Zellsignalisierung (Cell signaling)

In der Biologie beschreibt Zellsignalisierung (Zellsignalisierung im britischen Englisch) die komplizierten Mechanismen, durch die eine Zelle mit ihrer inneren Umgebung, anderen Zellen und ihrer äußeren Umgebung kommuniziert. Dieser grundlegende biologische Prozess ist für alle zellulären Lebensformen essentiell und umfasst sowohl prokaryotische als auch eukaryotische Organismen. Charakteristischerweise besteht die Signalkaskade aus drei Hauptelementen: dem ersten Botenstoff, der oft als Ligand bezeichnet wird; der Rezeptor; und das resultierende Signal.

Biologische Signale manifestieren sich überwiegend als chemische Einheiten, können aber auch von physikalischen Reizen wie Druck, elektrischem Potenzial, Temperatur oder Licht ausgehen. Chemische Signale werden als Moleküle definiert, die in der Lage sind, an einen bestimmten Rezeptor zu binden und diesen zu aktivieren. Diese Moleküle, die zusammen als Liganden bezeichnet werden, weisen eine beträchtliche chemische Vielfalt auf und umfassen unter anderem Ionen (z. B. Na⁺, K⁺, Ca²⁺), Lipide (z. B. Steroide, Prostaglandine), Peptide (z. B. Insulin, ACTH), Kohlenhydrate, glykosylierte Proteine (Proteoglykane) und Nukleinsäuren andere. Peptid- und Lipidliganden sind von besonderer Bedeutung, da die meisten Hormone unter diese chemischen Klassifizierungen fallen. Peptide sind typischerweise polare, hydrophile Moleküle, die ihre freie Diffusion durch die Lipiddoppelschicht der Plasmamembran verhindern; Folglich werden ihre Wirkungen durch Rezeptoren vermittelt, die sich auf der Zellmembran befinden. Umgekehrt können lipophile Verbindungen wie Steroidhormone passiv die Plasmamembran passieren, um mit intrazellulären Rezeptoren in Kontakt zu treten.

Zelluläre Signalmechanismen wirken über unterschiedliche Entfernungen und werden in verschiedene Typen eingeteilt: autokrine, intrakrine, juxtakrine, parakrine und endokrine. Bei der autokrinen Signalübertragung handelt es sich um ein chemisches Signal, das auf genau die Zelle einwirkt, die es synthetisiert hat. Intrakrine Signalübertragung beschreibt ein Szenario, bei dem ein von einer Zelle erzeugtes chemisches Signal auf Rezeptoren im Zytoplasma oder Zellkern derselben Zelle abzielt. Die juxtakrine Signalübertragung ist durch die direkte Kommunikation zwischen physisch benachbarten Zellen gekennzeichnet. Parakrine Signale erleichtern die Kommunikation zwischen benachbarten Zellen. Umgekehrt beinhaltet die endokrine Signalübertragung die Kommunikation zwischen räumlich entfernten Zellen, typischerweise mit dem chemischen Signal, das über den Blutkreislauf transportiert wird.

Rezeptoren sind komplizierte Proteine ​​oder eng verbundene Multimere von Proteinen, die entweder innerhalb der Plasmamembran oder im Zellinneren, einschließlich Zytoplasma, Organellen und Zellkern, lokalisiert sind. Diese Rezeptoren besitzen die Fähigkeit, Signale durch spezifische chemische Bindung oder durch Konformationsänderungen bei Interaktion mit physikalischen Reizen zu erkennen. Die präzise chemische Wechselwirkung zwischen einem bestimmten Liganden und seinem entsprechenden Rezeptor ermöglicht die Auslösung einer bestimmten zellulären Reaktion. Im Großen und Ganzen werden Rezeptoren in zwei Haupttypen eingeteilt: Zellmembranrezeptoren und intrazelluläre Rezeptoren.

Zellmembranrezeptoren werden weiter unterteilt in ionenkanalgebundene Rezeptoren, G-Protein-gekoppelte Rezeptoren und enzymgebundene Rezeptoren.

• Ionenkanalrezeptoren stellen große Transmembranproteine dar, die durch einen ligandenaktivierten Gating-Mechanismus gekennzeichnet sind. Bei Aktivierung regulieren diese Rezeptoren die Permeabilität spezifischer Ionen durch die Zellmembran und erleichtern oder behindern deren Passage. Die meisten Rezeptoren, die auf physikalische Reize wie Druck oder Temperatur reagieren, fallen in diese Klassifizierung.
• G-Protein-gekoppelte Rezeptoren sind multimere Proteine, die in die Plasmamembran integriert sind. Diese Rezeptoren verfügen über unterschiedliche extrazelluläre, transmembranäre und intrazelluläre Domänen. Die extrazelluläre Domäne vermittelt die Interaktion mit einem spezifischen Liganden. Umgekehrt löst die intrazelluläre Domäne eine Kaskade biochemischer Reaktionen aus, die in der Aktivierung der spezifischen Zellfunktion gipfeln, die vom Rezeptor gesteuert wird.
• Enzymgebundene Rezeptoren sind Transmembranproteine, die eine extrazelluläre Domäne für die spezifische Ligandenbindung und eine intrazelluläre Domäne mit enzymatischer oder katalytischer Aktivität besitzen. Nach der Aktivierung katalysiert dieses enzymatische Segment spezifische intrazelluläre biochemische Reaktionen.

Intrazelluläre Rezeptoren funktionieren über einen bestimmten Mechanismus. Typischerweise binden sie an lipidlösliche Liganden wie Steroidhormone, die passiv durch die Plasmamembran diffundieren. Anschließend verbinden sich diese Liganden mit spezifischen zytoplasmatischen Transportern, die dann den Hormon-Transporter-Komplex in den Zellkern verlagern, wodurch bestimmte Gene aktiviert und die Synthese spezifischer Proteine gefördert werden.

Die Effektorkomponente eines Signalwegs beginnt mit der Signaltransduktion. Bei diesem Prozess löst die Interaktion des Signals mit einem Rezeptor eine Reihe intrazellulärer molekularer Ereignisse aus, die in der endgültigen Wirkung des Signalprozesses gipfeln. Typischerweise beinhaltet dieser Endeffekt entweder die Aktivierung eines ligandengesteuerten Ionenkanals oder die Initiierung einer Second-Messenger-Systemkaskade, die das Signal in der gesamten Zelle verbreitet. Second-Messenger-Systeme können ein Signal verstärken oder modulieren, da die Aktivierung einiger Rezeptoren zur Aktivierung mehrerer sekundärer Messenger führen kann, wodurch das ursprüngliche Signal (der First Messenger) verstärkt wird. Nachgeschaltete Effekte dieser Signalwege können zusätzliche enzymatische Aktivitäten wie proteolytische Spaltung, Phosphorylierung, Methylierung und Ubiquitinylierung umfassen.

Signalmoleküle stammen aus verschiedenen Biosynthesewegen und können über passive oder aktive Transportmechanismen oder sogar als Folge einer Zellschädigung freigesetzt werden.

Jede Zelle ist intrinsisch darauf programmiert, auf bestimmte extrazelluläre Signalmoleküle zu reagieren, ein grundlegender Prozess, der der Entwicklung von Gewebe zugrunde liegt Reparatur, Immunität und Homöostase. Störungen dieser Signalinteraktionen können zu verschiedenen Pathologien führen, darunter Krebs, Autoimmunität und Diabetes.

Taxonomischer Bereich

Bei zahlreichen kleinen Organismen wie Bakterien ermöglicht Quorum Sensing es Einzelpersonen, bestimmte Aktivitäten nur dann zu starten, wenn ihre Population eine ausreichende Dichte erreicht. Dieses interzelluläre Signalphänomen wurde ursprünglich beim Meeresbakterium Aliivibrio fischeri identifiziert, das bei ausreichender Populationsdichte Biolumineszenz zeigt. Der zugrunde liegende Mechanismus umfasst die Synthese und den Nachweis eines Signalmoleküls, gefolgt von der entsprechenden Regulierung der Gentranskription. Quorum Sensing ist sowohl bei grampositiven als auch bei gramnegativen Bakterien aktiv und funktioniert sowohl intraspezifisch als auch interspezifisch.

Bei Schleimpilzen verschmelzen einzelne Zellen zu Fruchtkörpern und anschließend zu Sporen, ein Prozess, der durch ein chemisches Signal namens Acrasin gesteuert wird. Diese einzelnen Zellen bewegen sich durch Chemotaxis, das heißt, sie werden vom chemischen Gradienten angezogen. Während einige Arten zyklisches AMP als Signalmolekül verwenden, verwenden andere, wie beispielsweise Polysphondylium violaceum, ein Dipeptid namens Glorin.

Sowohl bei Pflanzen als auch bei Tieren manifestiert sich die interzelluläre Signalübertragung durch zwei primäre Mechanismen: Freisetzung in den extrazellulären Raum oder direkten Zellkontakt. Die Signalübertragung über extrazelluläre Freisetzung wird weiter in parakrine Signalübertragung, die über kurze Distanzen wirkt, und endokrine Signalübertragung, die über große Distanzen wirksam ist, kategorisiert. Die direkte Kontaktsignalisierung wird als Juxtacrine-Signalisierung bezeichnet, am Beispiel der Notch-Signalisierung. Die autokrine Signalübertragung stellt einen speziellen Fall der parakrinen Signalübertragung dar, bei dem die sezernierende Zelle selbst die Fähigkeit besitzt, auf ihr eigenes sezerniertes Signalmolekül zu reagieren. Die synaptische Signalübertragung stellt eine spezielle Form der parakrinen Signalübertragung (in chemischen Synapsen) oder der juxtakrinen Signalübertragung (in elektrischen Synapsen) dar, die zwischen Neuronen und ihren Zielzellen auftritt.

Extrazelluläres Signal

Synthese und Veröffentlichung

Zahlreiche zelluläre Signale werden durch Moleküle übermittelt, die von einer Zelle abgesondert werden und anschließend mit einer anderen interagieren. Diese Signalmoleküle umfassen verschiedene chemische Klassen, darunter Lipide, Phospholipide, Aminosäuren, Monoamine, Proteine, Glykoproteine ​​und Gase. Moleküle, die an Oberflächenrezeptoren binden, sind typischerweise groß und hydrophil (z. B. TRH, Vasopressin, Acetylcholin), wohingegen diejenigen, die die Zellmembran durchdringen, im Allgemeinen klein und hydrophob sind (z. B. Glukokortikoide, Schilddrüsenhormone, Cholecalciferol, Retinsäure). Für beide Kategorien gibt es jedoch erhebliche Ausnahmen, und ein einzelnes Molekül kann unterschiedliche Wirkungen ausüben, indem es über Oberflächenrezeptoren oder über einen intrakrinen Mechanismus wirkt. In tierischen Zellen setzen spezialisierte Zellen Hormone frei, die über das Kreislaufsystem in verschiedene Körperregionen gelangen. Beim Erreichen der Zielzellen werden diese Hormone erkannt und lösen eine spezifische Reaktion aus; Dieser Vorgang wird als endokrine Signalübertragung bezeichnet. Pflanzenwachstumsregulatoren oder Pflanzenhormone durchqueren Zellen oder diffundieren als Gase durch die Luft, um ihre jeweiligen Ziele zu erreichen. Schwefelwasserstoff, der von bestimmten menschlichen Zellen in winzigen Mengen erzeugt wird, erfüllt mehrere biologische Signalfunktionen. Derzeit werden nur zwei weitere gasförmige Moleküle als Signalstoffe im menschlichen Körper erkannt: Stickoxid und Kohlenmonoxid.

Exozytose

Exozytose ist der zelluläre Prozess, durch den Moleküle wie Neurotransmitter und Proteine aus der Zelle transportiert werden. Als aktiver Transportmechanismus erfordert die Exozytose einen Energieaufwand für die Materialtranslokation. Sowohl die Exozytose als auch ihr komplementärer Prozess, die Endozytose (die die Aufnahme von Substanzen in die Zelle vermittelt), sind für alles zelluläre Leben von grundlegender Bedeutung. Dies liegt vor allem daran, dass es sich bei den meisten lebenswichtigen chemischen Substanzen um große, polare Moleküle handelt, die nicht in der Lage sind, die hydrophobe Zellmembran durch passive Diffusion zu durchdringen. Folglich stellt Exozytose eine Form des Massentransports dar, die die Freisetzung erheblicher molekularer Mengen ermöglicht. Dieser Prozess wird durch spezielle Sekretionsportale, sogenannte Porosomen, vermittelt, die sich in der Plasmamembran der Zelle befinden. Porosomen sind als permanente, becherförmige Lipoproteinstrukturen definiert, die in die Plasmamembran eingebettet sind und als vorübergehende Andock- und Fusionsstellen für sekretorische Vesikel dienen, um ihren intravesikulären Inhalt abzugeben.

Im Rahmen der Neurotransmission werden Neurotransmitter hauptsächlich durch Exozytose aus synaptischen Vesikeln in den synaptischen Spalt abgegeben. Ein alternativer Mechanismus beinhaltet jedoch die Freisetzung von Neurotransmittern über einen umgekehrten Transport, der durch spezifische Membrantransportproteine erleichtert wird.

Mechanismen der zellulären Signalisierung

Autocrine

Die autokrine Signalübertragung ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Zelle ein Hormon oder einen chemischen Botenstoff absondert, der als autokriner Wirkstoff bezeichnet wird und sich anschließend an autokrine Rezeptoren bindet, die sich auf derselben Zelle befinden. Diese Interaktion löst spezifische Veränderungen innerhalb der Ursprungszelle aus. Dieser Mechanismus unterscheidet sich von parakrinen, intrakrinen oder klassischen endokrinen Signalwegen.

Intracrine

Bei der intrakrinen Signalübertragung werden Signalmoleküle intrazellulär synthetisiert und binden entweder an zytosolische oder nukleare Rezeptoren, ohne dass sie von der Zelle abgesondert werden. Das entscheidende Merkmal, das die intrakrine Signalübertragung von anderen zellulären Kommunikationsmechanismen, wie etwa der autokrinen Signalübertragung, unterscheidet, ist die Beibehaltung dieser Signale in der Ursprungszelle. Sowohl autokrine als auch intrakrine Signalwege üben ihre Wirkung direkt auf die Zelle aus, die das Signal erzeugt hat.

Juxtacrine

Juxtacrine-Signalisierung stellt eine Form der Zell-zu-Zelle- oder Zelle-zu-extrazellulären Matrix-Kommunikation in mehrzelligen Organismen dar, die grundsätzlich eine direkte physische Nähe erfordert. Dieser Mechanismus umfasst drei Hauptkategorien:

1. Wechselwirkung tritt zwischen einem membrangebundenen Liganden (z. B. Protein, Oligosaccharid, Lipid) und einem Membranprotein auf zwei benachbarten Zellen auf.
2. Eine kommunizierende Verbindung stellt eine direkte Verbindung zwischen den intrazellulären Kompartimenten zweier benachbarter Zellen her und erleichtert so den Durchgang relativ kleiner Moleküle.
3. Ein Glykoprotein der extrazellulären Matrix interagiert mit einem Membranprotein.

Darüber hinaus bezeichnet die juxtakrine Signalübertragung in einzelligen Organismen wie Bakterien Interaktionen, die durch direkten Membrankontakt vermittelt werden. Diese Signalmodalität wurde im Zusammenhang mit bestimmten Wachstumsfaktoren, Zytokinen und Chemokinen identifiziert, wo sie eine entscheidende Rolle bei Immunantworten spielt. Darüber hinaus ist eine juxtakrine Signalübertragung durch direkte Membraninteraktionen zwischen neuronalen Zellkörpern und den beweglichen Prozessen der Mikroglia sowohl während der Entwicklungsstadien als auch im reifen Gehirn offensichtlich.

Paracrine

Bei der parakrinen Signalübertragung erzeugt eine Zelle ein Signal, das Veränderungen in benachbarten Zellen hervorruft und dadurch deren Verhalten verändert. Diese als parakrine Faktoren bezeichneten Signalmoleküle verbreiten sich über eine vergleichsweise kurze Reichweite und vermitteln lokale Wirkungen. Dies steht im Gegensatz zu endokrinen Faktoren (Hormonen), die deutlich längere Strecken über das Kreislaufsystem zurücklegen, sowie zu parallelen Wechselwirkungen und autokrinen Signalen. Zellen, die parakrine Faktoren synthetisieren, geben diese in das unmittelbare extrazelluläre Milieu ab. Anschließend wandern diese Faktoren in benachbarte Zellen, wo der Konzentrationsgradient des empfangenen Faktors die zelluläre Reaktion bestimmt. Dennoch bleibt der genaue Wirkbereich parakriner Faktoren ein Bereich, der noch untersucht wird.

Beispiele für parakrine Signale sind Retinsäure, die speziell auf Zellen in unmittelbarer Nähe der sezernierenden Zelle abzielt. Neurotransmitter veranschaulichen auch die parakrine Signalübertragung.

Bestimmte Signalmoleküle weisen eine doppelte Funktionalität auf und fungieren sowohl als Hormone als auch als Neurotransmitter. Beispielsweise wirken Adrenalin und Noradrenalin als Hormone, wenn sie von der Nebenniere ausgeschüttet und anschließend über den Blutkreislauf zum Herzen transportiert werden. Umgekehrt kann Noradrenalin von Neuronen synthetisiert werden, um als Neurotransmitter im Zentralnervensystem zu dienen. Ebenso kann Östrogen, das vom Eierstock freigesetzt wird, als Hormon fungieren oder über parakrine oder autokrine Signalmechanismen lokale Wirkungen ausüben.

Obwohl parakrine Signale ein breites Spektrum zellulärer Reaktionen auslösen, nutzen die meisten parakrinen Faktoren ein vergleichsweise begrenztes Repertoire an Rezeptoren und Signalwegen. Bemerkenswert ist, dass verschiedene Organe, auch bei verschiedenen Arten, ähnliche parakrine Faktoren für unterschiedliche Entwicklungsprozesse nutzen. Diese hochkonservierten Rezeptoren und Signalwege werden aufgrund struktureller Ähnlichkeiten in vier Hauptfamilien eingeteilt: die Familie der Fibroblasten-Wachstumsfaktoren (FGF), die Hedgehog-Familie, die Wnt-Familie und die TGF-β-Superfamilie. Die Interaktion eines parakrinen Faktors mit seinem spezifischen Rezeptor löst Signaltransduktionskaskaden aus, die zu unterschiedlichen zellulären Ergebnissen führen.

Endocrine

Endokrine Signale werden als Hormone bezeichnet. Hormone werden von endokrinen Zellen produziert und zirkulieren über den Blutkreislauf, um verschiedene Körperregionen zu erreichen. Signalspezifität wird erreicht, wenn nur bestimmte Zellen die Fähigkeit besitzen, auf ein bestimmtes Hormon zu reagieren. Dieser Signalmechanismus beinhaltet die direkte Sekretion von Hormonen aus den inneren Drüsen eines Organismus in das Kreislaufsystem und reguliert so entfernte Zielorgane. Bei Wirbeltieren dient der Hypothalamus als neuronales Regulierungszentrum für alle endokrinen Systeme. Zu den wichtigsten endokrinen Drüsen beim Menschen gehören die Schilddrüse und die Nebennieren. Die wissenschaftliche Disziplin, die sich dem endokrinen System und den damit verbundenen Pathologien widmet, wird Endokrinologie genannt.

Rezeptoren

Die zelluläre Kommunikation mit benachbarten Zellen wird durch eine Klasse von Proteinen vermittelt, die als Rezeptoren bezeichnet werden. Rezeptoren können mit bestimmten Molekülen (Liganden) interagieren oder auf physikalische Reize wie Licht, mechanische Temperatur oder Druck reagieren. Der Signalempfang erfolgt, wenn eine Zielzelle (definiert als jede Zelle, die ein für das Signalmolekül spezifisches Rezeptorprotein besitzt) ein Signal identifiziert, typischerweise ein kleines, wasserlösliches Molekül. Dieser Nachweis erfolgt entweder durch Bindung an ein Rezeptorprotein auf der Zelloberfläche oder, wenn das Signalmolekül in die Zelle gelangt, durch Bindung an intrazelluläre Rezeptoren, Interaktion mit anderen Zellkomponenten oder Stimulierung der Enzymaktivität (z. B. im Fall von Gasen), die für die intrakrine Signalübertragung charakteristisch ist.

Signalmoleküle interagieren mit Zielzellen, indem sie entweder als Liganden für Zelloberflächenrezeptoren fungieren oder über Membranpermeation oder Endozytose in die Zelle gelangen, insbesondere bei der intrakrinen Signalübertragung. Diese Interaktion gipfelt typischerweise in der Aktivierung von Second Messenger, die anschließend verschiedene physiologische Reaktionen auslösen. Beispielsweise kommunizieren bei zahlreichen Säugetierarten frühe embryonale Zellen mit Uteruszellen. Im menschlichen Magen-Darm-Trakt tauschen Bakterien untereinander sowie mit menschlichen Epithel- und Immunsystemzellen Signale aus. Während der Paarung in der Hefe Saccharomyces cerevisiae geben bestimmte Zellen ein Peptidsignal, sogenannte Paarungsfaktorpheromone, in ihre extrazelluläre Umgebung ab. Dieses Paarungsfaktorpeptid kann dann an einen Zelloberflächenrezeptor auf anderen Hefezellen binden und diese dazu veranlassen, Vorbereitungen für die Paarung zu treffen.

Zelloberflächenrezeptoren

Zelloberflächenrezeptoren sind für die biologischen Systeme sowohl einzelliger als auch mehrzelliger Organismen unverzichtbar. Ihre Funktionsstörung oder Schädigung ist mit Erkrankungen wie Krebs, Herzerkrankungen und Asthma verbunden. Diese Transmembranrezeptoren erleichtern die Übertragung extrazellulärer Informationen in das Zellinnere, indem sie bei spezifischer Ligandenbindung Konformationsänderungen durchlaufen. Sie werden grob in drei Haupttypen eingeteilt: Ionenkanal-gekoppelte Rezeptoren, G-Protein-gekoppelte Rezeptoren und Enzym-gekoppelte Rezeptoren.

Ionenkanal-verknüpfte Rezeptoren

Ionenkanalgebundene Rezeptoren stellen eine Klasse von Transmembran-Ionenkanalproteinen dar, die bei Bindung eines chemischen Botenstoffs (d. h. eines Liganden) wie eines Neurotransmitters Konformationsänderungen durchlaufen, um den Durchgang von Ionen wie Na⁺, K⁺, Ca²⁺ und/oder Cl⁻ zu ermöglichen Membran.

Bei Erregung setzt ein präsynaptisches Neuron Neurotransmitter aus Vesikeln in den synaptischen Spalt frei. Anschließend binden diese Neurotransmitter an Rezeptoren, die sich auf dem postsynaptischen Neuron befinden. Sollten diese Rezeptoren ligandengesteuerte Ionenkanäle (LICs) sein, induziert ihre Bindung eine Konformationsänderung, die die Ionenkanäle öffnet und einen Ionenfluss durch die Zellmembran erleichtert. Diese Ionenbewegung wiederum führt entweder zu einer Depolarisation, die auf eine erregende Rezeptorreaktion hinweist, oder zu einer Hyperpolarisation, die für eine hemmende Reaktion charakteristisch ist.

Diese Rezeptorproteine umfassen typischerweise mindestens zwei unterschiedliche Domänen: eine Transmembrandomäne, die die Ionenpore enthält, und eine extrazelluläre Domäne mit der Ligandenbindungsstelle, häufig einer allosterischen Bindungsstelle. Diese inhärente Modularität hat eine „Teile-und-Herrsche“-Strategie zur Strukturaufklärung ermöglicht, die es ermöglicht, einzelne Domänen separat zu kristallisieren. Die Hauptfunktion dieser Rezeptoren an Synapsen besteht darin, das chemische Signal von präsynaptisch freigesetzten Neurotransmittern schnell und direkt in ein postsynaptisches elektrisches Signal umzuwandeln. Viele ligandengesteuerte Ionenkanäle (LICs) werden durch allosterische Liganden, Kanalblocker, verschiedene Ionen oder Änderungen des Membranpotentials weiter moduliert. LICs werden in drei evolutionär nicht verwandte Superfamilien eingeteilt: Cys-Loop-Rezeptoren, ionotrope Glutamatrezeptoren und ATP-gesteuerte Kanäle.

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) stellen eine bedeutende Familie evolutionär verwandter Zelloberflächenproteine dar, die extrazelluläre Moleküle erkennen und intrazelluläre Reaktionen auslösen. Sie zeichnen sich durch ihre sieben Transmembranhelices aus, die die Zellmembran sieben Mal durchqueren, und werden auch als Sieben-Transmembran-Rezeptoren bezeichnet. Bei der Aktivierung koppelt ein GPCR mit einem G-Protein, das als Vermittler fungiert, das Signal vom aktivierten Rezeptor an sein nachgeschaltetes Ziel weiterleitet und dadurch indirekt dieses Protein reguliert. Liganden können entweder an den extrazellulären N-Terminus und die zugehörigen Schleifen (wie bei Glutamatrezeptoren) oder innerhalb der Bindungsstelle zwischen den Transmembranhelices (charakteristisch für die Rhodopsin-ähnliche Familie) binden. Während die Aktivierung typischerweise durch Agonisten erfolgt, kann es auch zu einer spontanen Autoaktivierung eines unbesetzten Rezeptors kommen.

GPCRs kommen ausschließlich in Eukaryoten vor und umfassen Organismen wie Hefe, Choanoflagellaten und Tiere. Zu den vielfältigen Liganden, die an diese Rezeptoren binden und diese aktivieren, gehören lichtempfindliche Verbindungen, Gerüche, Pheromone, Hormone und Neurotransmitter, deren Größe von kleinen Molekülen über Peptide bis hin zu großen Proteinen reicht. Folglich sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren an zahlreichen pathologischen Zuständen beteiligt.

An zwei primären Signaltransduktionswegen sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren beteiligt: ​​der cAMP-Signalweg und der Phosphatidylinositol-Signalweg. Bei der Ligandenbindung erfährt der GPCR eine Konformationsänderung, wodurch er als Guanin-Nukleotid-Austauschfaktor (GEF) fungieren kann. Diese GEF-Aktivität ermöglicht es dem GPCR, ein assoziiertes G-Protein zu aktivieren, indem er den Austausch von GDP gegen GTP auf dem G-Protein katalysiert. Anschließend dissoziiert die nun an GTP gebundene α-Untereinheit des G-Proteins von den β- und γ-Untereinheiten. Diese aktivierte α-Untereinheit kann dann intrazelluläre Signalproteine ​​direkt beeinflussen oder auf funktionelle Proteine ​​abzielen, wobei ihre spezifischen Wirkungen vom Typ der α-Untereinheit abhängen (G_αs, G_αi/o, G_αq/11, G_α12/13).

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren stellen ein entscheidendes pharmakologisches Ziel dar; Ungefähr 34 % aller von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassenen Medikamente zielen speziell auf 108 Mitglieder dieser Rezeptorfamilie ab. Im Jahr 2018 wurde das weltweite Umsatzvolumen dieser GPCR-Zielmedikamente auf 180 Milliarden US-Dollar geschätzt. Es wird außerdem geschätzt, dass GPCRs das Ziel von etwa 50 % der derzeit vermarkteten Medikamente sind, vor allem aufgrund ihrer Beteiligung an Signalwegen, die mit zahlreichen Krankheiten verbunden sind, darunter psychische, metabolische (z. B. endokrinologische Störungen), immunologische (z. B. Virusinfektionen), kardiovaskuläre, entzündliche, sensorische Störungen und verschiedene Krebsarten. Der seit langem bestehende Zusammenhang zwischen GPCRs und einem breiten Spektrum endogener und exogener Substanzen, der zu Wirkungen wie Analgesie führt, stellt einen weiteren aktiv wachsenden Bereich der pharmazeutischen Forschung dar.

Enzymgebundene Rezeptoren

Enzymgebundene Rezeptoren, auch katalytische Rezeptoren genannt, sind Transmembranproteine, die bei Aktivierung durch einen extrazellulären Liganden enzymatische Aktivität in ihrer intrazellulären Domäne auslösen. Folglich fungiert ein katalytischer Rezeptor als integrales Membranprotein, das sowohl über Rezeptor- als auch über enzymatische Fähigkeiten verfügt.

Diese Rezeptoren zeichnen sich durch zwei Hauptdomänen aus: eine extrazelluläre Ligandenbindungsdomäne und eine intrazelluläre Domäne mit katalytischer Funktion, die durch eine einzelne Transmembranhelix verbunden sind. Die Bindung eines Signalmoleküls an den extrazellulären Teil des Rezeptors löst eine Konformationsänderung aus, die die katalytische Funktion auf der intrazellulären Seite des Rezeptors aktiviert. Beispiele für solche enzymatischen Aktivitäten sind:

• Rezeptor-Tyrosinkinasen, am Beispiel des Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptors. Dieser Typ stellt die Mehrzahl der enzymgebundenen Rezeptoren dar.
• Rezeptorprotein-Serin-/Threonin-Kinasen, wie sie beispielsweise an der Signalübertragung von knochenmorphogenetischen Proteinen beteiligt sind.
• Guanylatcyclase, am Beispiel des atrialen natriuretischen Faktorrezeptors.

Intrazelluläre Rezeptoren

Intrazelluläre Rezeptoren befinden sich entweder frei im Zytoplasma oder Zellkern oder können mit Organellen oder Membranen verbunden sein. Beispielsweise wurde die Existenz nuklearer und mitochondrialer Rezeptoren ausführlich dokumentiert. Die Bindung eines Liganden an einen intrazellulären Rezeptor löst im Allgemeinen eine zelluläre Reaktion aus. Diese Rezeptoren weisen häufig eine Spezifität auf, die es ihnen ermöglicht, bei Interaktion mit ihren zugehörigen Liganden bestimmte Reaktionen auszulösen. Intrazelluläre Rezeptoren interagieren hauptsächlich mit lipidlöslichen Molekülen und assoziieren mit einer Klasse von DNA-bindenden Proteinen. Nach der Ligandenbindung wandert der Rezeptor-Ligand-Komplex in den Zellkern, wo er Genexpressionsmuster modulieren kann.

Steroidhormonrezeptoren sind im Zellkern, im Zytosol und auf der Plasmamembran von Zielzellen lokalisiert. Diese Rezeptoren sind überwiegend intrazellulär (zytoplasmatisch oder nuklear) und initiieren die Signalübertragung für Steroidhormone, was über einen Zeitraum von Stunden bis Tagen zu einer veränderten Genexpression führt. Die am ausführlichsten charakterisierten Steroidhormonrezeptoren gehören zur Kernrezeptor-Unterfamilie 3 (NR3), die Rezeptoren für Östrogen (Gruppe NR3A) und 3-Ketosteroide (Gruppe NR3C) umfasst. Darüber hinaus fungieren bestimmte G-Protein-gekoppelte Rezeptoren und Ionenkanäle als Zelloberflächenrezeptoren für bestimmte Steroidhormone.

Mechanismen der Rezeptor-Herunterregulierung

Rezeptor-vermittelte Endozytose stellt einen vorherrschenden Mechanismus für die Rezeptorinaktivierung dar. Die endozytische Herunterregulierung gilt als Methode zur Abschwächung der Rezeptorsignale. Dieser Prozess beginnt mit der Bindung des Liganden an den Rezeptor und löst anschließend die Bildung beschichteter Grübchen aus. Diese Grübchen verwandeln sich dann in beschichtete Vesikel und werden zum Endosom transportiert.

Die Rezeptorphosphorylierung stellt eine weitere Form der Herunterregulierung des Rezeptors dar. Biochemische Veränderungen können die Affinität eines Rezeptors zu seinem Liganden verringern.

Eine längere Besetzung von Rezeptoren führt zu einer Verringerung ihrer Empfindlichkeit. Dieses Phänomen führt zu einer Rezeptoradaption, bei der der Rezeptor nicht mehr auf das Signalmolekül reagiert. Zahlreiche Rezeptoren besitzen die Fähigkeit, ihre Reaktion basierend auf der Ligandenkonzentration zu modulieren.

Signaltransduktionswege

Bei der Bindung an ein Signalmolekül erfährt das Rezeptorprotein eine Konformationsänderung, wodurch der Transduktionsprozess eingeleitet wird. Dieser Prozess kann entweder als einzelner Schritt oder als eine Reihe aufeinanderfolgender Modifikationen ablaufen, an denen verschiedene Moleküle beteiligt sind und die zusammenfassend als Signaltransduktionsweg bezeichnet werden. Die Molekülbestandteile dieser Pfade werden als Relaismoleküle bezeichnet. Die mehrstufige Transduktionsstufe beinhaltet häufig die Proteinaktivierung durch das Hinzufügen oder Entfernen von Phosphatgruppen oder die Freisetzung kleiner Moleküle oder Ionen, die als sekundäre Botenstoffe fungieren. Ein wesentlicher Vorteil dieser mehrstufigen Sequenz ist die Signalverstärkung. Zu den weiteren Vorteilen gehören verbesserte Regulierungsmöglichkeiten im Vergleich zu einfacheren Systemen und die präzise Modulation der zellulären Reaktion sowohl in einzelligen als auch in mehrzelligen Organismen.

In bestimmten Fällen ist die Rezeptoraktivierung aufgrund der Ligandenbindung direkt an die zelluläre Reaktion gekoppelt. Beispielsweise kann der Neurotransmitter GABA einen Zelloberflächenrezeptor aktivieren, der als Ionenkanal fungiert. Die Bindung von GABA an einen GABA_A-Rezeptor auf einem Neuron öffnet einen chloridselektiven Ionenkanal, der ein integraler Bestandteil des Rezeptors ist. Die Aktivierung des GABA_A-Rezeptors erleichtert den Einstrom negativ geladener Chloridionen in das Neuron und hemmt dadurch dessen Fähigkeit, Aktionspotentiale zu erzeugen. Umgekehrt sind bei zahlreichen Zelloberflächenrezeptoren Liganden-Rezeptor-Wechselwirkungen nicht direkt mit der zellulären Reaktion verbunden. Der aktivierte Rezeptor muss zunächst mit anderen intrazellulären Proteinen interagieren, bevor sich die endgültige physiologische Wirkung des Liganden auf das Zellverhalten manifestiert. Häufig wird die Aktivität einer Kaskade interagierender zellulärer Proteine ​​nach der Rezeptoraktivierung verändert. Die gesamte Reihe zellulärer Veränderungen, die durch die Rezeptoraktivierung hervorgerufen werden, wird als Signaltransduktionsmechanismus oder -weg bezeichnet.

Der MAPK/ERK-Weg stellt einen komplexeren Signaltransduktionsmechanismus dar, der durch Veränderungen der intrazellulären Protein-Protein-Wechselwirkungen gekennzeichnet ist, die durch einen externen Reiz ausgelöst werden. Zahlreiche Wachstumsfaktoren binden an Zelloberflächenrezeptoren und stimulieren dadurch die Zellentwicklung im Zellzyklus und die anschließende Teilung. Mehrere dieser Rezeptoren fungieren als Kinasen und initiieren bei Ligandenbindung die Autophosphorylierung und die Phosphorylierung anderer Proteine. Dieser Phosphorylierungsvorgang kann eine Bindungsstelle für ein bestimmtes Protein schaffen und somit eine Protein-Protein-Wechselwirkung induzieren. Beispielsweise bindet der Ligand des epidermalen Wachstumsfaktors (EGF) an seinen Rezeptor (EGFR), der anschließend den Rezeptor zur Selbstphosphorylierung aktiviert. Der phosphorylierte Rezeptor verbindet sich dann mit einem Adapterprotein, GRB2, das das Signal mit weiteren nachgeschalteten Signalkaskaden verknüpft. Ein solcher aktivierter Weg ist der Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK)-Weg. Die mit „MAPK“ bezeichnete Komponente innerhalb dieses Signalwegs wurde ursprünglich als „ERK“ identifiziert, was zu ihrer aktuellen Nomenklatur als MAPK/ERK-Signalweg führte. Das MAPK-Protein, ein Enzym und eine Proteinkinase, phosphoryliert Zielproteine ​​wie den Transkriptionsfaktor MYC, verändert dadurch die Gentranskription und beeinflusst letztendlich den Verlauf des Zellzyklus. Eine Vielzahl zellulärer Proteine ​​wird stromabwärts von Wachstumsfaktorrezeptoren wie EGFR aktiviert, die diesen Signaltransduktionsweg initiieren.

Bestimmte Signaltransduktionswege zeigen unterschiedliche Reaktionen, abhängig von der Stärke des von der Zelle empfangenen Signals. Beispielsweise moduliert das Hedgehog-Protein die Aktivierung verschiedener Gene basierend auf seiner Konzentration.

Komplexe Mehrkomponenten-Signaltransduktionswege bieten Möglichkeiten für Rückkopplungsmechanismen, Signalverstärkung und komplizierte Wechselwirkungen zwischen mehreren Signalen und Signalkaskaden innerhalb einer einzelnen Zelle.

Die letzte Phase der Zellsignalisierung gipfelt in einer spezifischen zellulären Reaktion, die das Ergebnis des übertragenen Signals darstellt. Diese Reaktion kann jede zelluläre Aktivität innerhalb eines Organismus umfassen, von der Umlagerung des Zytoskeletts bis zur enzymatischen Katalyse. Die aufeinanderfolgenden Schritte der Zellsignalisierung stellen gemeinsam sicher, dass Zellen die entsprechenden Funktionen präzise, ​​synchron mit anderen Zellen und im Einklang mit ihren Rollen innerhalb des Organismus ausführen. Letztlich führt der Abschluss eines Signalwegs zur Regulierung der Zellaktivität. Diese Reaktion kann sich entweder im Zellkern oder im Zytoplasma manifestieren. Ein Großteil der Signalwege steuert die Proteinsynthese, indem sie die Genexpression im Zellkern modulieren.

In einzelligen Organismen wie Bakterien erfüllen Signalmechanismen verschiedene Funktionen, darunter die Aktivierung ruhender Zellen, die Steigerung der Virulenz und die Abwehr von Bakteriophagen. Quorum Sensing, ein Phänomen, das auch bei sozialen Insekten beobachtet wird, beinhaltet die kollektive Anhäufung einzelner Signale, die eine positive Rückkopplungsschleife aufbauen und so eine koordinierte zelluläre Reaktion orchestrieren können. In diesem Rahmen werden die Signalmoleküle als Autoinduktoren bezeichnet. Es wird vermutet, dass dieser besondere Signalmechanismus eine Rolle beim evolutionären Übergang von einzelligen zu mehrzelligen Organismen gespielt hat. Darüber hinaus nutzen Bakterien kontaktabhängige Signale, insbesondere um ihr Wachstum zu regulieren und einzuschränken.

Signalmoleküle, die von vielzelligen Organismen verwendet werden, werden häufig als Pheromone bezeichnet. Diese Substanzen erfüllen verschiedene Aufgaben, darunter Gefahrenwarnungen, Hinweise auf die Nahrungsverfügbarkeit und die Erleichterung von Fortpflanzungsprozessen.

Vorübergehende zelluläre Reaktionen

Modulation der Genexpression

Der Notch-Signalweg

Das Notch-Protein, das sich auf der Zelloberfläche befindet, fungiert als entscheidender Rezeptor. Eine begrenzte Anzahl von Genen in Tieren kodiert Signalproteine, die spezifisch mit Notch-Rezeptoren interagieren und dadurch eine zelluläre Reaktion in Zellen auslösen, die Notch auf ihrer Oberfläche aufweisen. Moleküle, die Rezeptoren aktivieren oder gelegentlich hemmen können, werden allgemein als Rezeptorliganden kategorisiert und umfassen Hormone, Neurotransmitter, Zytokine und Wachstumsfaktoren. Wechselwirkungen zwischen Liganden und Rezeptoren, wie zum Beispiel die des Notch-Rezeptors, stellen grundlegende Mechanismen für die zelluläre Signalübertragung und Kommunikation dar. Insbesondere dient Notch als Rezeptor für Liganden, die auf benachbarten Zellen exprimiert werden. Während bestimmte Rezeptoren integrale Zelloberflächenproteine ​​sind, befinden sich andere intrazellulär. Beispielsweise durchdringt Östrogen, ein hydrophobes Molekül, problemlos die Lipiddoppelschicht von Zellmembranen. Innerhalb des endokrinen Systems kann in den Eierstöcken produziertes Östrogen intrazelluläre Östrogenrezeptoren aktivieren, die in verschiedenen Zelltypen vorhanden sind.

Notch-vermittelte Signalübertragung beinhaltet oft einen vergleichsweise einfachen Signaltransduktionsmechanismus. Wie in Abbildung 2 dargestellt, kann die Notch-Aktivierung die proteolytische Spaltung des Notch-Proteins induzieren. Anschließend löst sich ein Abschnitt des Notch-Proteins von der Zelloberflächenmembran und ist an der Genregulation beteiligt. Die zeitgenössische Zellsignalforschung konzentriert sich auf die Untersuchung der raumzeitlichen Dynamik beider Rezeptoren und der Bestandteile rezeptoraktivierter Signalwege in verschiedenen zellulären Kontexten. Neuartige Techniken der Einzelzell-Massenspektrometrie sollen die Analyse der Signaltransduktion mit Einzelzellauflösung erleichtern.

Der direkte interzelluläre Kontakt bei der Notch-Signalübertragung erleichtert die präzise Regulierung der Zelldifferenzierung während der Embryonalentwicklung. Beispielsweise haben beim Nematoden Caenorhabditis elegans zwei Zellen innerhalb der sich entwickelnden Keimdrüse die gleiche Wahrscheinlichkeit, eine terminale Differenzierung zu durchlaufen oder sich zu einer sich kontinuierlich teilenden Uterusvorläuferzelle zu entwickeln. Die Bestimmung, welche Zelle die Proliferation aufrechterhält, wird durch kompetitive Zelloberflächensignale gesteuert. Eine Zelle synthetisiert zufällig eine größere Menge eines Zelloberflächenproteins, das den Notch-Rezeptor der Nachbarzelle aktiviert. Dadurch wird ein Rückkopplungsmechanismus in Gang gesetzt, der die Notch-Expression in der differenzierenden Zelle verringert und gleichzeitig die Notch-Werte auf der Oberfläche der Zelle erhöht, die eine Stammzelle bleiben soll.

Referenzen

• Die NCI-Nature Pathway Interaction Database bietet maßgebliche Informationen über Signalwege in menschlichen Zellen.
• Interzelluläre Signalpeptide und -proteine, kategorisiert durch die U.S. National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH).
• Zellkommunikation, kategorisiert durch die U.S. National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH).
• Das Signaling Pathways Project ist eine Wissensdatenbank zur Erstellung von Zellsignalhypothesen, die aus biokuratierten archivierten Transkriptom- und ChIP-Seq-Datensätzen entwickelt wurde.