dopamina (Dopamine)

dopamina (DA), una abreviatura de 3,4-dihidoxyfenetilamina, funciona como una molécula neuromoduladora con diversas funciones celulares críticas. Este compuesto está clasificado como una sustancia química orgánica que pertenece a las familias de las catecolaminas y las fenetilaminas. Como amina, se sintetiza mediante la descarboxilación de su precursor, la L-DOPA, una sustancia producida en el cerebro y los riñones. Además, la síntesis de dopamina se produce en las plantas y en la mayoría de las especies animales. Dentro del cerebro, la dopamina actúa como neurotransmisor y facilita la transmisión de señales entre neuronas (células nerviosas). El cerebro contiene múltiples vías dopaminérgicas distintas, una de las cuales contribuye notablemente a los aspectos motivacionales de las conductas impulsadas por la recompensa. La anticipación de diversas recompensas eleva los niveles de dopamina cerebral, mientras que numerosas sustancias adictivas mejoran la liberación de dopamina o inhiben su recaptación neuronal después de la secreción. Otras vías dopaminérgicas en el cerebro están implicadas en el control motor y la regulación de diversas secreciones hormonales. En conjunto, estas vías y los grupos celulares asociados constituyen un sistema neuromodulador de dopamina.

Si bien la cultura popular frecuentemente describe la dopamina como el principal neuroquímico del placer, la comprensión farmacológica contemporánea postula que la dopamina confiere principalmente prominencia motivacional. Esto implica que la dopamina señala el significado motivacional percibido (es decir, la deseabilidad o la aversividad) de un resultado particular, influyendo así en la trayectoria conductual de un organismo hacia ese resultado o alejándose de él.

Más allá del sistema nervioso central, la dopamina actúa predominantemente como un mensajero paracrino local. En concreto, en los vasos sanguíneos inhibe la liberación de noradrenalina y funciona como vasodilatador. En los riñones, mejora la excreción de sodio y la diuresis. Dentro del páncreas, disminuye la producción de insulina. En el sistema digestivo disminuye la motilidad gastrointestinal y protege la mucosa intestinal. Además, en el sistema inmunológico atenúa la actividad de los linfocitos. Excepto por su función en los vasos sanguíneos, la dopamina dentro de estos sistemas periféricos se sintetiza localmente y ejerce sus efectos muy cerca de sus células secretoras.

Numerosos trastornos neurológicos importantes están relacionados con disfunciones dentro del sistema de dopamina, y varios agentes terapéuticos primarios para estas afecciones operan modulando los efectos dopaminérgicos. La enfermedad de Parkinson, un trastorno degenerativo caracterizado por temblores y deterioro motor, es el resultado de la degeneración de las neuronas secretoras de dopamina en la sustancia negra, una región del mesencéfalo. Su precursor metabólico, la L-DOPA, puede sintetizarse; La Levodopa, una forma purificada de L-DOPA, constituye el tratamiento más frecuente para la enfermedad de Parkinson. La evidencia sugiere que la esquizofrenia implica niveles alterados de actividad de la dopamina, y la mayoría de los medicamentos antipsicóticos empleados para su tratamiento son antagonistas de la dopamina, que disminuyen la actividad dopaminérgica. Los fármacos antagonistas de la dopamina análogos también se reconocen como agentes contra las náuseas muy eficaces. El síndrome de piernas inquietas y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) se correlacionan con una actividad reducida de la dopamina. Si bien los estimulantes dopaminérgicos pueden ser adictivos en dosis altas, ciertas formulaciones se utilizan en dosis más bajas para el tratamiento del TDAH. La dopamina en sí está disponible como preparación farmacéutica para administración intravenosa. Resulta beneficioso en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca grave o el shock cardiogénico. En recién nacidos, puede administrarse para hipotensión y shock séptico.

Estructura

Una molécula de dopamina se caracteriza por una estructura de catecol (un anillo de benceno sustituido con dos grupos hidroxilo) al que está unido un grupo amina mediante una cadena de etilo. En consecuencia, la dopamina representa la catecolamina más simple, una familia que también engloba los neurotransmisores norepinefrina y epinefrina. La presencia de un anillo de benceno con esta unión de amina específica la clasifica como una fenetilamina sustituida, una clase química que contiene numerosos compuestos psicoactivos.

La dopamina, una base orgánica como la mayoría de las aminas, sufre protonación en condiciones ácidas a través de una reacción ácido-base. La forma protonada resultante exhibe una alta solubilidad en agua y una estabilidad considerable, aunque sigue siendo susceptible a la oxidación tras la exposición al oxígeno u otros agentes oxidantes. Por el contrario, en ambientes básicos, la dopamina existe en su forma de base libre no protonada, que se caracteriza por una menor solubilidad en agua y una mayor reactividad. Dada la estabilidad superior y la solubilidad acuosa de su estado protonado, la dopamina generalmente se proporciona para aplicaciones químicas y farmacéuticas como clorhidrato de dopamina, una sal formada por la reacción de la dopamina con ácido clorhídrico. Cuando está seco, el clorhidrato de dopamina se presenta como un polvo fino, cuyo color varía del blanco al amarillo.

Bioquímica

Síntesis

La síntesis de dopamina ocurre dentro de un rango limitado de tipos de células, predominantemente neuronas y células ubicadas en la médula suprarrenal. A continuación se describen las vías metabólicas primarias y menores:

Primario: L-Fenilalanina → L-Tirosina → L-DOPA → Dopamina

Menor: L-Fenilalanina → L-Tirosina → p-Tiramina → Dopamina

Menor: L-Fenilalanina → m-Tirosina → m-Tiramina → Dopamina

El precursor inmediato de la dopamina, la L-DOPA, puede generarse indirectamente a partir del aminoácido esencial fenilalanina o directamente a partir del aminoácido no esencial tirosina. Estos aminoácidos son omnipresentes en las proteínas, lo que los hace ampliamente accesibles a través de la ingesta dietética, siendo particularmente frecuente la tirosina. A pesar de su presencia en diversas fuentes alimenticias, la dopamina no puede atravesar la barrera hematoencefálica, que encapsula y protege el cerebro. En consecuencia, su síntesis dentro del cerebro es imprescindible para sus funciones neuronales.

La conversión de L-fenilalanina en L-tirosina es catalizada por la fenilalanina hidroxilasa, utilizando oxígeno molecular (O§45§) y tetrahidrobiopterina como cofactores. Posteriormente, la L-tirosina se transforma en L-DOPA mediante la acción de la tirosina hidroxilasa, requiriendo tetrahidrobiopterina, O§1011§ y hierro (Fe²⁺) como cofactores. Finalmente, la L-DOPA se convierte en dopamina mediante la enzima L-aminoácido descarboxilasa aromática (también conocida como DOPA descarboxilasa), con el fosfato de piridoxal como cofactor.

La dopamina en sí sirve como precursora en la biosíntesis de los neurotransmisores norepinefrina y epinefrina. La dopamina β-hidroxilasa cataliza la conversión de dopamina en norepinefrina, con O₂ y ácido L-ascórbico actuando como cofactores. Posteriormente, la feniletanolamina N-metiltransferasa facilita la transformación de norepinefrina en epinefrina, utilizando la S-adenosil-L-metionina como cofactor.

Ciertos cofactores necesitan sus propias vías sintéticas. Una deficiencia en cualquier aminoácido o cofactor esencial puede comprometer la síntesis de dopamina, norepinefrina y epinefrina.

Degradación

La dopamina se degrada en metabolitos inactivos mediante la acción secuencial de varias enzimas: monoaminooxidasa (MAO), catecol-O-metiltransferasa (COMT) y aldehído deshidrogenasa (ALDH). Tanto las isoformas MAO-A como MAO-B de la monoaminooxidasa metabolizan eficientemente la dopamina. Si bien existen múltiples vías de degradación, el principal producto final es el ácido homovanílico (HVA), que carece de actividad biológica conocida. El ácido homovanílico se filtra del torrente sanguíneo a través de los riñones y posteriormente se excreta por la orina. Las dos rutas metabólicas principales que convierten la dopamina en HVA son:

• Dopamina → DOPAL → DOPAC → HVA – catalizada por MAO, ALDH y COMT respectivamente
• Dopamina → 3-metoxitiramina → HVA – catalizada por COMT y MAO+ALDH respectivamente

En investigaciones clínicas sobre esquizofrenia, las mediciones de ácido homovanílico en plasma han servido como indicador para estimar la actividad de dopamina cerebral. Sin embargo, un desafío importante con esta metodología radica en distinguir los niveles sustanciales de ácido homovanílico en plasma derivados del metabolismo de la norepinefrina.

Si bien la dopamina generalmente es catabolizada por enzimas oxidorreductasas, también es vulnerable a la oxidación directa por el oxígeno molecular, lo que resulta en la formación de quinonas y varios radicales libres. La tasa de oxidación puede verse aumentada por factores como la presencia de hierro férrico. Las quinonas y los radicales libres generados mediante la autooxidación de la dopamina poseen propiedades citotóxicas y la evidencia sugiere que este mecanismo puede contribuir a la degeneración neuronal observada en la enfermedad de Parkinson y otros estados patológicos.

Funciones

Efectos celulares

La dopamina media sus efectos fisiológicos mediante la activación de receptores de la superficie celular. En los seres humanos, la dopamina exhibe una alta afinidad de unión tanto por los receptores de dopamina como por el receptor 1 asociado a trazas de aminas humanas (hTAAR1). Los sistemas de los mamíferos presentan cinco subtipos distintos de receptores de dopamina, denominados D₁ a D₅. Todos estos receptores son receptores acoplados a proteína G metabotrópicos, que median sus respuestas celulares a través de intrincadas vías de segundos mensajeros. Se clasifican en dos familias principales: similares a D§45§ y similares a D§6_{7§. Dentro del sistema nervioso, la activación del receptor neuronal tipo D§8}9§ (que abarca D§1011§ y D§1213§) puede inducir excitación (a través de la apertura del canal de sodio) o inhibición (a través de la apertura del canal de potasio). Por el contrario, la activación del receptor similar a D§14_{15§ (incluidos D§1617§, D§1819§ y D§2021§) generalmente resulta en la inhibición de la neurona objetivo. Por lo tanto, clasificar la dopamina inherentemente como excitadora o inhibidora es inexacta; su impacto en una neurona diana depende de los subtipos de receptores específicos expresados ​​en la membrana neuronal y de las respuestas intracelulares de la neurona al segundo mensajero AMPc. En el sistema nervioso humano, los receptores D§2223§ son los más abundantes, seguidos de los receptores D§2425§, mientras que los receptores D§2627§, D§2829§ y D§3031§ se expresan en concentraciones considerablemente más bajas.}

Almacenamiento, liberación y recaptación

Dentro del cerebro, la dopamina actúa como neurotransmisor y neuromodulador, y su actividad está regulada por mecanismos característicos de todos los neurotransmisores monoamino. Después de su síntesis, la dopamina se transloca desde el citosol a vesículas secretoras, como las vesículas sinápticas y las vesículas de núcleo denso, tanto pequeñas como grandes, a través del transportador vesicular de monoaminas (VMAT2), un transportador de solutos. Permanece almacenado dentro de estas vesículas hasta su liberación en la hendidura sináptica. La liberación de dopamina se produce principalmente a través de la exocitosis inducida por el potencial de acción, aunque también puede desencadenarse por la actividad del receptor 1 asociado a trazas de aminas intracelulares (TAAR1). TAAR1, un receptor de alta afinidad para la dopamina, trazas de aminas y anfetaminas sustituidas específicas, está situado en las membranas dentro del entorno intracelular de las células presinápticas. Su activación puede modular la señalización de la dopamina al promover la inhibición y el flujo de salida de la recaptación de dopamina y al suprimir la activación neuronal a través de diversos mecanismos.

Al ingresar a la hendidura sináptica, la dopamina se une a los receptores de dopamina y los activa. Estos receptores incluyen receptores de dopamina postsinápticos situados en las dendritas de la neurona postsináptica y autorreceptores presinápticos (p. ej., receptores D₂sh y presinápticos D₃) ubicados en la membrana terminal del axón de la neurona presináptica. Tras la generación de un potencial de acción por parte de la neurona postsináptica, las moléculas de dopamina se disocian rápidamente de sus receptores. Posteriormente, se reabsorben en la célula presináptica mediante recaptación, proceso facilitado por el transportador de dopamina o el transportador de monoaminas de la membrana plasmática. Dentro del citosol, la dopamina puede sufrir degradación por la monoaminooxidasa o ser reempaquetada en vesículas por VMAT2, quedando así disponible para su posterior liberación.

Los niveles de dopamina extracelular en el cerebro están modulados por dos mecanismos distintos: transmisión fásica y tónica. La liberación fásica de dopamina, similar a la mayoría de las liberaciones de neurotransmisores dentro del sistema nervioso, es instigada directamente por potenciales de acción que se originan en las neuronas dopaminérgicas. La transmisión tónica de dopamina implica la liberación sostenida de pequeñas cantidades de dopamina, independientemente de los potenciales de acción presinápticos precedentes. Esta transmisión tónica está influenciada por varios factores, como la actividad de otras neuronas y la tasa de recaptación de neurotransmisores.

Sistema Nervioso Central

Dentro del cerebro, la dopamina es crucial para las funciones ejecutivas, el control motor, la motivación, la excitación, el refuerzo y la recompensa, además de contribuir a procesos de nivel inferior como la lactancia, la gratificación sexual y las náuseas. Los grupos y vías colectivos de células dopaminérgicas constituyen el sistema neuromodulador de la dopamina.

Las neuronas dopaminérgicas, que son células nerviosas productoras de dopamina, son relativamente escasas y suman aproximadamente 400.000 en el cerebro humano. Sus cuerpos celulares están localizados en grupos distintos dentro de unas pocas regiones cerebrales relativamente circunscritas. Sin embargo, sus proyecciones axonales se extienden a muchas otras regiones cerebrales, influyendo profundamente en sus estructuras diana. Estos grupos de células dopaminérgicas fueron delineados inicialmente en 1964 por Annica Dahlström y Kjell Fuxe, quienes los designaron con etiquetas "A", que indican su naturaleza aminérgica. Dentro de su sistema de clasificación, las regiones A1 a A7 abarcan neuronas que contienen noradrenalina, mientras que A8 a A14 comprenden neuronas dopaminérgicas. Las regiones dopaminérgicas identificadas incluyen la sustancia negra (grupos A8 y A9), el área tegmental ventral (grupo A10), el hipotálamo posterior (grupo A11), el núcleo arqueado (grupo A12), la zona incerta (grupo A13) y el núcleo periventricular (grupo A14).

La sustancia negra es una región mesencefálica compacta integral al sistema de ganglios basales. Comprende dos subdivisiones distintas: la pars reticulata, que actúa como zona de entrada, y la pars compacta, que funciona como zona de salida. Las neuronas dopaminérgicas están situadas predominantemente dentro de la pars compacta (grupo de células A8) y áreas adyacentes (grupo A9). En la neuroanatomía humana, la proyección de las neuronas dopaminérgicas que se originan en la sustancia negra pars compacta hacia el cuerpo estriado dorsal, denominada vía nigroestriatal, desempeña un papel fundamental en la regulación de la función motora y en la facilitación de la adquisición de nuevas habilidades motoras. Estas neuronas específicas exhiben una mayor susceptibilidad al daño; una pérdida neuronal extensa en esta población conduce a la manifestación de un síndrome parkinsoniano.

El área tegmental ventral (ATV) es una región mesencefálica distinta. El contingente primario de neuronas dopaminérgicas VTA se proyecta a la corteza prefrontal a través de la vía mesocortical, mientras que un grupo secundario, más pequeño, se extiende hasta el núcleo accumbens a través de la vía mesolímbica. En conjunto, estas dos vías constituyen la proyección mesocorticolímbica. Además, el VTA envía proyecciones dopaminérgicas a la amígdala, la circunvolución del cíngulo, el hipocampo y el bulbo olfatorio. Las neuronas mesocorticolímbicas son fundamentales para el procesamiento de recompensas y diversas facetas de la motivación. Un creciente conjunto de investigaciones indica que la dopamina también participa de manera crítica en el aprendizaje aversivo, mediado por su influencia en múltiples regiones cerebrales.

Las neuronas dopaminérgicas dentro del hipotálamo posterior se proyectan hacia la médula espinal; sin embargo, su función funcional precisa sigue estando en gran medida indefinida. La evidencia preliminar sugiere que las alteraciones patológicas en esta región pueden contribuir al síndrome de piernas inquietas, un trastorno neurológico caracterizado por una necesidad irresistible de mover partes del cuerpo, particularmente las piernas, lo que provoca importantes alteraciones del sueño.

Las neuronas dopaminérgicas que se originan en los núcleos arqueado y periventricular del hipotálamo establecen una proyección crítica, la vía tuberoinfundibular, que se extiende hasta la glándula pituitaria y modula la secreción de la hormona prolactina. La dopamina funciona como el principal inhibidor neuroendocrino de la secreción de prolactina de la glándula pituitaria anterior. La dopamina sintetizada por las neuronas del núcleo arqueado se libera en el sistema porta hipofisario de la eminencia media y posteriormente llega a la glándula pituitaria. Los lactotrofos, las células productoras de prolactina, secretan continuamente prolactina en ausencia de dopamina; por el contrario, la dopamina ejerce un efecto inhibidor sobre esta secreción.

La zona incerta, situada anatómicamente entre los núcleos arqueado y periventricular, se proyecta a varias regiones hipotalámicas y contribuye a la regulación de la hormona liberadora de gonadotropina. Esta hormona es esencial para iniciar el desarrollo pospuberal de los sistemas reproductivos masculino y femenino.

Dentro de la retina ocular se encuentra una población distinta de neuronas secretoras de dopamina. Estas neuronas se clasifican como células amacrinas, caracterizadas por la ausencia de axones. Liberan dopamina en el medio extracelular y exhiben actividad predominantemente durante condiciones fotópicas (luz diurna), volviéndose inactivas durante los períodos escotópicos (noche). Esta dopamina retiniana modula la función de los fotorreceptores al mejorar la actividad de las células de los conos y al mismo tiempo suprimir las células de los bastones. En consecuencia, esta acción aumenta la sensibilidad al color y el contraste bajo iluminación brillante, aunque a expensas de una sensibilidad disminuida en ambientes con poca luz.

Ganglios basales

Dentro del cerebro de los vertebrados, la sustancia negra y el área tegmental ventral constituyen las fuentes primarias y más importantes de dopamina. Estas dos estructuras del mesencéfalo exhiben estrechas relaciones anatómicas y comparten numerosas similitudes funcionales. El cuerpo estriado representa el constituyente más importante de los ganglios basales. Específicamente, la sustancia negra proyecta fibras dopaminérgicas al cuerpo estriado dorsal, mientras que el área tegmental ventral dirige una proyección dopaminérgica comparable al cuerpo estriado ventral.

Aclarar las funciones precisas de los ganglios basales ha demostrado ser un esfuerzo prolongado. Las hipótesis predominantes generalmente postulan que los ganglios basales desempeñan un papel decisivo en el proceso de selección de acciones. En su formulación fundamental, la teoría de la selección de acciones sugiere que en escenarios que presentan múltiples opciones de comportamiento, la actividad de los ganglios basales dicta la selección de una acción específica al desinhibir la respuesta elegida y al mismo tiempo suprimir otros sistemas motores que podrían producir conductas competitivas. En consecuencia, dentro de este marco conceptual, los ganglios basales están implicados en iniciar conductas en lugar de especificar los intrincados detalles de su ejecución. Esencialmente, funcionan como un componente crítico de un sistema de toma de decisiones.

Los ganglios basales están compartimentados en sectores distintos, cada uno de los cuales es responsable de regular categorías específicas de acciones. El sector ventral, que abarca el cuerpo estriado ventral que recibe proyecciones del área tegmental ventral, ocupa el vértice de esta organización jerárquica, orquestando acciones a nivel del organismo. Por el contrario, los sectores dorsales, que incluyen el cuerpo estriado dorsal que recibe información de la sustancia negra, funcionan en niveles subordinados, determinando la musculatura y los movimientos precisos necesarios para ejecutar un patrón de comportamiento particular.

La dopamina contribuye al proceso de selección de acciones a través de al menos dos mecanismos importantes. En primer lugar, modula el umbral para iniciar acciones. La actividad elevada de la dopamina se correlaciona con un impulso reducido necesario para provocar un comportamiento específico. En consecuencia, las concentraciones altas de dopamina se asocian con una mayor actividad motora y conducta impulsiva, mientras que los niveles disminuidos de dopamina provocan letargo y respuestas desaceleradas. La enfermedad de Parkinson, caracterizada por una reducción sustancial de los niveles de dopamina dentro del circuito de la sustancia negra, se manifiesta como rigidez y alteración del inicio del movimiento; sin embargo, los individuos que padecen la enfermedad pueden exhibir reacciones tan vigorosas como las de los individuos sanos cuando se exponen a estímulos potentes, como una amenaza grave. Por el contrario, los agentes farmacológicos que aumentan la liberación de dopamina, incluidas la cocaína y la anfetamina, pueden inducir niveles elevados de actividad, lo que podría culminar en agitación psicomotora y movimientos estereotipados en casos extremos.

La segunda función crucial de la dopamina implica su papel como señal de "enseñanza". Después de una acción, un aumento de la actividad dopaminérgica modifica el circuito de los ganglios basales, facilitando así la evocación posterior de esa misma respuesta en contextos futuros análogos. Este mecanismo ejemplifica una forma de condicionamiento operante, en el que la dopamina funciona como una señal de recompensa.

Recompensa

En el contexto del sistema de recompensa, recompensa se define como la característica atractiva y motivadora de un estímulo que provoca tanto una conducta apetitiva (o de aproximación) como una conducta consumatoria. Un estímulo se considera gratificante si incita a un organismo a buscarlo y consumirlo. Las funciones principales de la recompensa abarcan el placer, el aprendizaje (como el condicionamiento clásico y operante) y la conducta de aproximación. Si bien el placer sirve como elemento definitorio de la recompensa, es importante señalar que, aunque todos los estímulos placenteros son inherentemente gratificantes, no todos los estímulos gratificantes necesariamente inducen placer (por ejemplo, los motivadores extrínsecos como la compensación monetaria). La dimensión motivacional o deseable de los estímulos gratificantes se manifiesta a través de las conductas de acercamiento que provocan, mientras que el placer derivado de las recompensas intrínsecas surge de su consumo posterior a la adquisición. El modelo de prominencia del incentivo es un marco neuropsicológico que diferencia estos dos constituyentes de un estímulo intrínsecamente gratificante: "querer" o desear (a veces denominado "búsqueda") se alinea con el comportamiento apetitivo o de aproximación, mientras que el "gusto" o placer corresponde al comportamiento consumatorio. En las personas con adicción a las drogas, el "deseo" se desacopla del "gusto", lo que significa que el anhelo por una sustancia adictiva se intensifica incluso cuando el placer derivado de su consumo disminuye debido al desarrollo de la tolerancia a las drogas.

En el contexto cerebral, la dopamina sirve, en parte, como una señal de recompensa integral. Una respuesta dopaminérgica inicial a un estímulo gratificante codifica información crítica sobre la prominencia, el valor intrínseco y el contexto situacional de la recompensa. Además, dentro del ámbito del aprendizaje relacionado con la recompensa, la dopamina opera como una señal de error de predicción de recompensa, cuantificando en qué medida el valor de una recompensa se desvía de las expectativas. Como lo plantearon Montague, Dayan y Sejnowski, esta hipótesis sugiere que las recompensas anticipadas no provocan una respuesta fásica de dopamina posterior en neuronas dopaminérgicas específicas. Por el contrario, las recompensas inesperadas o las que superan las expectativas desencadenan una elevación transitoria de la dopamina sináptica. Sin embargo, la ausencia de una recompensa esperada da como resultado una reducción de la liberación de dopamina por debajo de los niveles iniciales. La hipótesis del "error de predicción" ha atraído una atención significativa por parte de los neurocientíficos computacionales, en gran parte porque el aprendizaje por diferencia temporal, una destacada metodología de aprendizaje computacional, utiliza ampliamente una señal que codifica el error de predicción. Esta convergencia de marcos teóricos y datos empíricos ha fomentado colaboraciones productivas entre neurocientíficos e informáticos involucrados en la investigación del aprendizaje automático.

Las grabaciones de microelectrodos de cerebros de animales proporcionan evidencia de que las neuronas de dopamina situadas en el área tegmental ventral (VTA) y la sustancia negra exhiben una fuerte activación en respuesta a diversos eventos gratificantes. Estas neuronas de dopamina, que responden a la recompensa y están ubicadas en el VTA y la sustancia negra, son indispensables para los procesos cognitivos relacionados con la recompensa y constituyen un elemento central del sistema de recompensa. El papel funcional de la dopamina diverge entre distintas proyecciones axonales que se originan en el VTA y la sustancia negra. Por ejemplo, la proyección de capa VTA-núcleo accumbens atribuye prominencia de incentivos (es decir, "querer") a estímulos gratificantes y sus señales asociadas. La proyección VTA-corteza prefrontal es responsable de recalibrar el valor de varios objetivos en función de su importancia incentivadora. Además, las proyecciones VTA-amígdala y VTA-hipocampo facilitan la consolidación de recuerdos pertinentes a la recompensa. Tanto la vía VTA-núcleo accumbens como la sustancia negra-estriado dorsal contribuyen a la adquisición de respuestas motoras que ayudan a obtener estímulos gratificantes. Además, cierta actividad dentro de las proyecciones dopaminérgicas del VTA parece correlacionarse con la predicción de recompensa.

Placer

Si bien la dopamina desempeña un papel fundamental en la generación de "deseo", que se asocia con comportamientos apetitivos o de acercamiento en respuesta a estímulos gratificantes, una extensa investigación indica que la dopamina no debe equipararse simplemente con el "gusto" o placer hedónico, como se manifiesta en respuestas conductuales consumatorias. La neurotransmisión de dopamina contribuye a ciertos aspectos de la cognición relacionada con el placer, pero no a todos, dado que los centros de placer se han identificado tanto dentro del sistema dopaminérgico (p. ej., la capa del núcleo accumbens) como independientemente de él (p. ej., el pálido ventral y el núcleo parabraquial). Por ejemplo, la estimulación eléctrica directa de las vías de la dopamina a través de electrodos cerebrales implantados provoca sensaciones placenteras, lo que lleva a muchas especies animales a buscar activamente dicha estimulación. Por el contrario, los medicamentos antipsicóticos, que reducen los niveles de dopamina, con frecuencia inducen anhedonia, caracterizada por una capacidad disminuida para experimentar placer. Se sabe que numerosas actividades placenteras, incluidas las relaciones sexuales, comer y jugar videojuegos, aumentan la liberación de dopamina. Todas las sustancias adictivas, directa o indirectamente, influyen en la neurotransmisión de dopamina dentro del núcleo accumbens; La administración repetida de altas dosis de estas drogas intensifica el "deseo" de drogas, lo que conduce al uso compulsivo de drogas, presumiblemente a través de la sensibilización de la prominencia de incentivos. Los psicoestimulantes, como la metanfetamina y la cocaína, aumentan las concentraciones de dopamina sináptica, mejorando así las conductas de "deseo" sin alterar significativamente las expresiones de placer o los niveles de saciedad. Por el contrario, las drogas opiáceas como la heroína y la morfina aumentan tanto las conductas de "gusto" como de "deseo". Además, los animales con un sistema de dopamina tegmental ventral inactivado no buscan alimento y morirán de hambre si se los deja desatendidos; sin embargo, si se les proporciona comida directamente, la consumirán y mostrarán signos de placer.

Una investigación clínica realizada en enero de 2019 examinó el impacto de un precursor de la dopamina (levodopa), un antagonista de la dopamina (risperidona) y un placebo en las respuestas de recompensa humana a la música. Esta evaluación incluyó la cuantificación del placer experimentado durante los escalofríos musicales, utilizando tanto mediciones de actividad electrodérmica como calificaciones subjetivas de los participantes. El estudio concluyó que la manipulación de la neurotransmisión de dopamina modula bidireccionalmente la cognición del placer, específicamente el impacto hedónico de la música, en sujetos humanos. Esta investigación estableció además que la neurotransmisión elevada de dopamina constituye una condición sine qua non para experimentar reacciones hedónicas placenteras a la música en humanos.

Un estudio fundamental publicado en Nature en 1998 proporcionó evidencia de que participar en videojuegos desencadena la liberación de dopamina en el cuerpo estriado humano. Esta liberación de dopamina está implicada en varios procesos cognitivos, incluido el aprendizaje, el refuerzo conductual, la atención y la integración sensoriomotora. Utilizando tomografías por emisión de positrones (PET) y racloprida marcada con ¹¹C, los investigadores controlaron los niveles de dopamina cerebral durante tareas motoras dirigidas a objetivos. Sus hallazgos indicaron una correlación positiva entre la liberación de dopamina y el desempeño de la tarea, observándose las concentraciones más altas en el cuerpo estriado ventral. Esta investigación marcó la primera demostración de las condiciones de comportamiento específicas bajo las cuales se libera dopamina en sujetos humanos, lo que subraya la utilidad de la PET para detectar fluctuaciones de neurotransmisores durante cambios de comportamiento. Investigaciones posteriores sugieren que la participación potencialmente problemática en videojuegos se asocia con ciertas características de personalidad, como disminución de la autoestima y la autoeficacia, mayor ansiedad, mayor agresión y manifestaciones clínicas de depresión y trastornos de ansiedad. Además, las motivaciones individuales para jugar videojuegos son diversas y abarcan mecanismos de afrontamiento, interacción social y gratificación personal. El DSM-5 clasifica el trastorno de los juegos de azar en Internet como un trastorno mental, destacando su estrecha relación con el trastorno de los juegos de azar, una categorización que ha obtenido el apoyo de algunos investigadores y, al mismo tiempo, ha generado un debate considerable.

Fuera del sistema nervioso central

Dado que la dopamina no puede atravesar la barrera hematoencefálica, su síntesis y funciones funcionales en las regiones periféricas operan en gran medida independientemente de sus contrapartes cerebrales. Aunque una cantidad significativa de dopamina circula por el torrente sanguíneo, sus funciones precisas en este contexto siguen sin estar definidas. Si bien las concentraciones de dopamina en el plasma sanguíneo son comparables a las de la epinefrina, más del 95% de la dopamina plasmática en humanos existe como sulfato de dopamina, un conjugado formado por la acción de la enzima sulfotransferasa 1A3/1A4 sobre la dopamina libre. La mayor parte de este sulfato de dopamina se origina en los órganos mesentéricos. Se supone que esta producción de sulfato de dopamina sirve como un mecanismo de desintoxicación para la dopamina consumida a través de la dieta o generada durante la digestión, ya que los niveles plasmáticos comúnmente aumentan más de cincuenta veces después de una comida. El sulfato de dopamina no posee funciones biológicas identificadas y posteriormente se elimina a través de la orina.

La cantidad comparativamente pequeña de dopamina no conjugada presente en el torrente sanguíneo puede originarse en el sistema nervioso simpático, el sistema digestivo o potencialmente en otros órganos. Esta dopamina no conjugada puede interactuar con los receptores de dopamina en los tejidos periféricos, sufrir una degradación metabólica o convertirse en norepinefrina mediante la enzima dopamina beta hidroxilasa, que la médula suprarrenal secreta al torrente sanguíneo. Los receptores de dopamina también se encuentran dentro de las paredes arteriales, donde median la vasodilatación e inhiben la liberación de norepinefrina desde las terminales nerviosas simpáticas posganglionares. Este efecto inhibidor sobre la liberación de norepinefrina puede ocurrir a través de la acción de la dopamina tanto en los receptores presinápticos de dopamina como en los receptores presinápticos α-1, similar a la propia norepinefrina. Si bien estas respuestas pueden ser desencadenadas por la dopamina liberada por el cuerpo carotídeo durante condiciones hipóxicas, aún no se ha determinado hasta qué punto los receptores arteriales de dopamina cumplen otras funciones biológicamente importantes.

Además de su participación en la regulación del flujo sanguíneo, la dopamina opera dentro de varios sistemas periféricos donde circula localmente, ejerciendo efectos exocrinos o paracrinos. Los sistemas periféricos clave en los que la dopamina desempeña un papel importante abarcan el sistema inmunológico, los riñones y el páncreas.

Sistema inmunológico

Dentro del sistema inmunológico, la dopamina ejerce sus efectos uniéndose a receptores ubicados en las células inmunes, particularmente los linfocitos. Además, la dopamina influye en las células inmunitarias que se encuentran en el bazo, la médula ósea y en todo el sistema circulatorio. En particular, las propias células inmunitarias son capaces de sintetizar y liberar dopamina. El principal efecto de la dopamina sobre los linfocitos implica una reducción de su estado de activación. Si bien la importancia funcional precisa de este intrincado sistema aún no se ha dilucidado por completo, presenta una vía potencial para las interacciones entre los sistemas nervioso e inmunológico y puede ser relevante para ciertos trastornos autoinmunes.

Riñones

El sistema dopaminérgico renal está situado dentro de las células de la nefrona del riñón, donde se expresan todos los subtipos conocidos de receptores de dopamina. La dopamina también es sintetizada por las células de los túbulos dentro de la nefrona y posteriormente liberada al líquido tubular. Sus efectos fisiológicos incluyen mejorar el suministro de sangre renal, elevar la tasa de filtración glomerular y promover la excreción urinaria de sodio. En consecuencia, las alteraciones de la función dopaminérgica renal pueden provocar una disminución de la excreción de sodio, contribuyendo así al desarrollo de hipertensión. Hay pruebas sustanciales que indican que las deficiencias en la producción de dopamina o en la función de los receptores pueden precipitar diversas patologías, como el estrés oxidativo, el edema y la hipertensión tanto genética como esencial. En particular, el estrés oxidativo en sí está implicado como factor causante de la hipertensión. Además, los defectos sistémicos pueden surgir de predisposiciones genéticas o hipertensión preexistente.

Páncreas

El papel de la dopamina dentro del páncreas es notablemente complejo. El páncreas comprende dos componentes distintos: una porción exocrina y una endocrina. El componente exocrino es responsable de sintetizar y secretar enzimas digestivas y otras sustancias, incluida la dopamina, directamente en el intestino delgado. La función precisa de esta dopamina secretada al entrar en el intestino delgado aún no se ha establecido definitivamente; sin embargo, las funciones propuestas incluyen proteger la mucosa intestinal de lesiones y atenuar la motilidad gastrointestinal, que se refiere a la velocidad de tránsito del contenido a través del sistema digestivo.

Los islotes pancreáticos, que comprenden el componente endocrino del páncreas, son responsables de la síntesis y secreción de hormonas, como la insulina, directamente en el torrente sanguíneo. Las investigaciones indican que las células beta dentro de estos islotes, que producen insulina, poseen receptores de dopamina. La acción de la dopamina sobre estos receptores parece disminuir la liberación de insulina. El origen preciso de este aporte de dopamina sigue sin estar definido; Las fuentes potenciales incluyen dopamina circulante derivada del sistema nervioso simpático o síntesis local por otros tipos de células pancreáticas.

Aplicaciones médicas

Como agente farmacéutico, la dopamina se comercializa con varios nombres comerciales, incluidos Intropin, Dopastat y Revimine. Está reconocido en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud. Su principal aplicación terapéutica implica su uso como estimulante en el tratamiento de la hipotensión grave, la bradicardia y el paro cardíaco, particularmente crítico en el tratamiento de los recién nacidos. Administrada por vía intravenosa, la dopamina presenta una vida media plasmática muy corta: aproximadamente un minuto en adultos, dos minutos en recién nacidos y hasta cinco minutos en bebés prematuros. En consecuencia, normalmente se administra mediante una infusión intravenosa continua en lugar de una inyección en bolo.

Los efectos fisiológicos de la dopamina dependen de la dosis y abarcan una mayor excreción renal de sodio, un aumento de la producción de orina, una frecuencia cardíaca elevada y un aumento de la presión arterial. En dosis más bajas, la dopamina activa el sistema nervioso simpático, lo que lleva a una intensificación de la contractilidad del miocardio y la frecuencia cardíaca, lo que posteriormente aumenta el gasto cardíaco y la presión arterial sistémica. Por el contrario, dosis más altas inducen vasoconstricción, lo que contribuye aún más a la elevación de la presión arterial. Aunque publicaciones anteriores sugirieron que dosis muy bajas podrían mejorar la función renal sin efectos adversos, las revisiones contemporáneas indican que dosis tan mínimas son ineficaces y potencialmente perjudiciales. Si bien ciertos resultados surgen de la estimulación del receptor de dopamina, sus notables efectos cardiovasculares se atribuyen principalmente a su acción como agonista débil en los receptores adrenérgicos α₁, β§23§ y β§4_5§.

Los efectos adversos asociados con la administración de dopamina incluyen deterioro de la función renal y arritmias cardíacas. La LD₅₀, definida como la dosis letal que se prevé causará mortalidad en el 50% de una población, se ha determinado de la siguiente manera: 59 mg/kg para ratones (administración intravenosa); 95 mg/kg para ratones (administración intraperitoneal); 163 mg/kg para ratas (administración intraperitoneal); y 79 mg/kg para perros (administración intravenosa).

Enfermedad, trastornos y farmacología

El sistema dopaminérgico está fundamentalmente implicado en la fisiopatología de varias afecciones médicas importantes, como la enfermedad de Parkinson, el trastorno por déficit de atención con hiperactividad, el síndrome de Tourette, la esquizofrenia, el trastorno bipolar y diversas formas de adicción. Más allá de la dopamina en sí, muchos otros agentes farmacológicos ejercen sus efectos sobre los sistemas de dopamina en todo el cerebro y el cuerpo. Si bien algunos de estos compuestos se utilizan con fines terapéuticos o recreativos, los neuroquímicos también han sintetizado una amplia gama de compuestos de investigación. Estos incluyen agentes que exhiben unión de alta afinidad a subtipos específicos de receptores de dopamina, funcionando como agonistas o antagonistas, así como compuestos que modulan otras facetas de la fisiología de la dopamina, como inhibidores del transportador de dopamina, inhibidores de VMAT e inhibidores de enzimas.

Cerebro envejecido

Múltiples investigaciones han documentado una reducción asociada con la edad tanto en la síntesis de dopamina como en la densidad de los receptores de dopamina en el cerebro. Esta disminución se observa tanto en las regiones estriatales como extraestriatales. En concreto, las reducciones de los receptores D₁, D₂ y D§45§ están ampliamente fundamentadas. Se supone que la disminución de la dopamina relacionada con la edad es la base de numerosos síntomas neurológicos que se vuelven más prevalentes a medida que avanza la edad, incluida la disminución del balanceo de los brazos y el aumento de la rigidez. Además, las alteraciones en las concentraciones de dopamina pueden contribuir a cambios en la flexibilidad cognitiva dependientes de la edad.

Esclerosis múltiple

Las investigaciones indican que un desequilibrio en los niveles de dopamina contribuye a la fatiga que experimentan las personas con esclerosis múltiple. Específicamente, en pacientes que padecen esclerosis múltiple, se ha demostrado que la dopamina suprime la producción de interleucina-17 (IL-17) e interferón-gamma (IFN-γ) por las células mononucleares de sangre periférica.

Enfermedad de Parkinson

La enfermedad de Parkinson, una afección neurológica relacionada con la edad, se caracteriza por deficiencias motoras como rigidez muscular, bradicinesia y temblor en reposo. En sus etapas avanzadas, la enfermedad progresa hasta convertirse en demencia y, en última instancia, provoca la mortalidad. Los síntomas cardinales se atribuyen a la degeneración de las neuronas secretoras de dopamina dentro de la sustancia negra. Estas células dopaminérgicas son particularmente vulnerables a diversas agresiones, incluida la encefalitis (como se muestra en el libro y la película Awakenings), conmociones repetidas relacionadas con los deportes y ciertos envenenamientos químicos como el MPTP, que pueden provocar una pérdida celular sustancial. Dicho daño puede precipitar un síndrome parkinsoniano, que exhibe características centrales similares a las de la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, la mayoría de los casos de la enfermedad de Parkinson son idiopáticos, lo que significa que la causa subyacente de la muerte celular permanece sin identificar.

El enfoque terapéutico predominante para el parkinsonismo implica la administración de L-DOPA, un precursor metabólico de la dopamina. La L-DOPA se convierte en dopamina tanto en el cerebro como en los tejidos periféricos mediante la acción de la enzima DOPA descarboxilasa. Su preferencia sobre la administración directa de dopamina se debe a su capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica, una propiedad de la que carece la dopamina. Para optimizar la administración de L-DOPA cerebral, con frecuencia se coadministra con un inhibidor periférico de la descarboxilasa, como carbidopa o benserazida, que reduce su conversión en dopamina fuera del cerebro. Si bien la terapia prolongada y regular con L-DOPA a menudo precipita efectos adversos como discinesia, sigue siendo ampliamente considerada como la modalidad de tratamiento a largo plazo más eficaz para la mayoría de los casos de enfermedad de Parkinson.

Si bien la terapia con L-DOPA no regenera las neuronas dopaminérgicas perdidas, estimula las células supervivientes para aumentar la producción de dopamina, compensando así parcialmente el agotamiento neuronal. En etapas avanzadas de la enfermedad, la eficacia de este tratamiento disminuye a medida que la pérdida celular grave hace que las neuronas restantes sean incapaces de producir suficiente dopamina, independientemente de las concentraciones de L-DOPA. Ocasionalmente se emplean agentes farmacológicos alternativos que mejoran la función de la dopamina, incluidas la bromocriptina y la pergolida, en el tratamiento del parkinsonismo; sin embargo, la L-DOPA generalmente ofrece el equilibrio más favorable entre beneficios terapéuticos y reacciones adversas.

Los medicamentos dopaminérgicos recetados para la enfermedad de Parkinson en ocasiones se relacionan con la aparición del síndrome de desregulación de la dopamina. Este síndrome se caracteriza por el uso excesivo de agentes dopaminérgicos y una búsqueda compulsiva de recompensas naturales inducida por medicamentos, como el juego y la actividad sexual. Estos últimos comportamientos se parecen a los observados en personas diagnosticadas con adicciones conductuales.

Adicción farmacológica y psicoestimulantes

La cocaína, las anfetaminas sustituidas (incluida la metanfetamina), Adderall, el metilfenidato (comercializado como Ritalin o Concerta) y otros compuestos psicoestimulantes ejercen principal o parcialmente sus efectos farmacológicos elevando los niveles de dopamina cerebral a través de diversos mecanismos. Específicamente, la cocaína y el metilfenidato funcionan como bloqueadores del transportador de dopamina o inhibidores de la recaptación, impidiendo de manera no competitiva la recaptación de dopamina y, en consecuencia, aumentando las concentraciones de dopamina dentro de la hendidura sináptica. De manera similar, las anfetaminas sustituidas y la anfetamina también aumentan los niveles de dopamina sináptica, aunque a través de mecanismos distintos en comparación con la cocaína.

Los psicoestimulantes provocan diversos efectos fisiológicos y psicológicos, que incluyen frecuencia cardíaca elevada, aumento de la temperatura corporal y aumento de la transpiración. Cognitivamente, mejoran el estado de alerta, la atención y la resistencia, al tiempo que intensifican el placer derivado de estímulos gratificantes. Por el contrario, en dosis más altas, estas sustancias pueden provocar agitación, ansiedad o incluso un desapego de la realidad. El alto potencial adictivo de los psicoestimulantes se debe a su influencia activadora sobre el sistema de recompensa del cerebro mediado por la dopamina. Sin embargo, en dosis terapéuticas más bajas, ciertos psicoestimulantes son eficaces en el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y la narcolepsia. Una distinción fundamental entre estos compuestos radica en su inicio y duración de acción. Por ejemplo, la cocaína, cuando se inyecta o inhala en su forma de base libre, puede manifestar efectos en cuestión de segundos, que normalmente persisten durante 5 a 90 minutos. Este rápido inicio y breve duración contribuyen a que sus efectos sean fácilmente percibidos y, en consecuencia, a su alto riesgo de adicción. Por el contrario, el metilfenidato oral puede requerir hasta dos horas para alcanzar concentraciones plasmáticas máximas, con efectos que duran hasta 12 horas dependiendo de la formulación específica. Estas formulaciones de liberación prolongada ofrecen ventajas al mitigar el potencial de abuso y mejorar la adherencia al tratamiento a través de esquemas de dosificación más convenientes.

Numerosas sustancias adictivas elevan la actividad de la dopamina dentro de las vías de recompensa del cerebro. Los estimulantes, como la nicotina, la cocaína y la metanfetamina, aumentan significativamente los niveles de dopamina, un mecanismo ampliamente considerado fundamental para sus propiedades adictivas. Sin embargo, en el caso de otras drogas adictivas, como el opioide heroína, la contribución del aumento de dopamina en el sistema de recompensa a la adicción puede ser menos pronunciada. Las personas que sufren abstinencia de estimulantes normalmente no experimentan la angustia física grave asociada con la abstinencia de alcohol o opiáceos. En cambio, su síndrome de abstinencia se caracteriza por un anhelo intenso (un deseo profundo por la droga) acompañado de irritabilidad, inquietud y otros síntomas de excitación psicológica, indicativos de dependencia psicológica.

El sistema de dopamina es fundamental en múltiples facetas de la adicción. Inicialmente, las variaciones genéticas que influyen en la expresión de los receptores de dopamina en el cerebro pueden predisponer a los individuos a percibir los estimulantes como atractivos o aversivos. El consumo agudo de estimulantes conduce a niveles elevados de dopamina en el cerebro, que persisten de minutos a horas. En última instancia, el aumento sostenido de la dopamina resultante del uso crónico de estimulantes en dosis altas instiga amplias alteraciones estructurales dentro del cerebro, que subyacen a las patologías conductuales características de la adicción. El tratamiento de la adicción a los estimulantes presenta desafíos importantes porque, incluso después de dejar de consumirlos, el deseo psicológico a menudo persiste. Además, incluso cuando el deseo parece haber disminuido, puede reaparecer fácilmente tras la exposición a señales asociadas a las drogas, como individuos, entornos o circunstancias específicos, lo que refleja la naturaleza altamente interconectada de las redes de asociación neuronal.

Psicosis y farmacoterapia antipsicótica

A principios de la década de 1950, los psiquiatras identificaron que una categoría de medicamentos, denominados antipsicóticos típicos (también conocidos como tranquilizantes mayores), con frecuencia aliviaban las manifestaciones psicóticas de la esquizofrenia. La adopción generalizada del antipsicótico inaugural, la clorpromazina (Thorazine), durante la década de 1950, facilitó el alta de numerosos pacientes con esquizofrenia de la atención institucional en los años siguientes. En la década de 1970, los investigadores dilucidaron que estos antipsicóticos típicos actuaban como antagonistas de los receptores D₂. Esta comprensión dio lugar a la hipótesis de la esquizofrenia sobre la dopamina, que postula que el trastorno resulta principalmente de sistemas de dopamina hiperactivos en el cerebro. Una mayor corroboración de esta hipótesis surgió de las observaciones de que los estimulantes que aumentan la dopamina, como la metanfetamina, a menudo exacerbaban los síntomas psicóticos y podían inducir psicosis en individuos sanos cuando se administraban en dosis suficientes. Durante las décadas siguientes, se desarrollaron nuevos antipsicóticos atípicos, caracterizados por una incidencia reducida de efectos secundarios graves. Muchos de estos agentes más nuevos no se dirigen directamente a los receptores de dopamina, sino que modulan la actividad de la dopamina a través de mecanismos indirectos. Estos fármacos también encontraron aplicación en el tratamiento de otros trastornos psicóticos. Generalmente, los medicamentos antipsicóticos ejercen un amplio efecto supresor sobre la mayoría de las formas de conducta activa, disminuyendo notablemente la conducta delirante y agitada típica de la psicosis manifiesta.

Las investigaciones posteriores han disminuido la prominencia de la hipótesis de la dopamina, particularmente su formulación simplista inicial. Una razón clave es que los individuos con esquizofrenia generalmente no exhiben una actividad de dopamina cerebral demostrablemente elevada. Sin embargo, un número significativo de psiquiatras y neurocientíficos sostienen que la esquizofrenia está asociada con alguna forma de disfunción del sistema dopaminérgico. Con el tiempo, la "hipótesis de la dopamina" ha evolucionado, proponiendo disfunciones cada vez más matizadas e intrincadas.

En una revisión de 2018, el psicofarmacólogo Stephen M. Stahl propuso que en numerosos casos de psicosis, incluida la esquizofrenia, una sobreexcitación de los receptores de dopamina D₂ en el cuerpo estriado ventral es atribuible a la interacción de tres redes de neurotransmisores interconectadas: dopamina, serotonina y glutamato, ya sea individualmente o en varias combinaciones.

Trastorno por déficit de atención e hiperactividad

La neurotransmisión de dopamina desregulada está implicada en el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), una afección caracterizada por un control cognitivo comprometido. Este deterioro se manifiesta como dificultades en la regulación de la atención, inhibición del comportamiento y déficits de la memoria de trabajo, entre otras cuestiones. Se han identificado asociaciones genéticas entre el TDAH y los receptores de dopamina, el transportador de dopamina, así como otros receptores y transportadores de neurotransmisores. Un aspecto crítico de la relación entre la dopamina y el TDAH se refiere a los tratamientos farmacológicos. Los agentes terapéuticos altamente eficaces para el TDAH incluyen psicoestimulantes como el metilfenidato (p. ej., Ritalin, Concerta) y anfetamina (p. ej., Evekeo, Adderall, Dexedrine), que elevan las concentraciones de dopamina y norepinefrina en el cerebro. La eficacia clínica de estos psicoestimulantes en el tratamiento del TDAH se logra mediante la activación indirecta del receptor de dopamina D₁ y del adrenoceptor α₂ dentro de la corteza prefrontal.

Dolor

La dopamina contribuye al procesamiento del dolor en varios niveles del sistema nervioso central, abarcando la médula espinal, la sustancia gris periacueductal, el tálamo, los ganglios basales y la corteza cingulada. Las concentraciones reducidas de dopamina se han relacionado con los síntomas dolorosos que se observan comúnmente en la enfermedad de Parkinson. Además, las disfunciones en la neurotransmisión dopaminérgica son evidentes en varios trastornos clínicos dolorosos, como el síndrome de boca ardiente, la fibromialgia y el síndrome de piernas inquietas.

Náuseas

Los fenómenos de náuseas y vómitos están regulados principalmente por la actividad dentro del área postrema, ubicada en la médula del tronco encefálico, específicamente dentro de la zona desencadenante de los quimiorreceptores. Esta región se caracteriza por una densidad sustancial de receptores de dopamina tipo D₂. En consecuencia, los agentes farmacológicos que activan los receptores D₂ poseen una propensión significativa a inducir náuseas. Esta categoría incluye ciertos medicamentos recetados para la enfermedad de Parkinson, junto con otros agonistas de la dopamina como la apomorfina. Por el contrario, los antagonistas del receptor D§4_{5§, como la metoclopramida, a veces se emplean como agentes antieméticos eficaces.}

Miedo y ansiedad

Los estudios simultáneos de tomografía por emisión de positrones (PET) y resonancia magnética funcional (fMRI) han demostrado que la magnitud de la liberación de dopamina se correlaciona con la intensidad de las respuestas de miedo condicionadas y exhibe una relación lineal con Actividad inducida por el aprendizaje en la amígdala. Si bien la dopamina se asocia comúnmente con el aprendizaje de recompensa, también desempeña una función crucial en la adquisición y extinción del miedo, facilitando la formación, el almacenamiento y la modificación de recuerdos de miedo a través de sus interacciones con otras áreas cerebrales, incluida la amígdala, la corteza prefrontal ventromedial y el cuerpo estriado.

Biología comparada y evolución

Microorganismos

Si bien no se ha informado de dopamina en arqueas, se ha identificado su presencia en ciertas especies bacterianas y en el protozoo Tetrahymena. Es significativo que algunas bacterias poseen homólogos de todas las enzimas utilizadas por los animales para la síntesis de dopamina. Una hipótesis sugiere que los animales adquirieron su aparato de síntesis de dopamina de las bacterias a través de la transferencia horizontal de genes, lo que podría ocurrir relativamente tarde en la historia evolutiva, posiblemente como resultado de la integración simbiótica de bacterias en células eucariotas que posteriormente evolucionaron hasta convertirse en mitocondrias.

Animales

La dopamina funciona como neurotransmisor en la mayoría de las especies animales multicelulares. Si bien un único informe señala la presencia de dopamina en las esponjas, su papel funcional sigue sin definirse. Por el contrario, la dopamina se ha identificado en el sistema nervioso de muchos otros organismos con simetría radial, como las medusas cnidarias, la hidra y varios corales. Esto sugiere que el papel de la dopamina como neurotransmisor se originó al mismo tiempo que los primeros sistemas nerviosos, hace más de 500 millones de años durante el Período Cámbrico. Además, la dopamina sirve como neurotransmisor en vertebrados, equinodermos, artrópodos, moluscos y varias especies de gusanos.

En todos los taxones de animales investigados, la dopamina modula consistentemente el comportamiento motor. Por ejemplo, en el nematodo modelo Caenorhabditis elegans, la dopamina disminuye la locomoción al tiempo que mejora las conductas de búsqueda de alimento. En los platelmintos, induce movimientos distintivos en forma de tornillo. En las sanguijuelas, la dopamina suprime la natación y fomenta el gateo. En diversas especies de vertebrados, la dopamina ejerce una influencia "activadora" sobre las transiciones conductuales y la selección de respuestas, una función análoga a su papel en los mamíferos.

Además, la dopamina se ha implicado consistentemente en el aprendizaje de recompensa en todos los filos animales. Al igual que los vertebrados, varios invertebrados, incluidos los nematodos, los platelmintos, los moluscos y las moscas de la fruta comunes, pueden condicionarse para reiterar una acción cuando ésta es seguida de manera confiable por niveles elevados de dopamina. Dentro de las moscas de la fruta, componentes específicos del aprendizaje de recompensa indican una organización modular del sistema de procesamiento de recompensa del insecto, que exhibe amplios paralelos con su contraparte de los mamíferos. Por ejemplo, la dopamina modula el aprendizaje tanto a corto como a largo plazo en los monos. En consecuencia, en las moscas de la fruta, distintas poblaciones de neuronas dopaminérgicas median señales de recompensa para recuerdos a corto y largo plazo.

Históricamente, los artrópodos se consideraban una excepción, y se percibía que la dopamina tenía un efecto adverso. Se pensaba que el procesamiento de recompensas en estos organismos estaba mediado por la octopamina, un neurotransmisor estructuralmente similar a la norepinefrina. Sin embargo, investigaciones más recientes han demostrado la participación de la dopamina en el aprendizaje de recompensas en las moscas de la fruta. Además, las propiedades gratificantes de la octopamina se han atribuido a su activación de neuronas dopaminérgicas específicas que no habían sido identificadas previamente en investigaciones anteriores. Además, la dopamina está presente en la tinta de los cefalópodos.

Plantas

Numerosas especies de plantas, incluidos diversos cultivos alimentarios, sintetizan dopamina en diferentes cantidades. Las concentraciones más elevadas se han detectado en los plátanos, donde la pulpa de la fruta, tanto de las variedades roja como amarilla, contiene dopamina en niveles que oscilan entre 40 y 50 partes por millón en peso. Las patatas, los aguacates, el brócoli y las coles de Bruselas también pueden contener dopamina en concentraciones de 1 parte por millón o más. Por el contrario, las naranjas, los tomates, las espinacas, los frijoles y otras especies botánicas exhiben concentraciones mensurables por debajo de 1 parte por millón. La dopamina vegetal se sintetiza a partir del aminoácido tirosina mediante vías bioquímicas análogas a las empleadas por los animales. Esta dopamina puede sufrir diversos procesos metabólicos, produciendo melanina y varios alcaloides como subproductos. Si bien las funciones precisas de las catecolaminas vegetales aún no se han establecido definitivamente, la evidencia sugiere su participación en respuestas al estrés, como infecciones bacterianas, su capacidad para actuar como agentes promotores del crecimiento bajo ciertas condiciones y su influencia en el metabolismo del azúcar. Aún no se han identificado los receptores específicos que median estas acciones, junto con los mecanismos intracelulares que activan.

La dopamina dietética no puede ejercer efectos en el cerebro debido a su incapacidad para atravesar la barrera hematoencefálica. Sin embargo, numerosas especies de plantas contienen L-DOPA, que actúa como precursor metabólico de la dopamina. Las concentraciones más significativas están presentes en las hojas y vainas de plantas pertenecientes al género Mucuna, en particular Mucuna pruriens (frijoles aterciopelados), que históricamente se han utilizado como fuente farmacéutica de L-DOPA. Otra fuente botánica rica en L-DOPA es la Vicia faba, la planta encargada de producir las habas (también conocidas como "habas"). Sin embargo, el contenido de L-DOPA en los propios granos es considerablemente menor que el que se encuentra en las cáscaras de las vainas y otros componentes de la planta. Además, las semillas de los árboles Cassia y Bauhinia también contienen cantidades notables de L-DOPA.

La dopamina se encuentra en concentraciones excepcionalmente altas, aproximadamente el 4,4% del peso seco, dentro de la especie de alga verde marina Ulvaria obscura, que constituye un componente importante de ciertas floraciones de algas. La evidencia sugiere que esta dopamina actúa como un mecanismo de defensa antiherbívoros, disminuyendo el consumo de caracoles e isópodos.

Papel como precursor de la melanina

Las melaninas representan un grupo diverso de compuestos pigmentados oscuros que prevalecen en numerosos organismos. Estas sustancias exhiben una estrecha relación química con la dopamina, y una variante específica de melanina, denominada dopamina-melanina, puede sintetizarse mediante la oxidación enzimática de la dopamina por la tirosinasa. Por el contrario, la melanina responsable de la pigmentación de la piel humana se produce mediante una vía distinta que utiliza L-DOPA como precursor, en lugar de dopamina. Sin embargo, hay evidencia considerable que indica que la neuromelanina que imparte un tono oscuro a la sustancia negra en el cerebro está, al menos parcialmente, compuesta de dopamina-melanina.

También se supone que la melanina derivada de la dopamina se encuentra en varios otros sistemas biológicos. Es probable que una parte de la dopamina de origen vegetal se utilice como precursor para la síntesis de dopamina-melanina. Además, se cree que los intrincados patrones observados en las alas de las mariposas y las distintivas estrías blancas y negras en los cuerpos de las larvas de insectos son el resultado de acumulaciones de dopamina-melanina organizadas espacialmente.

Contexto histórico y descubrimiento

La dopamina fue sintetizada inicialmente en 1910 por George Barger y James Ewens en los Laboratorios Wellcome de Londres, Inglaterra. Su presencia en el cerebro humano fue identificada posteriormente por Katharine Montagu en 1957. El compuesto recibió su nombre, dopamina, debido a su clasificación como monoamina y su precursor en la síntesis de Barger-Ewens, la 3,4-dihidroxifenilalanina (también conocida como levodopa o L-DOPA). La función neurotransmisora ​​de la dopamina fue aclarada por primera vez en 1958 por Arvid Carlsson y Nils-Åke Hillarp en el Laboratorio de Farmacología Química del Instituto Nacional del Corazón de Suecia. Carlsson recibió más tarde el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2000 por demostrar que la dopamina no sólo sirve como precursor de la norepinefrina (noradrenalina) y la epinefrina (adrenalina), sino que también funciona de forma independiente como neurotransmisor.

Polidopamina

En 2007, las investigaciones sobre las proteínas polifenólicas adhesivas encontradas en los mejillones llevaron al descubrimiento de que diversos materiales, cuando se sumergen en una solución de dopamina ligeramente básica, adquieren espontáneamente una capa de dopamina polimerizada, comúnmente denominada polidopamina. Esta forma polimerizada de dopamina surge de una reacción de oxidación espontánea y se clasifica formalmente como un tipo de melanina. Además, la autopolimerización de la dopamina ofrece un mecanismo para modular las características mecánicas de los geles basados ​​en péptidos. Normalmente, la síntesis de polidopamina implica la reacción del clorhidrato de dopamina con Tris, que actúa como base, en un medio acuoso. La composición estructural precisa de la polidopamina sigue siendo indeterminada.

Los recubrimientos de polidopamina son capaces de formarse en objetos que abarcan un amplio rango de tamaños, desde nanopartículas hasta superficies extensas. Los atributos químicos de las capas de polidopamina presentan una utilidad considerable, lo que provocó una investigación exhaustiva sobre sus posibles aplicaciones. Fundamentalmente, estos recubrimientos pueden brindar protección contra el fotodaño o servir como encapsulantes para sistemas de administración de fármacos. En un nivel más avanzado, sus propiedades adhesivas inherentes sugieren su utilidad como sustratos para biosensores u otras macromoléculas biológicamente activas.

Ayuno de dopamina

• Ayuno de dopamina
• Lactancia materna y fertilidad
• endorfina
• Serotonina
• Oxitocina
• Encefalina

Referencias

Szalavitz M (13 de septiembre de 2024). "Un 'ayuno de dopamina' no le salvará de la adicción". El New York Times.

• Szalavitz M (13 de septiembre de 2024). "Un 'ayuno de dopamina' no le salvará de la adicción". The New York Times.Smith DG (30 de junio de 2023). "Tenemos un problema de dopamina". The New York Times.Metz C (29 de septiembre de 2021). "La búsqueda interminable de un hombre por una descarga de dopamina en realidad virtual". The New York Times.Lembke A (2021). Nación de la dopamina. Titular. ISBN 9781472294128.
  • La definición del diccionario de dopamina en Wikcionario
  • Medios relacionados con la dopamina en Wikimedia Commons