يشكل مشروع الجينوم البشري (HGP) مسعى علميًا عالميًا يهدف إلى توضيح التسلسل الكامل للأزواج الأساسية التي تشتمل على الحمض النووي البشري، إلى جانب تحديد ورسم خرائط وتسلسل جميع جينات الجينوم البشري من المنظورين الجسدي والوظيفي. بدأ المشروع في عام 1990، وانتهت مرحلته الأولية في عام 2003، مما جعله المشروع البيولوجي التعاوني الأكثر شمولاً على مستوى العالم. بدأ التخطيط الأولي في عام 1984 تحت رعاية حكومة الولايات المتحدة، مما أدى إلى إطلاقه رسميًا في عام 1990. وتم الإعلان رسميًا عن اكتمال المشروع إلى حد كبير في 14 أبريل 2003، ليشمل حوالي 92% من الجينوم. تم الوصول لاحقًا إلى حالة "الجينوم الكامل" في مايو 2021، حيث تمثل 0.3% فقط من القواعد غموضًا محتملاً، وتم الانتهاء من التجميع النهائي الخالي من الفجوات في يناير 2022.
كان مشروع الجينوم البشري (HGP) مشروع بحث علمي دولي يهدف إلى تحديد الأزواج الأساسية التي تشكل الحمض النووي البشري، وتحديد ورسم خرائط وتسلسل جميع جينات الجينوم البشري من الناحيتين الجسدية والوظيفية. بدأ المشروع في عام 1990 واكتمل في عام 2003. وكان أكبر مشروع بيولوجي تعاوني في العالم. بدأ التخطيط للمشروع في عام 1984 من قبل حكومة الولايات المتحدة، وتم إطلاقه رسميًا في عام 1990. وتم الإعلان عن اكتماله في 14 أبريل 2003، وشمل حوالي 92% من الجينوم. تم تحقيق مستوى "الجينوم الكامل" في مايو 2021، مع تغطية 0.3% فقط من القواعد بالمشكلات المحتملة. تم الانتهاء من التجميع النهائي بدون فجوات في يناير 2022.
تم توفير الدعم المالي للمشروع في المقام الأول من قبل حكومة الولايات المتحدة، وذلك عبر المعاهد الوطنية للصحة (NIH)، بالإضافة إلى مساهمات من منظمات دولية مختلفة. في الوقت نفسه، تم تنفيذ مبادرة ممولة من القطاع الخاص من قبل شركة Celera (المعروفة أيضًا باسم Celera Genomics)، والتي تم افتتاحها رسميًا في عام 1998. وتم تنفيذ معظم جهود التسلسل التي ترعاها الحكومة عبر عشرين جامعة ومركز أبحاث تقع في الولايات المتحدة والمملكة المتحدة واليابان وفرنسا وألمانيا والصين، وتعمل بشكل جماعي باسم الاتحاد الدولي لتسلسل الجينوم البشري (IHGSC).
في البداية، سعى مشروع الجينوم البشري إلى تحديد تسلسل النيوكليوتيدات بأكمله للجينوم المرجعي الفردي البشري، والذي يضم أكثر من ثلاثة مليارات زوج أساسي. في حين أن الجينوم لكل فرد يختلف عن الآخر، فإن عملية رسم خريطة الجينوم البشري تستلزم عينات تسلسلية من مجموعة محدودة من الأفراد. تم تجميع هذه الأجزاء المتسلسلة لاحقًا لبناء تسلسل شامل لكل زوج من أزواج الكروموسومات البشرية الثلاثة والعشرين، والتي تتكون من 22 زوجًا جسميًا وزوجًا واحدًا من الكروموسومات الجنسية (الصبغيات). وبالتالي، فإن تسلسل الجينوم البشري الناتج يمثل فسيفساء، وليس جينوم فرد واحد. تنبع الفائدة الكبيرة للمشروع من المبدأ الأساسي المتمثل في الحفاظ على الغالبية العظمى من الجينوم البشري لدى جميع الأفراد.
التاريخ
تم تصور مشروع الجينوم البشري، وهو مبادرة ممولة من القطاع العام تم إطلاقها في عام 1990، في البداية على أنها مسعى مدته 13 عامًا للتأكد من تسلسل الحمض النووي الكامل للجينوم البشري متجانس اللون. إن المفهوم الأساسي لرسم خرائط جينات المرض لمناطق كروموسومية محددة، بناءً على مجموعات الجينات الموروثة، نشأ من العمل الرائد لرونالد فيشر، والذي يُعرف أيضًا بأنه مقدمة لبدء المشروع. بحلول عام 1977، كان والتر جيلبرت وفريدريك سانجر وبول بيرج قد طوروا بشكل مستقل المنهجيات الأساسية لتسلسل الحمض النووي.
في مايو 1985، عقد روبرت سينسهايمر ورشة عمل في جامعة كاليفورنيا، سانتا كروز، لاستكشاف جدوى بناء جينوم مرجعي منهجي باستخدام تقنيات تسلسل الجينات الناشئة. بعد ذلك، قام جيلبرت بصياغة المخطط الأولي لما أسماه "معهد الجينوم البشري". وبعد ذلك، في مارس 1986، قام تشارلز ديليسي وديفيد سميث من مكتب البحوث الصحية والبيئية التابع لوزارة الطاقة (OHER) بتنظيم ورشة عمل سانتا في. في الوقت نفسه، أوضح ريناتو دولبيكو، رئيس معهد سالك للدراسات البيولوجية آنذاك، مفهوم تسلسل الجينوم الكامل في مقال نُشر في مجلة العلوم. كان هذا المنشور، الذي يحمل عنوان "نقطة تحول في أبحاث السرطان: تسلسل الجينوم البشري"، نسخة مختصرة من اقتراح سابق يدعو إلى تسلسل الجينوم لتوضيح الأسس الجينية لسرطان الثدي. بعد ذلك بشهرين، استضاف جيمس واتسون، أحد مكتشفي الحمض النووي المزدوج في الخمسينيات، ورشة عمل في مختبر كولد سبرينج هاربور. ولذلك، فإن الدافع لإنشاء تسلسل الجينوم المرجعي ظهر بشكل مستقل عن سينسهايمر، ودولبيكو، وديليسي. وفي النهاية، كانت مبادرات DeLisi مفيدة في إطلاق المشروع.
ساهم الدعم الذي قدمته الوكالة الفيدرالية لورشة عمل سانتا في في تسهيل العملية الصعبة المتمثلة في تحويل إطارها المفاهيمي إلى سياسة عامة للولايات المتحدة. قدم تشارلز ديليسي، مدير مكتب OHER آنذاك، خطة مشروع شاملة في مذكرة إلى ألفين تريفلبيس، مساعد الوزير لأبحاث الطاقة. بدأت هذه المبادرة سلسلة معقدة من الأحداث، وبلغت ذروتها في إعادة تخصيص الأموال المعتمدة التي مكنت مكتب الصحة الإنجابية من إطلاق المشروع في عام 1986. وفي وقت لاحق، أوصى مكتب الصحة العامة بالبند الأولي لمشروع الجينوم البشري (HGP)، والذي تم تضمينه في عرض ميزانية الرئيس ريغان لعام 1988 ووافق عليه الكونجرس في نهاية المطاف. لعب السيناتور بيت دومينيسي من نيو مكسيكو، وهو أحد معارف ديليسي الشخصية، دورًا حاسمًا في الحصول على موافقة الكونجرس. كانت قيادة دومينيتشي لكل من لجنة مجلس الشيوخ للطاقة والموارد الطبيعية ولجنة الميزانية فعالة في التعامل مع إجراءات ميزانية وزارة الطاقة. في الوقت نفسه، خصص الكونجرس مبلغًا مشابهًا لميزانية المعاهد الوطنية للصحة (NIH)، وبالتالي بدأ التمويل الرسمي من كلتا الوكالتين.
حصلت شركة Trivelpiece على موافقة نائب الوزير ويليام فلين مارتن على اقتراح ديليسي. في ربيع عام 1986، استخدمت Trivelpiece مخططًا لإبلاغ مارتن ووكيل الوزارة جوزيف سالجادو بنيته إعادة تخصيص 4 ملايين دولار لبدء المشروع، بشرط موافقة جون إس هيرينجتون. وقد نجحت إعادة برمجة الصندوق هذه بميزانية بند بقيمة 13 مليون دولار ضمن ميزانية إدارة ريغان لعام 1987 المقدمة إلى الكونجرس، والتي أقرها المجلسان التشريعيان لاحقًا. كان من المتوقع في البداية أن يكتمل المشروع في غضون 15 عامًا.
في عام 1990، قامت هيئات التمويل الرئيسية، وزارة الطاقة (DOE) والمعاهد الوطنية للصحة (NIH)، بتأسيس مذكرة تفاهم لمزامنة خططها وبدء المشروع رسميًا. في الوقت نفسه، عمل ديفيد ج. جالاس مديرًا لمكتب البحوث البيولوجية والبيئية ضمن مكتب العلوم التابع لوزارة الطاقة الأمريكية، بينما قاد جيمس واتسون برنامج الجينوم التابع للمعاهد الوطنية للصحة. بحلول عام 1993، حل أريستيدس باترينوس محل غالاس، وخلف فرانسيس كولينز واتسون، حيث تولى الدور القيادي الشامل كمدير للمركز الوطني لأبحاث الجينوم البشري التابع للمعاهد الوطنية للصحة، والذي تطور فيما بعد إلى المعهد الوطني لأبحاث الجينوم البشري. تم الإعلان عن مسودة عمل أولية للجينوم في عام 2000، مع نشر أوراق وصفية في فبراير 2001. وتبع ذلك مسودة أكثر شمولاً في عام 2003، وامتدت مرحلة "الانتهاء" اللاحقة من تجميع الجينوم لأكثر من عشر سنوات.
تم إطلاق المشروع رسميًا في عام 1990 من قبل وزارة الطاقة الأمريكية والمعاهد الوطنية للصحة، وقد بلغت ميزانية المشروع في البداية 3 مليارات دولار ومن المتوقع أن يستمر لمدة 15 عامًا. وخارج الولايات المتحدة، ضمت الجهود التعاونية الدولية علماء وراثة من المملكة المتحدة، وفرنسا، وأستراليا، والصين، والعديد من الشراكات العفوية الأخرى. في النهاية، كانت تكلفة المشروع أقل من المتوقع، حيث بلغ إجماليها حوالي 2.7 مليار دولار، أي ما يعادل حوالي 5 مليارات دولار في عام 2021. وتم إنجاز غالبية رسم خرائط الجينوم في غضون عامين.
ارتكزت جدوى المشروع على تقنيتين محوريتين: رسم خرائط الجينات وتسلسل الحمض النووي. نشأت تقنية رسم خرائط الجينات لتعدد أشكال طول الجزء المقيّد (RFLP) من التحقيق الذي أجراه مارك سكولنيك عام 1974 في جامعة يوتا لتحديد موقع جين سرطان الثدي. وإدراكًا لعلامة الارتباط المحتملة للجين، ابتكر سكولنيك، بالتعاون مع ديفيد بوتستين، وراي وايت، ورون ديفيس، منهجية لبناء خريطة الارتباط الجيني للجينوم البشري. قدم هذا الابتكار القدرة الأساسية للعلماء للشروع في مبادرة الجينوم البشري الأوسع.
إن التعاون الدولي المكثف، إلى جانب التقدم الكبير في علم الجينوم، لا سيما في تحليل التسلسل، والتقدم الموازي في تكنولوجيا الحوسبة، سهّل إكمال "مسودة تقريبية" للجينوم في عام 2000. وقد تم الإعلان عن هذا الإنجاز بشكل مشترك من قبل الرئيس الأمريكي بيل كلينتون ورئيس الوزراء البريطاني توني بلير في 26 يونيو 2000. وتم إنجاز المسودة الأولية للتجميع. بواسطة مجموعة الجينوم للمعلومات الحيوية في جامعة كاليفورنيا، سانتا كروز، تحت القيادة الأولية لطالب الدراسات العليا آنذاك جيم كينت ومستشاره ديفيد هوسلر. وقد توجت جهود التسلسل المستمرة بالإعلان عن الجينوم الكامل بشكل أساسي في 14 أبريل 2003، قبل عامين من الموعد المحدد. تم الوصول إلى علامة فارقة أخرى نحو إكمال المشروع في مايو 2006، مع نشر تسلسل الكروموسوم النهائي في Nature.
حالة اكتمال المشروع
حالة الاكتمال
لم يكن مشروع الجينوم البشري يهدف إلى تحديد تسلسل الحمض النووي الخلوي البشري بأكمله؛ وبدلاً من ذلك، كان هدفها هو رسم خريطة للمناطق الأصيلة اللونية فقط من الجينوم النووي، والتي تشكل 92.1% من إجمالي الجينوم البشري. تشتمل نسبة 7.9% غير المتسلسلة على أجزاء غير متجانسة مشتتة، مثل تلك الموجودة في السنترومير والتيلوميرات. كانت هذه المناطق بطبيعتها أكثر صعوبة في التسلسل، وبالتالي تم استبعادها من الخطط الأصلية للمشروع.
انتهى مشروع الجينوم البشري (HGP) رسميًا في أبريل 2003. وأصبحت المسودة الأولية للجينوم البشري متاحة في يونيو 2000، تلاها إكمال ونشر مسودة عمل بحلول فبراير 2001، وبلغت ذروتها في التسلسل النهائي ورسم خريطة الجينوم البشري في 14 أبريل 2003. تم الإبلاغ عن أن الإنجاز يشمل 99% من الجينوم البشري الحقيقي اللون بدقة 99.99%، وكشف تقييم مهم للجودة نُشر في 27 مايو 2004 أن أكثر من 92% من تسلسلات العينات تجاوزت دقة 99.99%، بما يتماشى مع الأهداف المحددة للمشروع.
في مارس 2009، نشر اتحاد الجينوم المرجعي (GRC) نسخة محسنة من تسلسل الجينوم البشري؛ ومع ذلك، لا يزال هذا الإصدار يحتوي على أكثر من 300 فجوة غير متسلسلة، مع استمرار 160 من هذه الفجوات بحلول عام 2015.
على الرغم من أن مركز الخليج للأبحاث أبلغ عن 79 فجوة "لم يتم حلها"، تمثل ما يصل إلى 5% من الجينوم البشري، في مايو 2020، حدثت تطورات لاحقة - على وجه التحديد تنفيذ تقنيات تسلسل جديدة طويلة المدى واستخدام الخلد المائي المشتق من الخلد المائي. خط الخلية (حيث تكون كلا النسختين الصبغيتين متطابقتين) – مكّن من توليد أول تيلومير إلى تيلومير، وهو تسلسل كامل حقًا للكروموسوم البشري، الكروموسوم X. تم بالمثل تحقيق تسلسل كامل من طرف إلى طرف للكروموسوم الجسدي البشري 8 بعد عدة أشهر.
في أبريل 2022، أصدر اتحاد Telomere-to-Telomere (T2T) تسلسلًا كاملاً للكروموسومات غير Y، وبالتالي إلقاء الضوء على 8% من الجينوم البشري الذي لم يقم HGP بتسلسله مسبقًا. وبعد ذلك، استخدم اتحاد T2T تسلسل الجينوم المكتمل حديثًا كمرجع لتحديد أكثر من مليوني متغير جينومي إضافي. بحلول أغسطس 2023، ري وآخرون. أعلنت عن التسلسل الناجح للمناطق التي لم يتم تعيينها سابقًا من كروموسوم Y، وبلغت ذروتها في التسلسل الكامل لجميع الكروموسومات البشرية الأربعة والعشرين.
التطبيقات والمزايا المحتملة
يوفر تسلسل الجينوم البشري مزايا كبيرة عبر العديد من التخصصات، بدءًا من الطب الجزيئي إلى دراسة التطور البشري. يسهل مشروع الجينوم البشري، من خلال توفير بيانات تسلسل الحمض النووي، البحث في أمراض وتطبيقات مختلفة، بما في ذلك: التنميط الجيني لفيروسات محددة للعلاج المستهدف؛ وتحديد الطفرات المرتبطة بأنواع السرطان المختلفة؛ وتصميم المستحضرات الصيدلانية والتنبؤ بآثارها بدقة أكبر؛ النهوض بعلوم الطب الشرعي؛ وتطوير الوقود الحيوي وحلول الطاقة الأخرى؛ وتحسين الزراعة وتربية الحيوانات والمعالجة الحيوية؛ وإجراء تقييمات المخاطر؛ والمساهمة في علم الآثار الحيوية، والأنثروبولوجيا، والدراسات التطورية. يتم أرشفة بيانات تسلسل الحمض النووي في قواعد بيانات متاحة للجمهور على الإنترنت. يحتفظ المركز الوطني الأمريكي لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، بالتعاون مع المنظمات الشريكة في أوروبا واليابان، ببيانات التسلسل الجيني داخل GenBank، وهي قاعدة بيانات تتضمن أيضًا تسلسلات من الجينات والبروتينات المعروفة والافتراضية. يتم توفير البيانات الإضافية والشروحات وأدوات التصور والبحث القوية من قبل كيانات أخرى، مثل متصفح الجينوم UCSC في جامعة كاليفورنيا، وسانتا كروز، وإنسيمبل. وقد تم تطوير برامج حسابية متخصصة لتحليل البيانات، حيث أن البيانات الجينومية الخام معقدة بطبيعتها ويصعب تفسيرها بدون هذه الأدوات. على نطاق واسع، توازي التطورات في تكنولوجيا تسلسل الجينوم قانون مور، وهو مبدأ من علوم الكمبيوتر يفترض زيادة هائلة في تعقيد الدوائر المتكاملة. ونتيجة لذلك، فإن المعدل الذي يمكن به تسلسل الجينوم بأكمله قد تسارع بشكل متناسب، وهو اتجاه واضح طوال فترة تطوير مشروع الجينوم البشري. اعتبارًا من عام 2023، كان أسرع وقت مسجل لتسلسل الجينوم حوالي خمس ساعات؛ ومع ذلك، فإن التسلسل النموذجي غالبًا ما يتطلب عدة أسابيع.
المنهجيات والأساليب التحليلية
يتضمن شرح الجينوم، وهو أحد تخصصات المعلوماتية الحيوية، تحديد حدود الجينات والميزات الأخرى ضمن تسلسل الحمض النووي الخام. على الرغم من أن علماء الأحياء الخبراء هم أكثر المفسرين كفاءة، إلا أن جهودهم اليدوية تستغرق وقتًا طويلاً. ونتيجة لذلك، يتم استخدام البرامج الحسابية بشكل متزايد لتلبية متطلبات الإنتاجية العالية لمبادرات تسلسل الجينوم المعاصرة. في عام 2008، أدى ظهور تقنية RNA-seq إلى تمكين العلماء من تحديد تسلسل الحمض النووي الريبوزي الرسول مباشرة داخل الخلايا. لقد حل هذا الابتكار محل منهجيات التعليقات التوضيحية السابقة، والتي اعتمدت على خصائص تسلسل الحمض النووي الجوهرية، من خلال توفير نهج قياس مباشر أكثر دقة. حاليًا، يستخدم شرح الجينوم البشري والجينومات الأخرى في الغالب التسلسل العميق للنصوص من الأنسجة البشرية المختلفة عبر RNA-seq. أظهرت هذه النتائج التجريبية أن أكثر من 90% من الجينات تمتلك متغيرًا واحدًا على الأقل، وعادة ما يكون متعددًا، للوصلات البديلة، حيث يتم دمج الإكسونات بشكل تفاضلي لتوليد اثنين أو أكثر من المنتجات الجينية المتميزة من موضع جينومي واحد.
لا يشكل تسلسل الجينوم الصادر عن مشروع الجينوم البشري (HGP) تمثيلًا عالميًا لجينوم كل فرد. وبدلاً من ذلك، فهي تشتمل على فسيفساء مركبة مستمدة من عدد محدود من المتبرعين المجهولين الذين يمثلون أصولًا أفريقية وأوروبية وشرق آسيوية. يعمل جينوم HGP هذا كإطار أساسي للأبحاث اللاحقة التي تهدف إلى تحديد الاختلافات الجينية بين الأفراد. بينما قامت المشاريع اللاحقة بتسلسل الجينومات من مجموعات عرقية متنوعة، اعتبارًا من عام 2019، يظل "الجينوم المرجعي" الفردي هو المعيار.
الاكتشافات الرئيسية
تشمل النتائج المهمة من مسودة (2001) وتسلسلات الجينوم الكاملة (2004) ما يلي:
- يحتوي الجينوم البشري على ما يقرب من 22,300 جينًا لترميز البروتين، وهي كمية مماثلة لتلك الموجودة في أنواع الثدييات الأخرى.
- يُظهر الجينوم البشري معدل انتشار أعلى بكثير للازدواجية القطاعية (تسلسلات الحمض النووي المتكررة والمتطابقة تقريبًا) عما تم تقديره في البداية.
- عند نشر مسودة التسلسل، لوحظ أن أقل من 7% من عائلات البروتين المحددة مخصصة للفقاريات حصريًا.
الإنجازات
يحتوي الجينوم البشري على ما يقرب من 3.1 مليار زوج أساسي، وكان محور مشروع الجينوم البشري، الذي بدأ في عام 1990. وتضمنت أهداف المشروع تحديد التسلسل وتحديد جميع الأزواج الأساسية ضمن مجموعة التعليمات الوراثية البشرية، وتوضيح الأسس الجينية للأمراض، ثم تصميم التدخلات العلاجية. يُعرف هذا المشروع على نطاق واسع بأنه مشروع ضخم.
تم تجزئة الجينوم إلى أجزاء أصغر، يبلغ طول كل منها حوالي 150.000 زوجًا أساسيًا. تم ربط هذه الأجزاء لاحقًا في "الكروموسومات الاصطناعية البكتيرية" (BACs)، وهي نواقل معدلة وراثيًا مشتقة من الكروموسومات البكتيرية. يمكن بعد ذلك إدخال النواقل المحتوية على الجينات إلى البكتيريا، حيث يتم استنساخها بواسطة آلية الحمض النووي البكتيري. تم تسلسل كل قطعة على حدة باستخدام أسلوب "البندقية" ثم تم تجميعها. تم بعد ذلك دمج هذه الأجزاء الأكبر حجمًا والتي يبلغ عددها 150.000 زوجًا أساسيًا لإعادة بناء الكروموسومات. يُطلق على هذه المنهجية اسم نهج "البندقية الهرمية"، لأنها تتضمن تقسيمًا أوليًا للجينوم إلى أجزاء كبيرة، والتي يتم بعد ذلك تعيينها لكروموسومات محددة قبل تحديد التسلسل.
وقد نشأ الدعم المالي للمشروع من حكومة الولايات المتحدة، في المقام الأول من خلال المعاهد الوطنية للصحة، ومن مؤسسة ويلكوم ترست، وهي منظمة خيرية في المملكة المتحدة، إلى جانب مساهمات من كيانات دولية مختلفة. دعم هذا التمويل العديد من مراكز التسلسل البارزة، بما في ذلك معهد وايتهيد، ومعهد ويلكوم سانجر (المعروف سابقًا باسم مركز سانجر) الواقع في حرم ويلكوم جينوم، وجامعة واشنطن في سانت لويس، وكلية بايلور للطب.
لعبت منظمة الأمم المتحدة للتربية والعلم والثقافة (اليونسكو) دورًا حاسمًا في تسهيل مشاركة الدول النامية في مشروع الجينوم البشري.
المنهجيات العامة والخاصة المتباينة
في عام 1998، بدأ الباحث الأمريكي كريج فينتر، من خلال شركته Celera Genomics، مسعى موازيًا بتمويل خاص. عمل فنتر سابقًا كعالم في المعاهد الوطنية للصحة في أوائل التسعينيات، بالتزامن مع بداية المشروع العام. تهدف مبادرة سيليرا التي تبلغ قيمتها 300 مليون دولار إلى تسريع عملية التسلسل والعمل بتكلفة أقل بكثير مقارنة بمشروع الجينوم البشري (HGP) الممول من القطاع العام والذي تبلغ قيمته حوالي 3 مليارات دولار. في حين ركزت شركة سيليرا في المقام الأول على إنتاج تسلسل الجينوم البشري وتجميعه، فإن برنامج HGP العام شمل نطاقًا أوسع، بما في ذلك رسم خرائط وتسلسل جينومات الدودة والذبابة والخميرة، وتمويل قواعد البيانات، وتطوير التكنولوجيا الجديدة، والمعلوماتية الحيوية، وبرامج الأخلاقيات، وتنقيح وتقييم مجموعة الجينوم. خصصت كل من مبادرة Celera والمبادرات العامة ما يقرب من 250 مليون دولار لمرحلة تسلسل الإنتاج. بالنسبة لتجميع التسلسل، استخدمت Celera خرائط يمكن الوصول إليها بشكل عام من GenBank، والتي، على الرغم من قدرة Celera على توليدها، أثبتت فائدتها للمشروع الممول من القطاع الخاص.
استخدمت Celera منهجية تُعرف باسم تسلسل الجينوم الكامل، والتي تضمنت التسلسل النهائي المزدوج. تم تطبيق هذه التقنية سابقًا لتسلسل الجينومات البكتيرية، والتي يصل طولها عادةً إلى ستة ملايين زوج أساسي، ولكن لم يتم استخدامها لجينوم واسع النطاق مثل الجينوم البشري الذي يبلغ ثلاثة مليارات زوج أساسي.
في البداية، أعلنت شركة سيليرا عزمها على متابعة حماية براءات الاختراع لـ "200-300" جين فقط؛ ومع ذلك، تم تعديل هذا الموقف لاحقًا للبحث عن "حماية الملكية الفكرية" لـ "الهياكل المهمة المحددة بالكامل"، والتي تشمل 100-300 هدف. في نهاية المطاف، قدمت الشركة طلبات براءة اختراع أولية أو "حاملة مكان" لـ 6500 جين كامل أو جزئي. كما التزمت سيليرا بنشر النتائج التي توصلت إليها التزامًا بـ "بيان برمودا" لعام 1996، من خلال إصدار بيانات جديدة سنويًا، على عكس إصدارات البيانات اليومية لـ HGP. ومع ذلك، وعلى عكس المبادرة الممولة من القطاع العام، لم تسمح شركة سيليرا بإعادة التوزيع المجاني لبياناتها أو الاستخدام العلمي لها. دفع هذا التمييز المنافسين الممولين من القطاع العام إلى إطلاق المسودة الأولية للجينوم البشري قبل شركة سيليرا. ونتيجة لذلك، في 7 يوليو 2000، قامت مجموعة المعلوماتية الحيوية للجينوم التابعة لجامعة كاليفورنيا في كاليفورنيا بنشر أول مسودة عمل متاحة للجمهور عبر الإنترنت. وفي غضون الـ 24 ساعة الأولى من الوصول المجاني وغير المقيد، قام المجتمع العلمي بتنزيل ما يقرب من 500 جيجابايت من المعلومات من خادم الجينوم التابع لجامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو.
في مارس 2000، دعا الرئيس كلينتون، في إعلان مشترك مع رئيس الوزراء توني بلير، إلى "الوصول غير المقيد" إلى تسلسل الجينوم لجميع الباحثين. تسبب هذا التصريح في انخفاض كبير في قيمة أسهم شركة Celera وأثر سلبًا على مؤشر ناسداك الذي يعتمد على التكنولوجيا الحيوية. تعرض قطاع التكنولوجيا الحيوية بشكل جماعي لخسارة ما يقرب من 50 مليار دولار من القيمة السوقية في غضون يومين.
بينما تم الإعلان عن مسودة العمل في البداية في يونيو 2000، فإن المنشورات التفصيلية الصادرة عن كل من علماء Celera وHGP لم تظهر حتى فبراير 2001. وقد أوضحت الأعداد الخاصة من Nature، والتي تضمنت الورقة العلمية للمشروع الممول من القطاع العام، المنهجيات المستخدمة لإنشاء تسلسل المسودة وقدمت تحليلاً لمحتواه. شملت هذه المسودات الأولية ما يقرب من 83% من الجينوم، وتحديدًا 90% من المناطق الحقيقية اللون، على الرغم من احتوائها على 150,000 فجوة، وظل ترتيب واتجاه العديد من الأجزاء غير محدد. وبالتزامن مع هذه المنشورات المشتركة في فبراير 2001، أعلنت البيانات الصحفية استكمال المشروع من قبل اتحادي البحث. تم إصدار مسودات محسنة لاحقة في عامي 2003 و2005، مما أدى إلى توسيع نطاق التغطية المتسلسلة تدريجيًا إلى ما يقرب من 92% من الجينوم.
المتبرعون بالجينوم
في إطار مشروع الجينوم البشري التابع للقطاع العام، والذي يديره الاتحاد الدولي لتسلسل الجينوم البشري (IHGSC)، جمع الباحثون عينات دم من متبرعات إناث وعينات من الحيوانات المنوية من متبرعين ذكور. من هذه المجموعة الواسعة، تمت معالجة عدد محدود فقط من العينات لتكون بمثابة موارد للحمض النووي. ضمنت عملية الاختيار الصارمة هذه عدم الكشف عن هوية المانحين، مما منع كل من المانحين والعلماء من تحديد مصدر الحمض النووي المتسلسل. استخدم المشروع نسخ الحمض النووي المستمدة من العديد من المكتبات المتميزة، وكان بيتر جيه دي يونج مسؤولاً عن إنشاء غالبية هذه المكتبات. ومن الجدير بالذكر أن أكثر من 70% من الجينوم المرجعي الذي تم إنشاؤه بواسطة HGP العام نشأ من متبرع ذكر واحد مجهول من بوفالو، نيويورك، تم تحديده بالاسم الرمزي RP11، حيث يشير "RP" إلى مركز روزويل بارك الشامل للسرطان.
استخدم مشروع الجينوم البشري (HGP) خلايا الدم البيضاء التي تم الحصول عليها من متبرعين ذكرين وامرأتين، تم اختيارهم عشوائيًا من مجموعة مكونة من 20 فردًا من كل جنس. ساهم كل جهة مانحة بمكتبة DNA متميزة. تم استخدام مكتبة RP11 في الغالب نظرًا لجودتها العالية. كان هناك اعتبار فني بسيط يتعلق بمحتوى الحمض النووي التفاضلي للكروموسومات الجنسية؛ تمتلك عينات الذكور ما يقرب من نصف كمية الحمض النووي من الكروموسومات الجنسية (كروموسوم X واحد وكروموسوم Y واحد) مقارنة بالعينات الأنثوية (التي تحتوي على اثنين من كروموسومات X). أما الكروموسومات الـ 22 المتبقية، والمعروفة باسم autosomes، فتظهر تكوينًا متطابقًا لدى كلا الجنسين.
بعد الانتهاء من مرحلة التسلسل الأولية لـ HGP، استمرت التحقيقات في تباين الحمض النووي من خلال مشروع HapMap الدولي. تهدف هذه المبادرة إلى تحديد أنماط مجموعات تعدد الأشكال أحادية النوكليوتيدات (SNP)، والتي يشار إليها عادة باسم الأنماط الفردية أو "الحوادث". تم الحصول على عينات الحمض النووي لـ HapMap من 270 فردًا، من بينهم شعب اليوروبا في إبادان، نيجيريا؛ الأفراد اليابانيين في طوكيو؛ الهان الصينيون في بكين؛ ومشاركين من موارد المركز الفرنسي لدراسات تعدد الأشكال البشرية (CEPH)، والتي تضم سكان الولايات المتحدة من أصول غربية وشمالية.
بالنسبة لمشروع Celera Genomics التابع للقطاع الخاص، تم استخدام الحمض النووي من خمسة أفراد متميزين للتسلسل. كشف كريج فينتر، الذي عمل كعالم رئيسي في شركة Celera Genomics خلال تلك الفترة، لاحقًا في مراسلة عامة لمجلة Science أن الحمض النووي الخاص به يشكل واحدة من 21 عينة ضمن المجموعة الأولية، والتي تم اختيار خمسة منها في النهاية للمشروع.
التطورات
بعد الحصول على تسلسل الجينوم، أصبح الهدف المباشر هو تحديد المتغيرات الجينية المرتبطة بارتفاع خطر الإصابة بالأمراض السائدة مثل السرطان والسكري.
من المتوقع أن يفتح الفهم الشامل للجينوم البشري مسارات جديدة للتقدم في كل من الطب والتكنولوجيا الحيوية. تتحقق النتائج العملية الملموسة للمشروع حتى قبل اكتماله. على سبيل المثال، بدأت العديد من الشركات، بما في ذلك شركة ميرياد جينيتكس، في تقديم اختبارات جينية يمكن الوصول إليها وقادرة على الإشارة إلى الاستعداد لمختلف الحالات، مثل سرطان الثدي، واضطرابات الإرقاء، والتليف الكيسي، وأمراض الكبد، بين أمراض أخرى. علاوة على ذلك، من المتوقع أن توضح الأفكار المستمدة من معلومات الجينوم مسببات السرطان ومرض الزهايمر وغيرها من الحالات المهمة سريريًا، مما قد يؤدي إلى تحسينات كبيرة طويلة المدى في إدارتها.
يستمد علماء الأحياء أيضًا العديد من المزايا الملموسة من هذا البحث. على سبيل المثال، ربما يكون الباحث الذي يبحث في نوع معين من السرطان قد ركز بحثه على جين معين. من خلال الوصول إلى قاعدة بيانات الجينوم البشري، يمكن لهذا الباحث مراجعة الأدبيات العلمية الموجودة المتعلقة بالجين، والتي من المحتمل أن تشمل البنية ثلاثية الأبعاد لمنتج البروتين الخاص به، ووظائفه البيولوجية، وعلاقاته التطورية مع الجينات البشرية الأخرى أو الجينات في الكائنات الحية النموذجية مثل الفئران أو الخميرة أو ذباب الفاكهة، والطفرات الضارة المحتملة، والتفاعلات مع الجينات الأخرى، وأنسجة الجسم المحددة حيث يتم التعبير عنها، والأمراض المرتبطة بها أو أنواع البيانات الأخرى ذات الصلة. علاوة على ذلك، فإن الفهم المعزز لآليات المرض على المستوى الجزيئي يمكن أن يفيد في تطوير تدخلات علاجية جديدة. وبالنظر إلى الأهمية الأساسية للحمض النووي في البيولوجيا الجزيئية ودوره المحوري في التحكم بالعمليات الخلوية، فمن المتوقع أن تؤدي قاعدة المعرفة الموسعة في هذا المجال إلى تحفيز الإنجازات الطبية عبر مختلف التخصصات السريرية التي ربما لم يكن من الممكن تحقيقها لولا ذلك.
يعمل التحليل المقارن لتسلسل الحمض النووي عبر الكائنات الحية المتنوعة في الوقت نفسه على صياغة اتجاهات جديدة في أبحاث علم الأحياء التطوري. يمكن الآن تصور العديد من الاستفسارات التطورية في إطار البيولوجيا الجزيئية؛ في الواقع، يمكن ربط المعالم التطورية الهامة، مثل نشأة الريبوسومات والعضيات، وتشكل الأجنة ذات خطط الجسم المتميزة، وتطور الجهاز المناعي للفقاريات، بظواهر المستوى الجزيئي. ومن المتوقع أن توضح البيانات الناتجة عن هذا المشروع العديد من الأسئلة المتعلقة بالقواسم المشتركة الجينية والاختلافات بين البشر وأقرب أقربائهم من حيث التطور، بما في ذلك الرئيسيات والثدييات الأخرى.
لقد أثر المشروع بشكل كبير في أبحاث الجينوم وسهلها في مجالات أخرى مختلفة، بما في ذلك الزراعة. على سبيل المثال، قدم فحص التركيب الجيني لنبات Tritium aestivum، وهو نوع قمح الخبز الأكثر انتشارًا في العالم، رؤى جوهرية حول كيفية تشكيل التدجين لتطور النبات. تركز التحقيقات الحالية على تحديد المواقع الأكثر قابلية للتلاعب وفهم آثارها التطورية. لقد مكّن التسلسل الجيني من الاستكشاف الأولي لهذه الأسئلة من خلال السماح بإجراء مقارنات مباشرة لمواقع محددة بين سلالات النباتات البرية والمدجنة. ومن المتوقع أن تؤدي هذه التطورات إلى تعزيز التعديلات الجينية المستقبلية التي يمكن أن تؤدي إلى محاصيل قمح أكثر صحة ومقاومة للأمراض، من بين فوائد أخرى.
علاوة على ذلك، ساهم المشروع في تطوير بيولوجيا الأنظمة، وهو نهج يقوم فيه الباحثون بتحليل الشبكات المعقدة من الجينات والبروتينات بدلاً من الجينات الفردية المعزولة. وفي هذا الإطار، امتلك العلماء، ولا سيما أنطون يوريف، نماذج حسابية متقدمة وأدوات تحليل المسار التي تدمج البيانات الجينومية مع التفاعلات البيولوجية الراسخة. وكان لهذا البحث دور فعال في تحديد الشبكات التنظيمية، ومسارات الإشارات، والأهداف الدوائية المحتملة.
القضايا الأخلاقية والقانونية والاجتماعية
عند بدء مشروع الجينوم البشري، ظهرت مخاوف أخلاقية وقانونية واجتماعية كبيرة فيما يتعلق بإمكانية زيادة المعرفة الجينومية لتسهيل التمييز. كان التخوف الأساسي بين العديد من الأفراد هو احتمال رفض أصحاب العمل ومقدمي التأمين الصحي التوظيف أو التغطية على أساس الاستعداد الوراثي للظروف الصحية. ردًا على ذلك، سنت الولايات المتحدة قانون قابلية نقل التأمين الصحي والمساءلة (HIPAA) في عام 1996، والذي يحمي من الكشف غير المصرح به وغير التوافقي عن المعلومات الصحية التي يمكن تحديدها بشكل فردي إلى كيانات لا تشارك بشكل مباشر في توفير الرعاية الصحية للمرضى.
بما يتجاوز هدفه الأساسي المتمثل في تحديد الجينات المقدرة بـ 20,000-25,000 داخل الجينوم البشري (وهو رقم كان متوقعًا في البداية بين 80,000 و (140.000 عند بداية المشروع)، كما التزم مشروع الجينوم البشري أيضًا بمعالجة القضايا الأخلاقية والقانونية والاجتماعية الناتجة عن تنفيذه. ونتيجة لذلك، تم إنشاء برنامج الآثار الأخلاقية والقانونية والاجتماعية (ELSI) في عام 1990. وقد حصل هذا البرنامج على مخصص سنوي قدره خمسة بالمائة من ميزانية المشروع لإدارة هذه الاهتمامات الناشئة حول ELSI. بلغت الميزانية الأولية لـ ELSI حوالي 1.57 مليون دولار في عام 1990، ثم ارتفعت بعد ذلك إلى حوالي 18 مليون دولار بحلول عام 2014.
على الرغم من أن المشروع يعد بمزايا كبيرة للممارسة الطبية والبحث العلمي، فقد أكد بعض العلماء على ضرورة مواجهة التداعيات المجتمعية المحتملة لرسم خرائط الجينوم البشري. لاحظ هانز يورج راينبرجر، مؤرخ العلوم، أن "احتمال جزيئات الأمراض وعلاجها المحتمل سيكون له تأثير عميق على ما يتوقعه المرضى من المساعدة الطبية، وعلى تصور جيل جديد من الأطباء للمرض".
في تموز (يوليو) 2024، كشف تحقيق تعاوني أجرته Undark Magazine وSTAT News عن تجاوزات أخلاقية لم يتم الكشف عنها سابقًا ارتكبها كبار علماء الجينوم البشري. مشروع. كان الاهتمام الرئيسي هو استخدام ما يقرب من 75 بالمائة من الحمض النووي لمتبرع واحد في بناء الجينوم المرجعي. حدث هذا على الرغم من وثائق الموافقة المستنيرة المقدمة لكل من المشاركين العشرين المجهولين، والتي تنص صراحة على أنه لن يتم استخدام أكثر من 10 بالمائة من الحمض النووي لأي متبرع فردي. علاوة على ذلك، تم نسب ما يقرب من 10 بالمائة من الجينوم المرجعي إلى بيتر دي يونج، أحد العلماء الرئيسيين في المشروع.
المراجع
المراجع
- المعهد الوطني لأبحاث الجينوم البشري (NHGRI). قاد NHGRI مشاركة المعاهد الوطنية للصحة في مشروع الجينوم البشري الدولي. هذه المبادرة، التي تهدف في المقام الأول إلى تحديد تسلسل الثلاثة مليارات زوج من القواعد التي تشكل الجينوم البشري، اختتمت بنجاح في أبريل 2003.
- أخبار الجينوم البشري. كانت هذه النشرة الإخبارية، التي نشرتها وزارة الطاقة الأمريكية في الفترة من 1989 إلى 2002، بمثابة قناة اتصال مهمة لتنسيق مشروع الجينوم البشري. يمكن الوصول إلى الأرشيفات الشاملة عبر الإنترنت.
- تحتفظ وزارة الطاقة ببوابة توفر معلومات عن مشروع الجينوم البشري الدولي، وبرنامج الجينوم الميكروبي، وعلم الجينوم: مبادرات بيولوجيا أنظمة تحويل الغاز إلى سوائل لأبحاث الطاقة والبيئة.
- توفر صفحات المعلومات العامة لمعهد سانجر معلومات أولية شاملة عن الحمض النووي والجينات والجينومات، إلى جانب تفاصيل حول مشروع الجينوم البشري وأبرز المعلومات العلمية المختلفة.
- يعمل مشروع Ensembl كنظام تعليقات توضيحية آلي ومتصفح مصمم خصيصًا للجينوم البشري.
- يستضيف متصفح UCSC Genome Browser التسلسل المرجعي وتجميعات مسودة العمل لمجموعة واسعة من الجينومات، بالإضافة إلى أنه يعمل كبوابة لمشروع ENCODE.
- يعرض القسم المخصص للجينوم البشري في مجلة Nature منشور مشروع الجينوم البشري الذي يعرض تفاصيل مسودة تسلسل الجينوم.
- يوفر مصدر Wellcome Trust Human Genome منصة مجانية لدراسة الجينوم البشري وآثاره على الصحة وآفاق المستقبل.
- "التعرف على الجينوم البشري. الجزء الأول: التحدي الذي يواجه معلمي العلوم" هو أحد منشورات ملخص ERIC.
- "التعرف على الجينوم البشري. الجزء 2: موارد لمدرسي العلوم" هو أحد منشورات ملخص ERIC.
- تم تأليف المنشور الذي يحمل عنوان Patenting Life بواسطة ميريل جوزنر.
- يوضح هذا البيان المُعد بواسطة Craig Venter من شركة Celera التطورات التي حققتها الشركة في فك رموز تسلسل الجينوم البشري وتسلسله
العلاقة بالرعاية الصحية وارتباطها بمشروع الجينوم البشري الممول اتحاديًا.
- "فك رموز الحياة" هو برنامج NOVA مدته ساعتان يوثق الجهود التنافسية لفك شفرة الجينوم البشري.
- تحتوي مكتبة أبحاث أخلاقيات البيولوجيا بجامعة جورج تاون على العديد من الوثائق الأصلية.
- ديفيد ج. جالاس.
- يوفر مشروع جوتنبرج نصوصًا إلكترونية متعلقة بمشروع الجينوم البشري، بعنوان على وجه التحديد مشروع الجينوم البشري، رقم الكروموسوم #، حيث يشير # إلى الكروموسومات 01-22، وX، وY. تم إصدار بيانات التسلسل الأولية هذه في نوفمبر 2002. ومن المهم ملاحظة أن هذا التسلسل قد لا يعتبر نهائيًا بسبب المراجعات والتحسينات المستمرة. بالإضافة إلى ذلك، يحتوي ملف المعلومات التكميلي من مارس 2004 على معلومات تسلسل إضافية.
- أعمال مشروع الجينوم البشري في مشروع جوتنبرج
- يستضيف مشروع جوتنبرج نصوصًا إلكترونية لمشروع الجينوم البشري، بعنوان مشروع الجينوم البشري، رقم الكروموسوم # (يشير # إلى 01–22 وX وY). هذه المعلومات هي التسلسل الأولي، الذي صدر في نوفمبر 2002؛ يتوفر الوصول إلى صفحات الإدخال مع روابط التنزيل من خلال مشروع الجينوم البشري، والكروموسوم رقم 01 للكروموسوم 1 بالتسلسل لمشروع الجينوم البشري، والكروموسوم Y للكروموسوم Y. لاحظ أن هذا التسلسل قد لا يعتبر نهائيًا بسبب المراجعات والتحسينات المستمرة. بالإضافة إلى ملفات الكروموسوم، يوجد ملف معلومات تكميلي بتاريخ مارس 2004 والذي يحتوي على معلومات تسلسل إضافية.
- أعمال عن أو عن مشروع الجينوم البشري في أرشيف الإنترنت