنة لتقدير كمية الكورتيزول.
اضطرابات إنتاج الكورتيزول
ترتبط العديد من الحالات الطبية بإنتاج الكورتيزول غير المنظم، بما في ذلك:
- فرط الكورتيزول الأولي (متلازمة كوشينغ)، والذي يتميز بمستويات مفرطة من الكورتيزول.
- فرط الكورتيزول الثانوي، والذي يحدث غالبًا بسبب ورم في الغدة النخامية مما يؤدي إلى مرض كوشينغ أو متلازمة كوشينغ الزائفة.
- نقص الكورتيزول الأولي (مرض أديسون، متلازمة نيلسون)، والذي يتضمن مستويات غير كافية من الكورتيزول.
- نقص الكورتيزول الثانوي، والذي يمكن أن ينجم عن ورم في الغدة النخامية أو متلازمة شيهان.
التنظيم
يتم تنظيم إنتاج الكورتيزول في المقام الأول عن طريق ببتيد الغدة النخامية، وهو الهرمون الموجه لقشر الكظر (ACTH). عند إطلاقه من الغدة النخامية، ينتشر ACTH إلى الغدد الكظرية، حيث يؤدي ارتباطه بمستقبلات الميلانوكورتين 2 إلى تحفيز تخليق الكورتيزول. يتم تنظيم إفراز ACTH بدوره بواسطة هرمون إفراز الكورتيوتروبين (CRH) الببتيد تحت المهاد، والذي يعمل تحت السيطرة العصبية. يُظهر CRH نشاطًا تآزريًا مع الأرجينين فاسوبريسين والأنجيوتنسين II والإبينفرين. ومن الجدير بالذكر أنه في الخنازير، التي تفتقر إلى الأرجينين فاسوبريسين، يؤدي الليسين فاسوبريسين هذا الدور التآزري مع الهرمون CRH.
تبدأ البلاعم المنشطة في إفراز IL-1، والذي، بالتآزر مع CRH، يرفع مستويات ACTH. في الوقت نفسه، تطلق الخلايا التائية كلا من عامل تعديل استجابة الجلوكوستيرويد (GRMF) وIL-1. تعمل هذه العوامل مجتمعة على زيادة تركيز الكورتيزول الضروري لقمع جميع الخلايا المناعية تقريبًا. ونتيجة لذلك، تؤسس الخلايا المناعية تنظيمًا ذاتيًا، وإن كان ذلك عند نقطة ضبط مرتفعة للكورتيزول. ومع ذلك، فإن ارتفاع الكورتيزول الملحوظ في العجول المصابة بالإسهال لا يكاد يذكر مقارنة بالعجول السليمة ويتضاءل بمرور الوقت. يضمن العمل التآزري للإنترلوكين-1 مع CRH احتفاظ الخلايا بقدرتها على تجاوز استجابة القتال أو الطيران. علاوة على ذلك، يمارس الكورتيزول تأثيرًا مرتدًا سلبيًا على الإنترلوكين -1، وهي آلية مفيدة بشكل خاص في إدارة الحالات التي تحفز الإفراط في إفراز CRH تحت المهاد، مثل تلك التي تحرضها البكتيريا السامة داخليًا. نظرًا لأن الخلايا المناعية الكابتة تظل غير متأثرة بـ GRMF، فمن المحتمل أن تتجاوز نقطة الضبط الوظيفية للخلايا المناعية تلك الخاصة بالعمليات الفسيولوجية العامة. بالنسبة لبعض الوظائف الفسيولوجية، يستهدف GRMF الكبد في المقام الأول، وليس الكلى.
الوسائط الغنية بالبوتاسيوم، والمعروفة بتحفيز إفراز الألدوستيرون في المختبر، تحفز أيضًا إفراز الكورتيزول من المنطقة الحزمة في الغدد الكظرية لدى الكلاب. يتناقض هذا التأثير مع الكورتيكوستيرون، الذي يظل غير مستجيب للبوتاسيوم.
في البشر، يؤدي تحميل البوتاسيوم إلى رفع مستويات كل من ACTH والكورتيزول. من المحتمل أن تفسر هذه الظاهرة لماذا يؤدي نقص البوتاسيوم إلى انخفاض الكورتيزول وإعاقة تحويل 11-ديوكسيكورتيزول إلى الكورتيزول. علاوة على ذلك، قد تساهم هذه الآلية في الألم المرتبط بالتهاب المفاصل الروماتويدي، وهي حالة تتميز بانخفاض مستويات البوتاسيوم داخل الخلايا باستمرار.
وقد ثبت أن وجود حمض الأسكوربيك، خاصة عند الجرعات العالية، يعدل الاستجابة الفسيولوجية للضغط النفسي ويسرع من تقليل مستويات الكورتيزول المنتشرة بعد الإجهاد. تتضمن الأدلة على هذا التأثير انخفاضًا ملحوظًا في ضغط الدم الانقباضي والانبساطي، إلى جانب انخفاض مستويات الكورتيزول اللعابي بعد تناول حمض الأسكوربيك.
عوامل تزيد من مستويات الكورتيزول
- تؤدي العدوى الفيروسية إلى رفع تركيزات الكورتيزول عن طريق تنشيط محور الغدة النخامية والكظرية (HPA) عبر إشارات السيتوكين.
- تؤدي التمارين الهوائية المكثفة (التي تتميز بارتفاع معدل VO2 كحد أقصى) أو التمارين الهوائية الممتدة إلى زيادة عابرة في مستويات الكورتيزول، مما يعزز تكوين الجلوكوز ويساعد في الحفاظ على نسبة الجلوكوز في الدم. ومع ذلك، تعود تركيزات الكورتيزول إلى خط الأساس بعد تناول الطعام، وبالتالي إعادة إنشاء توازن الطاقة المحايد.
- الصدمات الشديدة أو الأحداث المجهدة الكبيرة قادرة على الحفاظ على مستويات مرتفعة من الكورتيزول في الدم لفترات طويلة.
- تؤدي الأنظمة الغذائية منخفضة الكربوهيدرات إلى زيادة قصيرة المدى في مستوى الكورتيزول أثناء الراحة (حوالي ثلاثة أسابيع) وزيادة استجابة الكورتيزول للتمارين الرياضية على المدى القصير والطويل.
- يؤدي التركيز المرتفع من هرمون الجريلين، وهو الهرمون الذي يحفز الجوع، إلى زيادة مستويات الكورتيزول.
الكيمياء الحيوية
التخليق الحيوي
يتم تصنيع الكورتيزول من الكوليسترول داخل المنطقة الحزمة من قشرة الغدة الكظرية.
يرجع أصل كلمة "كورتيزول" إلى "القشرة"، وتعني "الطبقة الخارجية"، والتي تشير إلى قشرة الغدة الكظرية، وهي المنطقة المحددة من الغدة الكظرية المسؤولة عن إنتاج الكورتيزول.
على الرغم من أن قشرة الغدة الكظرية البشرية تولد أيضًا الألدوستيرون في المنطقة الكبيبية وبعض أنواع معينة من الكورتيزول. الهرمونات الجنسية في المنطقة الشبكية، ويشكل الكورتيزول إفرازه الأساسي في البشر ومختلف الأنواع الأخرى. في أنواع الأبقار، يمكن أن تكون تركيزات الكورتيكوستيرون مماثلة لمستويات الكورتيزول أو حتى تتجاوزها. في البشر، يفرز النخاع الكظري، الموجود أسفل القشرة، في المقام الأول الكاتيكولامينات الأدرينالين (الإبينفرين) والنورادرينالين (النورإبينفرين) استجابة للتحفيز الودي.
يتم تحفيز تخليق الكورتيزول داخل الغدة الكظرية بواسطة الهرمون الموجه لقشر الكظر (ACTH) من الفص النخامي الأمامي، مع تنظيم إنتاج ACTH نفسه عن طريق الهرمون المطلق للموجهة القشرية (CRH) المنطلق من منطقة ما تحت المهاد. يعزز ACTH تركيز الكوليسترول داخل الغشاء الداخلي للميتوكوندريا من خلال تنظيم البروتين التنظيمي الحاد الستيرويدي. علاوة على ذلك، يحفز ACTH الخطوة الأساسية للحد من المعدل في عملية التخليق الحيوي للكورتيزول، والتي تتضمن تحويل الكوليسترول إلى البريغنينولون، وهو تفاعل يحفزه السيتوكروم P450SCC (إنزيم انقسام السلسلة الجانبية).
التمثيل الغذائي
11beta-hydroxysteroid dehydrogenases
يخضع الكورتيزول لعملية استقلاب عكسية ليتحول إلى الكورتيزون عبر نظام هيدروجيناز 11-بيتا هيدروكسيستيرويد (11-بيتا HSD)، والذي يتكون من إنزيمين متميزين: 11-بيتا HSD1 و11-بيتا HSD2. يستلزم هذا التحويل الأيضي للكورتيزول إلى كورتيزون أكسدة مجموعة الهيدروكسيل الموجودة في موضع 11 بيتا.
الاختزال الحلقي (5alpha و5beta-reductase)
يخضع الكورتيزول لعملية استقلاب لا رجعة فيها إلى 5-ألفا رباعي هيدروكورتيزول (5-ألفا THF) و5-بيتا رباعي هيدروكورتيزول (5-بيتا THF)، مع 5-ألفا اختزال و5-بيتا-اختزال بمثابة عوامل الحد من معدل هذه التفاعلات. علاوة على ذلك، يعمل إنزيم 5-بيتا أيضًا باعتباره الإنزيم الذي يحد من معدل تحويل الكورتيزون إلى رباعي هيدروكورتيزون.
السيتوكروم P450، العائلة 3، الفئة الفرعية A إنزيمات الأكسدة الأحادية
ينتج أيضًا استقلاب الكورتيزول الذي لا رجعة فيه 6β-هيدروكسي كورتيزول، وهي عملية تتوسطها في المقام الأول إنزيمات الأكسدة السيتوكروم P450-3A، وتحديدًا CYP3A4. العوامل الدوائية التي تحفز نشاط CYP3A4 يمكن أن تعزز بالتالي إزالة الكورتيزول.
الكيمياء
يتم تعريف الكورتيزول، وهو كورتيكوستيرويد طبيعي موجود بشكل طبيعي، كيميائيًا على أنه 11β,17α,21-trihydroxypregn-4-ene-3,20-dione.
الحيوانات
في الدراسات التي أجريت على الحيوانات، يعمل الكورتيزول في كثير من الأحيان كمؤشر حيوي للإجهاد، حيث يمكن قياس مستوياته في مصفوفات بيولوجية مختلفة بما في ذلك الدم واللعاب والبول والشعر والبراز.
- الكورتيزون، هرمون
- قائمة الكورتيكوستيرويدات
- المراجع
المراجع
- الوسائط المتعلقة بالكورتيزول في ويكيميديا كومنز