Cholesterin fungiert als primäres Sterol in allen tierischen Organismen und ist weit verbreitet im Körpergewebe, insbesondere im Gehirn und Rückenmark, sowie in verschiedenen tierischen Fetten und Ölen verteilt.
Cholesterin ist das Hauptsterin aller Tiere, das im Körpergewebe, insbesondere im Gehirn und Rückenmark, sowie in tierischen Fetten und Ölen verteilt ist.
Jede tierische Zelle synthetisiert Cholesterin, das ein wichtiger Struktur- und Signalbestandteil ihrer Zellmembranen ist. Leberzellen von Wirbeltieren sind im Allgemeinen für die höchsten Produktionsmengen verantwortlich. Im Gehirn erzeugen Astrozyten Cholesterin und erleichtern dessen Abgabe an Neuronen. Prokaryontischen Organismen, einschließlich Bakterien und Archaeen, fehlt typischerweise Cholesterin, mit bemerkenswerten Ausnahmen wie Mykoplasmen, die für ihre Vermehrung Cholesterin benötigen. Darüber hinaus fungiert Cholesterin als Vorläufermolekül für die Synthese von Steroidhormonen, Gallensäuren und Vitamin D.
Erhöhte Konzentrationen von zirkulierendem Cholesterin, insbesondere in Verbindung mit Lipoprotein niedriger Dichte (LDL), das allgemein als „schlechtes Cholesterin“ bezeichnet wird, sind mit einer erhöhten Anfälligkeit für Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbunden.
Die erste Identifizierung von Cholesterin in festem Zustand erfolgte 1769 durch François in Gallensteinen Pouletier de la Salle. Anschließend, im Jahr 1815, verlieh der Chemiker Michel Eugène Chevreul der Verbindung die Bezeichnung „Cholesterin“.
Etymologische Ursprünge
Der Begriff Cholesterin leitet sich von den altgriechischen Komponenten chole- ab, was „Galle“ bedeutet, und stereos, was „fest“ bedeutet, ergänzt durch das chemische Suffix -ol, das einen Alkohol bezeichnet.
Physiologische Rolle
Cholesterin ist für den Lebensunterhalt allen tierischen Lebens unverzichtbar. Obwohl die meisten Zellen über die Fähigkeit zur Cholesterinsynthese verfügen, wird der überwiegende Teil des Cholesterins entweder exogen verbraucht oder von Hepatozyten produziert und anschließend über den Blutkreislauf zu peripheren Zellen transportiert. Die Konzentrationen von Cholesterin in peripheren Geweben werden durch ein Gleichgewicht zwischen zellulärer Absorption und Ausfluss reguliert. Typischerweise funktioniert zerebrales Cholesterin unabhängig vom peripheren Cholesterin, was bedeutet, dass über die Nahrung und die Leber synthetisiertes Cholesterin die Blut-Hirn-Schranke nicht passiert. Stattdessen sind Astrozyten für die Produktion und Verteilung von Cholesterin im Gehirn verantwortlich.
Die De-novo-Cholesterinsynthese, die sowohl in Astrozyten als auch in Hepatozyten stattfindet, umfasst einen komplizierten 37-stufigen biochemischen Weg. Dieser Prozess beginnt mit dem Mevalonat- oder HMG-CoA-Reduktase-Weg, der das pharmakologische Ziel von Statin-Medikamenten ist und die ersten 18 Schritte umfasst. Anschließend sind 19 weitere Schritte erforderlich, um das Zwischenprodukt Lanosterin in Cholesterin umzuwandeln. Ein durchschnittlicher männlicher Mensch mit einem Gewicht von etwa 68 kg (150 lb) synthetisiert typischerweise täglich etwa 1 Gramm (1.000 mg) Cholesterin, wobei der Körper etwa 35 g enthält, die hauptsächlich in Zellmembranen lokalisiert sind.
Die typische tägliche Cholesterinaufnahme eines Mannes in den Vereinigten Staaten beträgt durchschnittlich 307 mg. Der Großteil des aufgenommenen Cholesterins ist verestert, was zu einer eingeschränkten Absorption im Magen-Darm-Trakt führt. Der Aufnahme von Nahrungscholesterin wirkt der Organismus auch dadurch entgegen, dass er seine körpereigene Cholesterinsynthese herunterreguliert. Folglich hat Nahrungscholesterin sieben bis zehn Stunden nach der Einnahme, wenn überhaupt, nur einen minimalen Einfluss auf die zirkulierende Cholesterinkonzentration. Im Gegensatz dazu zeigen Studien an Ratten einen umgekehrten Zusammenhang zwischen dem Cholesterinkonsum und dem Cholesterinspiegel im Blut: Eine höhere Cholesterinaufnahme über die Nahrung korreliert mit einem niedrigeren Cholesterinspiegel im Blut. Während der ersten sieben Stunden nach der Cholesterinaufnahme wird jedoch ein vorübergehender Anstieg der Konzentrationen beobachtet, da absorbierte Lipide durch verschiedene Lipoproteine in der extrazellulären Flüssigkeit verteilt werden.
Pflanzen synthetisieren Cholesterin in vernachlässigbaren Mengen. Sie produzieren überwiegend Phytosterole, bei denen es sich um strukturell analoge Verbindungen handelt, die die Cholesterinrückreabsorption im Darmlumen kompetitiv hemmen und dadurch möglicherweise die Gesamtcholesterinabsorption abschwächen. Bei der Aufnahme von Phytosterolen anstelle von Cholesterin leiten Darmepithelzellen diese Phytosterolmoleküle typischerweise zurück in den Magen-Darm-Trakt, was einen entscheidenden Schutzmechanismus darstellt. Die tägliche Aufnahme natürlich vorkommender Phytosterine, zu denen sowohl Pflanzensterole als auch Stanole gehören, liegt je nach Ernährungsgewohnheiten typischerweise zwischen etwa 200 und 300 mg. Spezielle experimentelle vegetarische Diäten wurden entwickelt, um eine Aufnahme von mehr als 700 mg pro Tag zu erreichen.
Funktionale Bedeutung
Zellmembranen
Cholesterin kommt in allen tierischen Zellmembranen allgegenwärtig in unterschiedlichen Konzentrationen vor, in prokaryontischen Organismen fehlt es jedoch völlig. Dieses Lipid ist für den Membranaufbau und die Membranerhaltung unerlässlich und reguliert aktiv die Membranflüssigkeit über physiologische Temperaturbereiche hinweg. Jedes Cholesterinmolekül verfügt über eine Hydroxylgruppe, die mit umgebenden Wassermolekülen in Kontakt tritt und so die Wechselwirkung der Polköpfe von Membranphospholipiden und Sphingolipiden widerspiegelt. Gleichzeitig sind sein wesentlicher Steroidkern und seine Kohlenwasserstoffkette in der Membran eingebettet und liegen neben den unpolaren Fettsäureketten anderer Lipide. Diese Wechselwirkung mit Phospholipid-Fettsäureketten verbessert die Membranpackung, verändert dadurch die Membranflüssigkeit und bewahrt die strukturelle Integrität. Folglich sind tierische Zellen im Gegensatz zu Pflanzenzellen und den meisten Bakterien nicht für den Aufbau von Zellwänden erforderlich. Die resultierende Membran weist Stabilität und Haltbarkeit auf, ohne die Flexibilität zu beeinträchtigen, was Formänderungen in tierischen Zellen erleichtert und die Fortbewegung von Tieren ermöglicht.
Die tetrazyklische Ringstruktur von Cholesterin beeinflusst die Fluidität der Zellmembran; Seine trans-Konformation macht das Molekül, mit Ausnahme seiner Seitenkette, starr und planar. Über seine strukturellen Beiträge hinaus verringert Cholesterin zusätzlich die Durchlässigkeit der Plasmamembran für neutrale gelöste Stoffe, Wasserstoffionen und Natriumionen.
Substratpräsentation
Cholesterin spielt eine regulatorische Rolle im biologischen Prozess der Substratpräsentation und in den Aktivierungsmechanismen von Enzymen, die diesen Prozess nutzen. Phospholipase D2 (PLD2) dient als prominentes Beispiel für ein Enzym, dessen Aktivierung auf der Präsentation des Substrats beruht. Durch Palmitoylierung wird PLD2 zu cholesterinabhängigen Lipiddomänen geleitet, die häufig als „Lipid-Rafts“ bezeichnet werden. Phosphatidylcholin (PC), das Substrat für Phospholipase D, ist ein ungesättigtes Lipid, das in geringen Konzentrationen in Lipidflößen vorkommt. Umgekehrt lokalisiert sich PC in den gestörten Regionen der Zellmembran und lokalisiert sich zusammen mit dem mehrfach ungesättigten Lipid Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (PIP2). PLD2 besitzt eine spezifische PIP2-Bindungsdomäne. Eine Erhöhung der PIP2-Konzentration in der Membran veranlasst PLD2, sich von cholesterinabhängigen Domänen zu dissoziieren und an PIP2 zu binden. Dieses Bindungsereignis gewährt PLD2 anschließend Zugang zu seinem Substrat PC und leitet so die Katalyse über die Substratpräsentation ein.
Signalisierung
Cholesterin ist an zellulären Signalwegen beteiligt, indem es die Bildung von Lipidflößen innerhalb der Plasmamembran erleichtert. Diese Flöße dienen dazu, Rezeptorproteine zu bündeln und sie in unmittelbare Nähe zu erhöhten Konzentrationen von Second-Messenger-Molekülen zu bringen. Darüber hinaus können in mehrschichtigen Strukturen Cholesterin und Phospholipide, die beide als elektrische Isolatoren wirken, die Geschwindigkeit der Übertragung elektrischer Impulse entlang des Nervengewebes erhöhen. Viele neuronale Fasern sind von einer Myelinscheide umhüllt, die besonders reich an Cholesterin ist, da sie aus verdichteten Schichten von Schwann-Zellen oder Oligodendrozytenmembranen stammt. Dieser Mantel sorgt für eine entscheidende Isolierung und ermöglicht eine effizientere Impulsleitung. Demyelinisierung, definiert als der Verlust von Myelin, gilt als ein Faktor, der zur Pathogenese der Multiplen Sklerose beiträgt.
Cholesterin interagiert mit den Gating-Mechanismen verschiedener Ionenkanäle und moduliert diese, darunter der nikotinische Acetylcholinrezeptor, der GABAA-Rezeptor und der nach innen gerichtete Kaliumkanal. Darüber hinaus aktiviert Cholesterin den Östrogen-verwandten Rezeptor Alpha (ERRα) und ist möglicherweise dessen endogener Ligand. Die konstitutive Aktivität des Rezeptors könnte auf die allgegenwärtige Präsenz von Cholesterin im gesamten Körper zurückzuführen sein. Die Unterdrückung des ERRα-Signals, die durch eine verringerte Cholesterinproduktion erreicht wird, gilt als entscheidender Mediator für die Wirkung von Statinen und Bisphosphonaten auf Knochen, Muskeln und Makrophagen. Folglich haben diese Erkenntnisse zu dem Vorschlag geführt, dass ERRα von einem Orphan-Rezeptor zu einem Cholesterinrezeptor umklassifiziert werden sollte.
Als chemischer Vorläufer
Intrazellulär fungiert Cholesterin als Vorläufermolekül für zahlreiche biochemische Prozesse. Es ist beispielsweise unverzichtbar für die Biosynthese von Vitamin D, beteiligt am Kalziumstoffwechsel und für alle Steroidhormone. Dazu gehören Nebennierenhormone wie Cortisol und Aldosteron sowie Sexualhormone wie Progesteron, Östrogene und Testosteron sowie deren jeweilige Derivate.
Epidermis
Das Stratum corneum, die äußerste Epidermisschicht, besteht aus endständig differenzierten, entkernten Korneozyten, die in eine Lipidmatrix eingebettet sind und oft mit „Ziegeln und Mörtel“ verglichen werden. Cholesterin bildet neben Ceramiden und freien Fettsäuren diesen Lipidmörtel und bildet eine wasserundurchlässige Barriere, die den Verlust von Verdunstungswasser wirksam verhindert. Im Allgemeinen besteht die epidermale Lipidmatrix aus einer äquimolaren Mischung aus Ceramiden (ungefähr 50 Gewichtsprozent), Cholesterin (ungefähr 25 Gewichtsprozent) und freien Fettsäuren (ungefähr 15 Gewichtsprozent), wobei auch geringe Anteile anderer Lipide vorhanden sind. Cholesterinsulfat erreicht seine Spitzenkonzentration in der Körnerschicht der Epidermis. Anschließend verringert die Steroidsulfatsulfatase ihre Konzentration im Stratum corneum. Die epidermale Konzentration von Cholesterinsulfat variiert an verschiedenen anatomischen Stellen, wobei die niedrigsten Werte in der Ferse des Fußes beobachtet werden.
Stoffwechsel
Cholesterin durchläuft im Körper einen Recyclingprozess. Die Leber sondert Cholesterin in die Gallenflüssigkeit ab, die anschließend in der Gallenblase gespeichert wird, bevor sie in unveresterter Form (über die Galle) in den Verdauungstrakt ausgeschieden wird. Ungefähr 50 % dieses ausgeschiedenen Cholesterins werden typischerweise vom Dünndarm wieder in den Blutkreislauf aufgenommen.
Biosynthese und Regulierung
Biosynthese
Praktisch alle tierischen Gewebe synthetisieren Cholesterin aus Acetyl-CoA. Alle tierischen Zellen, mit wenigen Ausnahmen bei Wirbellosen, produzieren Cholesterin sowohl für die strukturelle Integrität der Membran als auch für andere physiologische Funktionen und weisen je nach Zelltyp und Organfunktion unterschiedliche Produktionsraten auf. Ungefähr 80 % der gesamten täglichen Cholesterinsynthese findet in der Leber und im Darm statt; Weitere wichtige Syntheseorte sind das Gehirn, die Nebennieren und die Fortpflanzungsorgane.
Die Cholesterinsynthese im Körper beginnt mit dem Mevalonat-Weg, bei dem zwei Moleküle Acetyl-CoA kondensieren, um Acetoacetyl-CoA zu ergeben. Anschließend findet eine zweite Kondensationsreaktion zwischen Acetyl-CoA und Acetoacetyl-CoA statt, wodurch 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA (HMG-CoA) entsteht.
Anschließend wird dieses Molekül durch das Enzym HMG-CoA-Reduktase zu Mevalonat reduziert. Die Bildung von Mevalonat stellt den geschwindigkeitsbestimmenden und irreversiblen Schritt in der Cholesterinsynthese dar und dient als Hauptziel für Statine, eine Klasse cholesterinsenkender Medikamente.
Mevalonat wird schließlich über zwei Phosphorylierungsschritte und einen einzigen Decarboxylierungsschritt, die alle ATP erfordern, in Isopentenylpyrophosphat (IPP) umgewandelt.
Drei Moleküle Isopentenylpyrophosphat werden kondensiert, um Farnesylpyrophosphat zu erzeugen, eine durch Geranyltransferase katalysierte Reaktion.
Anschließend kondensieren zwei Moleküle Farnesylpyrophosphat zu Squalen, ein Prozess, der durch Squalensynthase im endoplasmatischen Retikulum vermittelt wird.
Oxidosqualencyclase zyklisiert anschließend Squalen, was zur Bildung von Lanosterin führt.
Letztendlich wird Lanosterin über einen von zwei unterschiedlichen Wegen in Cholesterin umgewandelt: den Bloch-Weg oder den Kandutsch-Russell-Weg. Die folgenden 19 Schritte, die zu Cholesterin führen, umfassen die Beteiligung von NADPH und Sauerstoff an der Oxidation und Entfernung von Methylgruppen, Mutasen an der Umlagerung von Alkengruppen und NADH an der Reduktion von Ketonen.
Konrad Bloch und Feodor Lynen erhielten 1964 gemeinsam den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin für ihre Aufklärung der Mechanismen und regulatorischen Aspekte des Cholesterin- und Fettsäurestoffwechsels.
Regulierung der Cholesterinsynthese
Die Cholesterinbiosynthese wird direkt durch die vorherrschenden Cholesterinkonzentrationen moduliert, obwohl die genauen homöostatischen Mechanismen noch unvollständig aufgeklärt sind. Eine erhöhte Nahrungsaufnahme führt zu einer Nettoreduzierung der endogenen Synthese, während eine verringerte Aufnahme das umgekehrte Ergebnis zur Folge hat. Der primäre Regulierungsmechanismus beinhaltet den Nachweis von intrazellulärem Cholesterin im endoplasmatischen Retikulum durch das Sterol-regulatorische Element-bindende Protein (SREBP 1 und 2). Wenn reichlich Cholesterin vorhanden ist, bildet SREBP einen Komplex mit zwei anderen Proteinen: SREBP-Spaltungsaktivierendes Protein (SCAP) und INSIG-1. Ein Rückgang des Cholesterinspiegels löst die Dissoziation von INSIG-1 vom SREBP-SCAP-Komplex aus, wodurch der Komplex in den Golgi-Apparat verlagert werden kann. Im Golgi wird SREBP proteolytisch durch Site-1-Protease (S1P) und Site-2-Protease (S2P) gespalten, Enzyme, die durch SCAP als Reaktion auf niedrige Cholesterinkonzentrationen aktiviert werden.
Das gespaltene SREBP wandert anschließend in den Zellkern, wo es als Transkriptionsfaktor fungiert und sich an das Sterol-regulatorische Element (SRE) bindet, um die Transkription zahlreicher Gene zu stimulieren. Zu diesen Genen gehören diejenigen, die für den LDL-Rezeptor (Low Density Lipoprotein) und die HMG-CoA-Reduktase kodieren. Der LDL-Rezeptor ist dafür verantwortlich, zirkulierendes LDL aus dem Blutkreislauf zu entfernen, während HMG-CoA-Reduktase eine Steigerung der endogenen Cholesterinproduktion fördert. Ein wesentlicher Teil dieses Signalwegs wurde in den 1970er Jahren von Dr. Michael S. Brown und Dr. Joseph L. Goldstein aufgeklärt. Ihre Pionierarbeit brachte ihnen 1985 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin ein. Nachfolgende Forschungen dieser Wissenschaftler haben gezeigt, wie der SREBP-Signalweg die Expression vieler Gene reguliert, die an der Lipidbildung, dem Stoffwechsel und der Zuteilung von Körperbrennstoffen beteiligt sind.
Die Cholesterinsynthese kann gehemmt werden, wenn die Cholesterinkonzentration erhöht ist. HMG-CoA-Reduktase besitzt sowohl eine zytosolische Domäne, die für ihre katalytische Aktivität verantwortlich ist, als auch eine Membrandomäne, die Signale für ihren Abbau erkennt. Erhöhte Konzentrationen von Cholesterin und anderen Sterinen führen zu einer Konformationsänderung im Oligomerisierungszustand dieser Membrandomäne, wodurch das Enzym anfälliger für die Zerstörung des Proteasoms wird. Darüber hinaus kann die Aktivität der HMG-CoA-Reduktase durch Phosphorylierung durch eine AMP-aktivierte Proteinkinase verringert werden. Da diese Kinase durch AMP, ein Produkt der ATP-Hydrolyse, aktiviert wird, folgt logischerweise, dass die Cholesterinsynthese unterdrückt wird, wenn die zellulären ATP-Spiegel niedrig sind.
Plasmatransport- und Absorptionsregulierung
Als isoliertes Molekül weist Cholesterin eine minimale Wasserlöslichkeit auf und wird daher als hydrophil eingestuft. Daher ist seine Konzentration im Blutplasma äußerst gering. Für einen effizienten Transport ist Cholesterin in Lipoproteinen eingekapselt, bei denen es sich um komplexe scheibenförmige Partikel handelt, die aus amphiphilen Proteinen und Lipiden bestehen. Ihre nach außen gerichteten Oberflächen sind wasserlöslich, während ihre nach innen gerichteten Oberflächen fettlöslich sind, wodurch Cholesterin durch Emulgierung in den Blutkreislauf gelangen kann. Da ungebundenes Cholesterin amphipathisch ist, wird es zusammen mit Phospholipiden und Proteinen innerhalb der einschichtigen Oberfläche des Lipoproteinpartikels transportiert. Umgekehrt werden Cholesterinester, die an Fettsäuren gebunden sind, im hydrophoben Kern des Lipoproteins transportiert und zusammen mit Triglyceriden transportiert.
Das Blut enthält mehrere verschiedene Arten von Lipoproteinen, die nach zunehmender Dichte kategorisiert werden: Chylomikronen, Lipoprotein sehr niedriger Dichte (VLDL), Lipoprotein mittlerer Dichte (IDL), Lipoprotein niedriger Dichte (LDL) und Lipoprotein hoher Dichte (HDL). Ein niedrigeres Protein-zu-Lipid-Verhältnis entspricht einem weniger dichten Lipoprotein. Obwohl das Cholesterin in diesen verschiedenen Lipoproteinen chemisch identisch ist, werden einige in ihrer nativen „freien“ Alkoholform transportiert, wobei die Cholesterin-OH-Gruppe in Richtung der die Partikel umgebenden wässrigen Umgebung ausgerichtet ist, während andere als Fettacylester, auch Cholesterinester genannt, im Inneren des Partikels transportiert werden.
Lipoproteinpartikel werden strukturell durch komplexe Apolipoproteine organisiert, die typischerweise 80 bis 100 verschiedene Proteine pro Partikel umfassen. Diese Apolipoproteine werden von spezifischen Rezeptoren auf Zellmembranen erkannt und gebunden, die die Lipidfracht in Zielzellen und -gewebe leiten, die diese Fetttransportpartikel aktiv internalisieren. Diese Oberflächenrezeptoren fungieren als einzigartige molekulare Signaturen und beeinflussen dadurch die Verteilung von Fetten im Körper.
Chylomikronen, die die am wenigsten dichten Cholesterintransportpartikel darstellen, enthalten Apolipoprotein B-48, Apolipoprotein C und Apolipoprotein E (den primären Cholesterinträger im Gehirn) in ihren Außenhüllen. Chylomikronen sind für den Transport von Fetten vom Darm zu Muskeln und anderen Geweben verantwortlich, die Fettsäuren zur Energieerzeugung oder Lipidsynthese benötigen. Ungenutztes Cholesterin verbleibt in cholesterinreicheren Chylomikronresten, die anschließend von der Leber aus dem Blutkreislauf absorbiert werden.
VLDL-Partikel werden von der Leber aus Triacylglycerin und Cholesterin synthetisiert, die nicht für die Gallensäuresynthese verwendet werden. Diese Partikel enthalten Apolipoprotein B100 und Apolipoprotein E in ihren Hüllen und können durch Lipoproteinlipase an der Arterienwand zu IDL abgebaut werden. Diese enzymatische Spaltung an der Arterienwand erleichtert die Aufnahme von Triacylglycerin und erhöht die Konzentration des zirkulierenden Cholesterins. IDL-Partikel durchlaufen dann zwei unterschiedliche Stoffwechselschicksale: Etwa die Hälfte wird durch hepatische Triglyceridlipase (HTGL) metabolisiert und von LDL-Rezeptoren auf Leberzelloberflächen internalisiert, während die verbleibende Hälfte weiterhin Triacylglycerine im Blutkreislauf verliert, bis sie sich in mit Cholesterin angereicherte LDL-Partikel umwandeln.
LDL-Partikel dienen als primäre Transportmittel für Cholesterin im Blutkreislauf. Jedes Partikel verkapselt typischerweise etwa 1.500 Moleküle Cholesterinester. Die äußere Hülle eines LDL-Partikels enthält ein einzelnes Molekül Apolipoprotein B100, das spezifisch von LDL-Rezeptoren in peripheren Geweben erkannt wird. Nach der Bindung von Apolipoprotein B100 aggregieren zahlreiche LDL-Rezeptoren in mit Clathrin beschichteten Vertiefungen. Anschließend werden sowohl das LDL-Partikel als auch sein Rezeptor durch Endozytose in die Zelle internalisiert und bilden Vesikel. Diese Vesikel verschmelzen dann mit Lysosomen, wo lysosomale Säurelipase die Hydrolyse von Cholesterinestern katalysiert. Das freigesetzte Cholesterin kann dann für die Membranbiosynthese genutzt oder zur intrazellulären Speicherung verestert werden, wodurch eine Störung der Zellmembranen verhindert wird.
LDL-Rezeptoren werden während des Prozesses der Cholesterinaufnahme verbraucht und ihre Synthese wird durch SREBP (Sterol Regulatory Element-Binding Protein) präzise reguliert. SREBP ist das gleiche Protein, das für die Steuerung der de novo-Synthese von Cholesterin verantwortlich ist, wobei seine Aktivität durch die intrazelluläre Cholesterinkonzentration moduliert wird. In Zellen mit reichlich Cholesterin wird die Synthese von LDL-Rezeptoren gehemmt, wodurch eine weitere Aufnahme von Cholesterin aus zirkulierenden LDL-Partikeln verhindert wird. Wenn umgekehrt der zelluläre Cholesterinspiegel unzureichend ist, wird die LDL-Rezeptorsynthese hochreguliert, um die Cholesterinaufnahme zu erleichtern.
Eine Fehlregulation dieses Prozesses führt zur Ansammlung von LDL-Partikeln, denen die Rezeptorbindung fehlt, im Blutkreislauf. Diese zirkulierenden LDL-Partikel unterliegen einer Oxidation und werden anschließend von Makrophagen internalisiert, die sich dann in lipidbeladene Schaumzellen umwandeln. Schaumzellen lagern sich häufig in Arterienwänden ein und tragen erheblich zur Bildung atherosklerotischer Plaques bei. Schwankungen in der Cholesterinhomöostase beeinflussen nachweislich das Fortschreiten der frühen Arteriosklerose, was durch die Intima-Media-Dicke der Halsschlagader belegt wird. Diese Plaques stellen primäre ätiologische Faktoren für Myokardinfarkte, Schlaganfälle und andere schwere Herz-Kreislauf-Erkrankungen dar, was dazu geführt hat, dass „LDL-Cholesterin“ (das eigentlich ein Lipoprotein ist) allgemein als „schlechtes“ Cholesterin bezeichnet wird. Es wird angenommen, dass HDL-Partikel den Abfluss von Cholesterin aus peripheren Geweben zurück zur Leber erleichtern, entweder zur Gallenausscheidung oder zur Nutzung durch hormonsynthetisierende Gewebe. Dieser entscheidende Prozess wird als umgekehrter Cholesterintransport (RCT) bezeichnet. Erhöhte Konzentrationen von HDL-Partikeln korrelieren mit verbesserten Gesundheitsergebnissen, während verringerte HDL-Werte mit dem Fortschreiten atheromatöser Erkrankungen in den Arterien verbunden sind.
Stoffwechsel, Recycling und Ausscheidung
Cholesterin neigt zur Oxidation und bildet leicht sauerstoffhaltige Derivate, die als Oxysterole bekannt sind. Diese Verbindungen können auf drei verschiedenen Wegen entstehen: Autoxidation, sekundäre Oxidation durch Lipidperoxidation und enzymatische Oxidation, die durch cholesterinmetabolisierende Enzyme katalysiert wird. Ein erhebliches wissenschaftliches Interesse an Oxysterolen entstand mit der Entdeckung ihrer hemmenden Wirkung auf die Cholesterinbiosynthese, ein Konzept, das später als „Oxysterol-Hypothese“ bezeichnet wurde. Darüber hinaus spielen Oxysterole verschiedene Rollen in der menschlichen Physiologie, einschließlich ihrer Beteiligung an der Gallensäuresynthese, ihrer Funktion als Transportformen von Cholesterin und der Modulation der Gentranskription.
In biochemischen Untersuchungen werden häufig radioaktiv markierte Cholesterinderivate wie tritiiertes Cholesterin eingesetzt. Allerdings unterliegen diese Derivate einem Abbau während der Lagerung, was eine Reinigung des Cholesterins vor der experimentellen Verwendung erforderlich macht. Cholesterin kann mit kleinen Sephadex LH-20-Säulen effektiv gereinigt werden.
Die Leber oxidiert Cholesterin in verschiedene Gallensäuren. Diese Gallensäuren werden anschließend mit Glycin, Taurin, Glucuronsäure oder Sulfat konjugiert. Eine Mischung aus konjugierten und unkonjugierten Gallensäuren sowie Cholesterin selbst wird dann von der Leber in die Galle ausgeschieden. Ungefähr 95 % dieser Gallensäuren werden aus dem Darm resorbiert, während der verbleibende Teil mit dem Kot ausgeschieden wird. Dieser zyklische Prozess der Ausscheidung und Rückresorption von Gallensäure stellt den enterohepatischen Kreislauf dar, der für die Verdauung und Absorption von Nahrungslipiden von entscheidender Bedeutung ist. Unter bestimmten Bedingungen, insbesondere wenn es hoch konzentriert ist, beispielsweise in der Gallenblase, kann Cholesterin kristallisieren und den Hauptbestandteil der meisten Gallensteine bilden. Obwohl auch Lecithin- und Bilirubin-Gallensteine vorkommen, sind sie seltener. Täglich gelangt bis zu ein Gramm Cholesterin in den Dickdarm und stammt aus der Nahrung, der Galle und abgeschuppten Darmzellen. Dieses Dickdarmcholesterin kann von ansässigen Bakterien verstoffwechselt werden, wobei es hauptsächlich in Koprostanol umgewandelt wird, ein nicht resorbierbares Sterol, das anschließend mit dem Kot ausgeschieden wird.
Trotz der typischen Verbindung von Cholesterin mit der Biologie von Säugetieren besitzt der menschliche Krankheitserreger Mycobacterium tuberculosis die Fähigkeit, es vollständig abzubauen. Dieser Organismus beherbergt zahlreiche Gene, deren Expression durch Cholesterin moduliert wird, von denen viele homolog zu den Genen für die β-Oxidation von Fettsäuren sind. Diese Gene wurden evolutionär angepasst, um die Bindung wesentlicher Steroidsubstrate, einschließlich Cholesterin, zu erleichtern.
Ernährungsquellen
Tierische Fette bestehen aus komplexen Mischungen von Triglyceriden sowie kleineren Anteilen an Phospholipiden und Cholesterin, die grundlegende Bestandteile aller tierischen (und menschlichen) Zellmembranen sind. Da alle tierischen Zellen Cholesterin synthetisieren, enthält jedes tierische Lebensmittel von Natur aus Cholesterin in unterschiedlichen Konzentrationen. Zu den Hauptverursachern von Cholesterin in der Nahrung gehören rotes Fleisch, Eigelb, ganze Eier, Leber, Nieren, Innereien, Fischöl, Schalentiere und Butter. Darüber hinaus weist die menschliche Muttermilch auch erhebliche Cholesterinwerte auf.
Pflanzenzellen produzieren Cholesterin als Vorstufe für verschiedene andere Verbindungen, darunter Phytosterole und steroidale Glykoalkaloide; Folglich kommt Cholesterin in pflanzlichen Lebensmitteln nur in vernachlässigbaren Mengen vor oder fehlt ganz. Bestimmte pflanzliche Lebensmittel wie Avocados, Leinsamen und Erdnüsse enthalten Phytosterine. Diese Verbindungen hemmen kompetitiv die Cholesterinabsorption im Darm und verringern dadurch die Aufnahme von Cholesterin aus der Nahrung und der Galle. Eine Standarddiät liefert typischerweise etwa 0,2 Gramm Phytosterine, eine Menge, die nicht ausreicht, um die Cholesterinaufnahme deutlich zu behindern. Die Aufnahme von Phytosterin kann jedoch durch funktionelle Lebensmittel oder mit Phytosterinen angereicherte Nahrungsergänzungsmittel erhöht werden, die für ihr Potenzial zur Senkung des LDL-Cholesterinspiegels bekannt sind.
Medizinische Richtlinien und Empfehlungen
Im Jahr 2015 hob das wissenschaftliche Beratungsgremium, das das US-Gesundheitsministerium und das US-Landwirtschaftsministerium für die Ausgabe 2015 der Dietary Guidelines for Americans vertrat, die vorherige Empfehlung auf, den Cholesterinkonsum über die Nahrung auf 300 mg pro Tag zu begrenzen. Dies wurde durch eine neue Richtlinie ersetzt, „so wenig Cholesterin aus der Nahrung wie möglich zu sich zu nehmen“, wodurch ein Zusammenhang zwischen einer cholesterinarmen Ernährung und einem verringerten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen anerkannt wird.
Eine Veröffentlichung der American Heart Association und des American College of Cardiology aus dem Jahr 2013 plädierte dafür, gesunden Ernährungsgewohnheiten Vorrang vor der Einhaltung spezifischer Cholesteringrenzwerte einzuräumen, und verwies auf die praktischen Schwierigkeiten sowohl für Ärzte als auch für Verbraucher bei der Umsetzung solcher Einschränkungen. Diese Organisationen befürworteten die DASH- und die Mittelmeerdiät, die sich beide durch einen niedrigen Cholesteringehalt auszeichnen. Anschließend empfahl eine 2017 von der American Heart Association herausgegebene Studie, gesättigte Fette durch mehrfach ungesättigte Fette zu ersetzen, um das Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu verringern.
Bestimmte ergänzende Richtlinien schlagen tägliche Phytosterol-Dosierungen im Bereich von 1,6 bis 3,0 Gramm vor (Health Canada, EFSA, ATP III, FDA). Eine Metaanalyse ergab einen Rückgang des LDL-Cholesterinspiegels um 12 % bei einer durchschnittlichen täglichen Aufnahme von 2,1 Gramm. Allerdings wurden auch die Gesamtvorteile einer mit Phytosterin angereicherten Ernährung untersucht.
Klinische Bedeutung
Hypercholesterinämie
Im Einklang mit der Lipidhypothese sind erhöhte zirkulierende Cholesterinkonzentrationen mit der Pathogenese von Atherosklerose verbunden und erhöhen möglicherweise das Risiko für Myokardinfarkt, Schlaganfall und periphere Arterienerkrankung. Da erhöhte LDL-Werte im Blut – insbesondere höhere LDL-Konzentrationen und kleinere LDL-Partikelgrößen – stärker zu diesem pathologischen Prozess beitragen als der Cholesteringehalt in HDL-Partikeln, werden LDL-Partikel häufig als „schlechtes Cholesterin“ bezeichnet. Umgekehrt verleihen hohe Konzentrationen an funktionellem HDL, das Cholesterin aus Zellen und Atheromen extrahieren kann, schützende Wirkungen und werden allgemein als „gutes Cholesterin“ bezeichnet. Während diese homöostatischen Gleichgewichte überwiegend genetisch veranlagt sind, können sie durch Faktoren wie Körperzusammensetzung, pharmakologische Eingriffe, Ernährung und andere Umwelteinflüsse verändert werden. Eine Untersuchung aus dem Jahr 2007 ergab einen exponentiellen Zusammenhang zwischen dem Gesamtcholesterinspiegel im Blut und sowohl der kardiovaskulären als auch der Gesamtmortalität, wobei dieser Zusammenhang bei jüngeren Personen stärker ausgeprägt ist. Da jedoch Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei jüngeren Bevölkerungsgruppen vergleichsweise selten vorkommen, sind die gesundheitlichen Auswirkungen eines erhöhten Cholesterinspiegels bei älteren Bevölkerungsgruppen größer.
Erhöhte Werte spezifischer Lipoproteinfraktionen – Low-Density-Lipoprotein (LDL), Intermediate-Density-Lipoprotein (IDL) und Very-Low-Density-Lipoprotein (VLDL) – anstelle des Gesamtcholesterins korrelieren mit dem Ausmaß und dem Fortschreiten der Arteriosklerose. Umgekehrt kann der Gesamtcholesterinspiegel im normalen Bereich bleiben, obwohl er überwiegend aus kleinen LDL- und kleinen HDL-Partikeln (High-Density-Lipoprotein) besteht, ein Zustand, der mit hohen Atheromwachstumsraten verbunden ist. Eine Post-hoc-Analyse der prospektiven Studien IDEAL und EPIC ergab einen Zusammenhang zwischen hohen HDL-Cholesterinspiegeln (bereinigt um Apolipoprotein A-I und Apolipoprotein B) und einem erhöhten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und stellte damit die bisher angenommene kardioprotektive Rolle des „guten Cholesterins“ in Frage.
Ungefähr einer von 250 Menschen besitzt eine genetische Mutation, die den LDL-Cholesterinrezeptor beeinflusst, was zu familiärer Hypercholesterinämie führt. Andere Formen der vererbten Hypercholesterinämie können genetische Mutationen innerhalb des PCSK9-Gens und des für Apolipoprotein B kodierenden Gens beinhalten.
Erhöhte Cholesterinwerte können durch Ernährungsumstellungen behandelt werden, die gesättigte Fette und Transfette reduzieren oder eliminieren, häufig ergänzt durch verschiedene hypolipidämische Mittel. Zu diesen Wirkstoffen gehören Statine, Fibrate, Cholesterinabsorptionshemmer, monoklonale Antikörpertherapien (insbesondere PCSK9-Hemmer), Nikotinsäurederivate oder Gallensäure-Sequestriermittel. Es gibt zahlreiche internationale Leitlinien für die Behandlung von Hypercholesterinämie.
Menschenstudien mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, allgemein bekannt als Statine, haben durchweg bestätigt, dass die Änderung der Lipoprotein-Transportmuster von ungesunden zu gesünderen Profilen die Häufigkeit von Herz-Kreislauf-Erkrankungen deutlich senkt, selbst bei Personen mit Cholesterinwerten, die derzeit für Erwachsene als niedrig gelten. Studien haben gezeigt, dass eine Senkung des LDL-Cholesterinspiegels um etwa 38,7 mg/dl durch die Einnahme von Statinen das Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Schlaganfällen um etwa 21 % senken kann. Darüber hinaus haben Untersuchungen gezeigt, dass Statine das Fortschreiten des Atheroms abschwächen. Infolgedessen können Personen mit einer Vorgeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen unabhängig von ihrem Cholesterinspiegel (z. B. Gesamtcholesterin unter 5,0 mmol/L [193 mg/dl]) von Statinen profitieren, und bei Männern ohne Herz-Kreislauf-Erkrankung bietet die Senkung ungewöhnlich hoher Cholesterinspiegel einen Vorteil, der als „Primärprävention“ bezeichnet wird. Die Primärprävention bei Frauen basierte ursprünglich auf Extrapolationen aus männlichen Studien, da vor 2007 keine großen Statin-Studien bei Frauen eine signifikante Verringerung der Gesamtmortalität oder kardiovaskulärer Endpunkte zeigten. Dennoch haben Metaanalysen seitdem einen signifikanten Rückgang der Gesamtmortalität und der kardiovaskulären Mortalität gezeigt, ohne dass es zu einer signifikanten Heterogenität nach Geschlecht kam.
Der Bericht der Erwachsenenbehandlungsgremien des National Cholesterol Education Program aus dem Jahr 1987 schlug spezifische Gesamtcholesterinwerte im Blut vor: weniger als 200 mg/dl für normal, 200–239 mg/dl für grenzwertig hoch und mehr als 240 mg/dl für hohen Cholesterinspiegel. Die American Heart Association stellt ähnliche Richtlinien für den Gesamtcholesterinspiegel im Blut (nüchtern) und das damit verbundene Risiko für Herzerkrankungen bereit. Statine sind wirksam bei der Senkung des LDL-Cholesterins und werden häufig zur Primärprävention bei Personen mit hohem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen sowie zur Sekundärprävention bei Patienten eingesetzt, bei denen diese Erkrankung aufgetreten ist. Der weltweite durchschnittliche Gesamtcholesterinwert für Menschen, sowohl roh als auch altersstandardisiert, liegt seit fast 40 Jahren, von 1980 bis 2018, für Männer und Frauen bei etwa 4,6 mmol/L (178 mg/dl), mit beobachteten regionalen Schwankungen und einem Rückgang des Gesamtcholesterins in westlichen Ländern.
Moderne Diagnosemethoden ermöglichen die separate Bestimmung von Low-Density-Lipoprotein (LDL), oft als „schlechtes“ Cholesterin bezeichnet, und hochdichtes Lipoprotein (HDL), das als „gutes“ Cholesterin bezeichnet wird, und ermöglicht so eine differenziertere Analyse der Cholesterinprofile. Als wünschenswerter LDL-Wert gilt im Allgemeinen ein Wert von weniger als 100 mg/dL (2,6 mmol/L).
Gesamtcholesterin ist definiert als die Summe aus High-Density-Lipoprotein (HDL), Low-Density-Lipoprotein (LDL) und Very-Low-Density-Lipoprotein (VLDL). Normalerweise werden nur Gesamtcholesterin, HDL und Triglyceride direkt gemessen. Aus Gründen der Kosteneffizienz wird VLDL üblicherweise auf ein Fünftel der Triglyceridkonzentration geschätzt, und LDL wird anschließend mithilfe der Friedewald-Formel (oder einer Variante davon) geschätzt: geschätzter LDL = [Gesamtcholesterin] − [Gesamt-HDL] − [geschätzter VLDL]. Direkte LDL-Messungen werden verwendet, wenn der Triglyceridspiegel 400 mg/dl übersteigt, da die Schätzung von VLDL und LDL unter solchen Bedingungen ungenauer wird.
Die Framingham-Herzstudie ergab, dass ein Anstieg des Gesamtcholesterinspiegels um 10 mg/dl (0,6 mmol/l) mit einem Anstieg der 30-Jahres-Gesamtmortalität um 5 % und einem Anstieg der Mortalität durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) um 9 % korreliert. Umgekehrt kam es bei Personen über 50 Jahren mit jeder jährlichen Senkung des Gesamtcholesterins um 1 mg/dl (0,06 mmol/l) zu einem Anstieg der Gesamtmortalität um 11 % und einem Anstieg der CVD-Mortalität um 14 %. Die Forscher postulierten, dass dieser umgekehrte Zusammenhang auf Grunderkrankungen zurückzuführen sei, die das Sterblichkeitsrisiko erhöhten, und auf gleichzeitig veränderte Faktoren wie Gewichtsverlust und Appetitunterdrückung, die in der Folge zu einer Senkung des Serumcholesterins führten. Das Vorarlberger Gesundheitsmonitoring- und -förderungsprogramm bestätigte diesen Effekt bei Männern jeden Alters und bei Frauen über 50 Jahren und beobachtete in diesen Gruppen höhere Sterblichkeitsraten durch Krebs, Lebererkrankungen und psychische Erkrankungen, wenn der Gesamtcholesterinspiegel sehr niedrig war (186 mg/dl bzw. 10,3 mmol/l und darunter). Dieser Befund legt nahe, dass der cholesterinarme Effekt auch in jüngeren Bevölkerungsgruppen vorhanden ist, was frühere Annahmen widerlegt, dass er in erster Linie als Marker für altersbedingte Gebrechlichkeit in älteren Kohorten dient.
Hypocholesterinämie
Der Zustand, der durch ungewöhnlich niedrige Cholesterinkonzentrationen gekennzeichnet ist, wird als Hypocholesterinämie bezeichnet. Untersuchungen zur Ätiologie dieses Zustands bleiben vergleichsweise begrenzt; Bestimmte Studien weisen jedoch auf mögliche Zusammenhänge mit Depressionen, verschiedenen Krebsarten und Hirnblutungen hin. Im Allgemeinen scheint ein verringerter Cholesterinspiegel eher eine Folge einer zugrunde liegenden Pathologie als deren Hauptursache zu sein. Das Smith-Lemli-Opitz-Syndrom, eine genetische Störung mit einem Defekt in der Cholesterinsynthese, geht häufig mit einem verringerten Plasmacholesterin einher. Darüber hinaus können auch eine Hyperthyreose oder andere endokrine Störungen, die eine Hochregulierung des LDL-Rezeptors bewirken, eine Hypocholesterinämie auslösen.
Testen
Die American Heart Association empfiehlt alle vier bis sechs Jahre ein Cholesterin-Screening für Personen ab 20 Jahren. Eindeutige Leitlinien der American Heart Association, die 2013 veröffentlicht wurden, legen fest, dass Patienten, die eine Statintherapie erhalten, 4–12 Wochen nach der Anfangsdosis einer Cholesterinuntersuchung unterzogen werden sollten, wobei nachfolgende Untersuchungen alle 3–12 Monate erfolgen sollten. Für Männer zwischen 45 und 65 Jahren und Frauen zwischen 55 und 65 Jahren wird eine Cholesterinuntersuchung alle zwei Jahre empfohlen, während für Personen über 65 Jahren eine jährliche Untersuchung empfohlen wird.
Nach einer 12-stündigen Fastenperiode entnimmt ein medizinisches Fachpersonal eine Blutprobe aus einer Oberarmvene, um ein umfassendes Lipidprofil zu bestimmen, das Messungen für a) Gesamtcholesterin, b) HDL-Cholesterin, c) LDL-Cholesterin und d) umfasst. Triglyceride. Die gemeldeten Ergebnisse können als „berechnet“ bezeichnet werden, was bedeutet, dass die Werte für Gesamtcholesterin, HDL und Triglyceride durch Berechnung abgeleitet wurden.
Cholesterin-Screening zielt darauf ab, „normale“ oder „erwünschte“ Werte zu ermitteln, definiert als eine Gesamtcholesterinkonzentration von 5,2 mmol/L (200 mg/dL) oder weniger, ein HDL-Wert über 1 mmol/L (40 mg/dL, wobei höhere Werte mehr bedeuten). günstig), ein LDL-Wert unter 2,6 mmol/L (100 mg/dL) und ein Triglyceridwert unter 1,7 mmol/L (150 mg/dL). Bei Personen mit Lebensstil-, altersbedingten oder kardiovaskulären Risikofaktoren – einschließlich Diabetes mellitus, Bluthochdruck, koronarer Herzkrankheit in der Familie oder Angina pectoris – werden die Blutcholesterinparameter jedoch anhand modifizierter Schwellenwerte bewertet.
Interaktive Wegekarte
Cholesterische Flüssigkristalle
Cholesterische Flüssigkristalle
Bestimmte Cholesterinderivate sind neben anderen einfachen cholesterischen Lipiden für ihre Fähigkeit bekannt, die cholesterische flüssigkristalline Phase zu bilden. Diese cholesterische Phase, im Wesentlichen eine chiral-nematische Phase, weist thermochrome Eigenschaften auf und ändert ihre Farbe als Reaktion auf Temperaturschwankungen. Folglich finden Cholesterinderivate in Anwendungen zur Temperaturanzeige Verwendung, beispielsweise bei Thermometern mit Flüssigkristallanzeige und temperaturempfindlichen Farben.
Stereoisomere
Cholesterin besitzt 256 potenzielle Stereoisomere, die von seinen acht Stereozentren ausgehen. Von diesen haben nur zwei Stereoisomere biochemische Relevanz: nat-Cholesterin und ent-Cholesterin, die jeweils die natürliche- bzw. enantiomere-Form darstellen. Das einzige natürlich vorkommende Stereoisomer von Cholesterin ist nat-Cholesterin.
Zusätzliche Bilder
Referenzen
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- Medien zum Thema Cholesterin bei Wikimedia Commons