oxitocina (Oxytocin)

La oxitocina es una hormona peptídica y un neuropéptido normalmente producida en el hipotálamo y liberada por la hipófisis posterior. Presente en animales desde principios…

La oxitocina, una hormona peptídica y neuropéptido, se sintetiza endógenamente en el hipotálamo y posteriormente es secretada por la glándula pituitaria posterior. Esta antigua molécula, presente en animales desde las primeras etapas evolutivas, media en diversos comportamientos humanos, incluidos los vínculos sociales, el afecto, la reproducción, el parto y el período posparto. Fisiológicamente, la oxitocina se libera en el torrente sanguíneo como hormona durante la actividad sexual y el parto. Además, está disponible como agente farmacéutico. Tanto la oxitocina endógena como la exógena inducen contracciones uterinas, acelerando así el proceso del parto.

La oxitocina es una hormona peptídica y un neuropéptido normalmente producida en el hipotálamo y liberada por la hipófisis posterior. Presente en los animales desde las primeras etapas de la evolución, en los humanos desempeña funciones en el comportamiento que incluyen los vínculos sociales, el amor, la reproducción, el parto y el período posterior al parto. La oxitocina se libera en el torrente sanguíneo como hormona en respuesta a la actividad sexual y durante el parto. También está disponible en forma farmacéutica. En cualquier forma, la oxitocina estimula las contracciones uterinas para acelerar el proceso del parto.

Más allá de su papel en el parto, la oxitocina endógena es crucial para el vínculo materno y la lactancia. La síntesis y secreción de oxitocina están reguladas por un circuito de retroalimentación positiva, en el que una liberación inicial promueve la producción y liberación posterior de oxitocina adicional. Por ejemplo, durante el inicio del parto, la oxitocina liberada en respuesta a las contracciones uterinas estimula aún más su propia producción y secreción, lo que lleva a una intensificación y un aumento de la frecuencia de las contracciones. Este proceso de escalada persiste hasta que el estímulo inicial ya no está presente. Mecanismos de retroalimentación positiva análogos se observan durante la lactancia y la actividad sexual.

La oxitocina se genera mediante la escisión enzimática de un péptido precursor, que está codificado por el gen OXT humano. La estructura determinada del nonapéptido activo es la siguiente:

Etimología

La designación "oxitocina" proviene del término griego ὀξυτόκιον (oxytokion). Este término se compone de ὀξύς (oxús), que significa "agudo" o "rápido" y τόκος (tókos), que significa "parto". La forma adjetiva, "oxitócica", describe agentes farmacológicos que inducen contracciones uterinas para acelerar el parto. Informalmente, la oxitocina a menudo se denomina "hormona del abrazo", "hormona del abrazo" u "hormona del amor", lo que refleja evidencia sustancial de su participación en el apareamiento y los comportamientos sociales. Su implicación en el comportamiento de apareamiento se ha documentado incluso en organismos inferiores, como C. elegans.

Historial

En 1906, el farmacólogo británico Henry Hallett Dale identificó las propiedades de contracción uterina de la sustancia posteriormente denominada oxitocina. Su papel en la eyección de leche fue informado de forma independiente por Ott y Scott en 1910, y por Schafer y Mackenzie en 1911. La aplicación clínica inicial de la oxitocina se produjo en 1909, cuando William Blair-Bell la utilizó para inducir el parto en pacientes que experimentaban complicaciones obstétricas.

En la década de 1920, tanto la oxitocina como la vasopresina se aislaron con éxito del tejido pituitario y se les asignó su nomenclatura contemporánea. La estructura molecular de la oxitocina se esclareció en 1952. A principios de la década de 1950, el bioquímico estadounidense Vincent du Vigneaud determinó que la oxitocina comprende nueve aminoácidos y posteriormente identificó su secuencia de aminoácidos, lo que marcó la primera secuenciación de una hormona polipeptídica. En 1953, du Vigneaud logró la síntesis de oxitocina, que representó la síntesis inaugural de una hormona polipeptídica. Sus contribuciones pioneras le valieron a du Vigneaud el Premio Nobel de Química en 1955. A lo largo de la década siguiente, Iphigenia Photaki llevó a cabo más investigaciones sobre vías sintéticas alternativas para la oxitocina y desarrolló varios análogos de la hormona (p. ej. 4-desamido-oxitocina).

Bioquímica

Se ha demostrado que el estrógeno mejora tanto la secreción de oxitocina como la expresión de su receptor específico, el receptor de oxitocina, dentro del cerebro. En las mujeres, se ha demostrado que una sola administración de estradiol eleva adecuadamente las concentraciones circulantes de oxitocina.

Biosíntesis

La oxitocina y la vasopresina representan las únicas hormonas que se sabe que son liberadas por la glándula pituitaria posterior humana y que ejercen efectos sistémicos a distancia. Sin embargo, las neuronas productoras de oxitocina también sintetizan otros péptidos, como la hormona liberadora de corticotropina y la dinorfina, que funcionan mediante mecanismos locales. Las neuronas magnocelulares responsables de la síntesis de oxitocina están anatómicamente próximas a las neuronas magnocelulares que producen vasopresina y comparten numerosas similitudes con ellas.

El péptido de oxitocina se sintetiza inicialmente como una proteína precursora inactiva, transcrita a partir del gen OXT. Esta proteína precursora abarca la neurofisina I, que sirve como proteína portadora de oxitocina. A través de un proceso enzimático secuencial, la proteína precursora inactiva sufre una hidrólisis progresiva en fragmentos más pequeños, uno de los cuales es la neurofisina I. El paso hidrolítico final, que libera el nonapéptido de oxitocina activo, es catalizado por la peptidilglicina alfa-amidante monooxigenasa (PAM).

La actividad del sistema enzimático peptidilglicina alfa-amidante monooxigenasa (PAM) depende de la vitamina C (ascorbato), que funciona como un cofactor vitamínico esencial. Por casualidad, se observó que el ascorbato de sodio solo estimulaba la producción de oxitocina a partir del tejido ovárico en diversas concentraciones, mostrando un efecto dependiente de la dosis. Numerosos tejidos, como por ejemplo, los ovarios, los testículos, los ojos, las glándulas suprarrenales, la placenta, el timo y el páncreas, donde está presente la PAM (y, en consecuencia, la oxitocina), también son conocidos por almacenar niveles elevados de vitamina C.

La oxitocina se metaboliza mediante la enzima oxitocinasa, específicamente la leucil/cistinil aminopeptidasa. También se ha documentado la existencia de otras oxitocinasas. Compuestos como amastatina, bestatina (ubenimex), leupeptina y puromicina han demostrado un efecto inhibidor sobre la degradación enzimática de la oxitocina; sin embargo, estos agentes también impiden la degradación de otros péptidos, como la vasopresina, la metencefalina y la dinorfina A.

Fuentes neuronales

Dentro del hipotálamo, la oxitocina es sintetizada por células neurosecretoras magnocelulares ubicadas en los núcleos supraóptico y paraventricular. Posteriormente se almacena en cuerpos de Herring en las terminales de los axones dentro de la hipófisis posterior. Desde el lóbulo posterior (neurohipófisis) de la glándula pituitaria, se libera oxitocina al torrente sanguíneo. Estos axones, aunque no se han excluido definitivamente las dendritas, poseen colaterales que inervan neuronas en el núcleo accumbens, una estructura cerebral que se sabe que expresa receptores de oxitocina. Se supone que las acciones endocrinas de la oxitocina circulante y los impactos cognitivos o conductuales de los neuropéptidos de oxitocina se sincronizan mediante su liberación compartida a través de estas colaterales. Además, ciertas neuronas dentro del núcleo paraventricular producen oxitocina y se proyectan a otras regiones del cerebro y a la médula espinal. La distribución de las células que expresan el receptor de oxitocina varía según la especie y abarca áreas como la amígdala y el núcleo del lecho de la estría terminal.

Dentro de la glándula pituitaria, la oxitocina está encapsulada dentro de vesículas grandes y de núcleo denso, donde se une a la neurofisina I, como se muestra en el recuadro de la figura. La propia neurofisina constituye un fragmento peptídico sustancial derivado de una molécula proteica precursora más grande, a partir de la cual se genera oxitocina mediante escisión enzimática.

La liberación de oxitocina de las terminaciones nerviosas neurosecretoras está gobernada por la actividad eléctrica de las células productoras de oxitocina dentro del hipotálamo. Estas células hipotalámicas generan potenciales de acción que se transmiten a lo largo de los axones hasta las terminales nerviosas de la hipófisis. Estas terminales albergan numerosas vesículas que contienen oxitocina, que posteriormente se liberan mediante exocitosis tras la despolarización de las terminales nerviosas.

Fuentes no neuronales

Se ha observado que las concentraciones endógenas de oxitocina dentro del cerebro exceden los niveles periféricos hasta 1000 veces. Más allá del sistema nervioso central, se han identificado células que contienen oxitocina en varios tejidos. En las mujeres, estos incluyen el cuerpo lúteo y la placenta; en los machos, se encuentran en las células intersticiales de Leydig de los testículos. En ambos sexos, las células productoras de oxitocina están presentes en la retina, la médula suprarrenal, el timo y el páncreas. La detección de cantidades sustanciales de esta hormona tradicionalmente "neurohipofisaria" fuera del cerebro genera una investigación considerable sobre su posible importancia fisiológica en estos tejidos tan dispares.

Las células de Leydig de ciertas especies han demostrado la capacidad de sintetizar oxitocina testicular de novo. Específicamente, esta capacidad se ha observado en ratas, que producen endógenamente vitamina C, y en cobayas, que, al igual que los humanos, necesitan una fuente dietética exógena de vitamina C. Además, la oxitocina es sintetizada por los cuerpos lúteos de varias especies, incluidos rumiantes y primates. Junto con los estrógenos, la oxitocina desempeña un papel en la estimulación de la síntesis endometrial de prostaglandina F_2α, contribuyendo así a la regresión del cuerpo lúteo.

Evolución

Casi todos los vertebrados poseen una hormona nonapeptídica similar a la oxitocina que facilita las funciones reproductivas, junto con una hormona nonapeptídica similar a la vasopresina, crucial para la regulación del agua. Normalmente, estos dos genes están situados muy cerca (separados por menos de 15.000 bases) en el mismo cromosoma y se transcriben en orientaciones divergentes. Sin embargo, en fugu, los genes homólogos están ubicados más distantes y se transcriben en la misma dirección. Se plantea la hipótesis de que estos dos genes se originaron a partir de un evento de duplicación genética; se estima que el gen ancestral tiene aproximadamente 500 millones de años y está presente en los ciclostomas (miembros contemporáneos de los Agnatha).

Un estudio de 2023 reveló que el pez cebra utiliza oxitocina en respuesta al miedo percibido de sus congéneres. La investigación demostró que el pez cebra con deficiencias de producción de oxitocina genéticamente modificadas no podía reaccionar a las señales de miedo de otros peces. La reintroducción de oxitocina mediante inyección restableció esta respuesta, lo que sugiere una posible capacidad empática relacionada con esta emoción. Además, la participación de regiones cerebrales análogas a las de los mamíferos implica que la empatía mediada por oxitocina puede haberse originado a partir de un ancestro común hace millones de años.

Función biológica

La oxitocina ejerce acciones tanto periféricas (hormonales) como centrales dentro del cerebro, mediadas por receptores de oxitocina específicos. El receptor de oxitocina, denominado OT-R, es un receptor acoplado a proteína G que necesita magnesio y colesterol para su función y se expresa en las células del miometrio. Este receptor se clasifica dentro del grupo de receptores acoplados a proteína G tipo rodopsina (clase I).

Las investigaciones han investigado la participación de la oxitocina en diversos comportamientos, incluidos el orgasmo, el reconocimiento social, los vínculos de pareja, la ansiedad, los prejuicios dentro del grupo, la deshonestidad situacional, el autismo y los comportamientos maternos. Se considera que la oxitocina desempeña un papel importante en el aprendizaje social. La evidencia sugiere que la oxitocina puede mitigar el ruido neuronal dentro del sistema auditivo del cerebro, mejorar la percepción de señales sociales y facilitar interacciones sociales más específicas. Además, puede aumentar las respuestas de recompensa. Sin embargo, sus efectos pueden depender del contexto y estar influenciados por factores como la familiaridad de las personas presentes. Más allá de su acción agonista sobre los receptores de oxitocina, la oxitocina ha sido identificada como un modulador alostérico positivo (PAM) de los receptores opioides μ y κ, un mecanismo que potencialmente contribuye a sus propiedades analgésicas.

Fisiológico

Las acciones periféricas de la oxitocina se derivan principalmente de su secreción por la glándula pituitaria. Por el contrario, se cree que sus efectos sobre el comportamiento surgen de su liberación mediante la proyección central de neuronas de oxitocina, que son distintas de las que se dirigen a la pituitaria o representan sus colaterales. Los receptores de oxitocina son expresados por neuronas en numerosas regiones del cerebro y la médula espinal, incluida la amígdala, el hipotálamo ventromedial, el tabique, el núcleo accumbens y el tronco del encéfalo; sin embargo, su distribución varía considerablemente entre especies. Además, la distribución de estos receptores sufre cambios durante el desarrollo y se ha observado que se altera después del parto en el campañol de montaña.

Reflejo de eyección de leche/reflejo de bajada: en las madres lactantes, la oxitocina actúa sobre las glándulas mamarias, induciendo la "bajada" de la leche hacia los conductos galactóforos, de donde puede ser expulsada a través del pezón. El bebé que succiona del pezón transmite señales a través de los nervios espinales al hipotálamo. Esta estimulación hace que las neuronas productoras de oxitocina disparen potenciales de acción en ráfagas intermitentes, lo que lleva a la secreción pulsátil de oxitocina desde las terminales nerviosas neurosecretoras de la glándula pituitaria.
Contracción uterina: crucial para la dilatación cervical anterior al nacimiento, la oxitocina estimula las contracciones durante la segunda y tercera etapa del parto. La liberación de oxitocina durante la lactancia también provoca contracciones leves, aunque frecuentemente dolorosas, en las primeras semanas de lactancia, lo que ayuda al útero a coagular el sitio de unión de la placenta después del parto. Sin embargo, los ratones knockout que carecen del receptor de oxitocina exhiben un comportamiento reproductivo y un parto normales.
En ratas macho, la oxitocina puede inducir erecciones. En varias especies, incluidos los machos humanos, se libera una oleada de oxitocina durante la eyaculación; su función propuesta es estimular las contracciones del tracto reproductivo, facilitando así la liberación de espermatozoides.
Respuesta sexual humana: los niveles plasmáticos de oxitocina aumentan durante la estimulación sexual y el orgasmo. Al menos dos estudios no controlados han documentado concentraciones plasmáticas elevadas de oxitocina durante el orgasmo tanto en hombres como en mujeres. Los niveles de oxitocina en plasma aumentan alrededor del momento del orgasmo autoestimulado y permanecen por encima del valor inicial cuando se miden cinco minutos después de la excitación. Los autores de uno de esos estudios plantearon la hipótesis de que los efectos de la oxitocina sobre la contractilidad muscular podrían facilitar el transporte de espermatozoides y óvulos.

Un estudio que investigó los niveles séricos de oxitocina en mujeres, medidos antes y después de la estimulación sexual, propuso un papel importante de la hormona en la excitación sexual. Esta investigación observó un aumento inmediato de la oxitocina después del orgasmo después de la estimulación del tracto genital. Otra investigación indicó que los niveles elevados de oxitocina durante la excitación sexual podrían deberse a la estimulación del pezón/areola, genital o del tracto genital, un fenómeno corroborado en otras especies de mamíferos. Murphy y cols. (1987) realizaron un estudio en hombres y revelaron que, si bien los niveles plasmáticos de oxitocina no cambiaban durante la excitación sexual, aumentaban bruscamente después de la eyaculación y posteriormente volvían al valor inicial en 30 minutos. Por el contrario, los niveles de vasopresina aumentaron durante la excitación pero volvieron al valor inicial en el momento de la eyaculación. Este estudio concluyó que en los hombres, la vasopresina se secreta durante la excitación, mientras que la secreción de oxitocina ocurre exclusivamente después de la eyaculación. Un estudio más reciente en el que participaron hombres identificó un aumento inmediato después del orgasmo en la oxitocina plasmática, aunque esto se observó sólo en un subconjunto de la muestra y no alcanzó significación estadística. Los autores sugirieron que estos cambios observados "pueden simplemente reflejar propiedades contráctiles en el tejido reproductivo".

Dada su semejanza estructural con la vasopresina, la oxitocina puede inducir una reducción menor en la excreción de orina, lo que la califica como un antidiurético. En varias especies, la oxitocina es capaz de estimular la excreción renal de sodio (natriuresis) y, en humanos, dosis elevadas pueden provocar niveles reducidos de sodio (hiponatremia).
Efectos cardíacos: la oxitocina y sus receptores están presentes en los corazones de ciertos roedores, lo que sugiere la posible participación de la hormona en el desarrollo cardíaco embrionario mediante la promoción de la diferenciación de cardiomiocitos. Sin embargo, la ausencia de oxitocina o de su receptor en ratones knockout no se ha asociado con el desarrollo de insuficiencias cardíacas.
Modulación de la actividad del eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal: en condiciones específicas, la oxitocina suprime indirectamente la liberación de la hormona adrenocorticotrópica y el cortisol, actuando potencialmente como un antagonista de la vasopresina en tales contextos.
Preparación de las neuronas fetales para el parto (en ratas): la oxitocina materna, al cruzar la placenta, llega al cerebro fetal y desencadena un cambio en la acción del neurotransmisor GABA, transformándolo de excitatorio a inhibidor en las neuronas corticales fetales. Este mecanismo silencia eficazmente el cerebro fetal durante el parto, disminuyendo así su susceptibilidad al daño hipóxico.
Alimentación: una publicación de 2012 propuso que las neuronas de oxitocina ubicadas en el hipotálamo paraventricular del cerebro podrían ser cruciales para la supresión del apetito en condiciones típicas, y que otras neuronas hipotalámicas podrían iniciar la alimentación inhibiendo estas neuronas de oxitocina. Esta población específica de neuronas de oxitocina está notablemente ausente en el síndrome de Prader-Willi, un trastorno genético caracterizado por alimentación incontrolable y obesidad, lo que sugiere un posible papel fundamental en su fisiopatología. Además, la investigación sobre la asterotocina, un neuropéptido relacionado con la oxitocina en las estrellas de mar, demostró que en los equinodermos, esta sustancia química induce la relajación muscular. Específicamente en las estrellas de mar, impulsó a los organismos a evertir sus estómagos y exhibir comportamientos alimentarios, incluso en ausencia de presas.

Aspectos Psicológicos

Autismo: La oxitocina ha sido implicada en la etiología del autismo, y un informe sugiere una correlación entre el autismo y una mutación en el gen del receptor de oxitocina (OXTR). La investigación realizada en familias Han caucásicas, finlandesas y chinas respalda la asociación entre OXTR y el autismo. Además, el autismo podría estar relacionado con una metilación aberrante de OXTR. Sin embargo, la evidencia indica que la administración intranasal probablemente sea inadecuada para provocar efectos conductuales, un hallazgo potencialmente atribuible al sesgo de publicación y al informe selectivo de resultados, que afecta la reproducibilidad de los resultados. Además, dado el enfoque predominante en modelos animales que a menudo carecen de validez traslacional para los intrincados aspectos sociales y comunicativos del autismo, el discurso contemporáneo ha cuestionado la eficacia de tales intervenciones y ha enfatizado la necesidad de incorporar perspectivas neurodivergentes.
La investigación en ratas indica que la administración intranasal de oxitocina puede mitigar los déficits de aprendizaje inducidos por el estrés de restricción. Este efecto se atribuyó a una respuesta mejorada del hipocampo que involucra el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). Además, se ha observado que la oxitocina estimula la proliferación neuronal dentro del hipocampo de la rata, incluso en condiciones de estrés por natación o exposición a glucocorticoides. En un modelo murino de enfermedad de Alzheimer de aparición temprana, la aplicación de oxitocina a través de un gel especializado accesible al cerebro retrasó tanto el deterioro cognitivo como la atrofia del hipocampo. Además, se desaceleró la acumulación de proteína β-amiloide y la apoptosis neuronal. Se planteó la hipótesis de que un factor contribuyente significativo sería el efecto inhibidor observado de la oxitocina sobre la actividad inflamatoria microglial.

Vínculo social

En los topillos de las praderas, la liberación de oxitocina en el cerebro femenino durante la actividad sexual es crucial para la formación de vínculos de pareja con sus parejas. La vasopresina muestra una influencia comparable en los ratones de campo macho. Dada la participación de la oxitocina en los comportamientos sociales de numerosas especies, también es probable su papel en las interacciones sociales humanas. Una investigación de 2003 reveló que las concentraciones de oxitocina en la sangre tanto de humanos como de perros aumentaban después de una interacción de caricias de cinco a veinticuatro minutos. Esta observación sugiere una posible contribución al vínculo emocional entre humanos y caninos.

Conducta materna: Las ratas hembra posparto a las que se les administraron antagonistas de oxitocina no muestran comportamientos maternos característicos. Por el contrario, las ovejas vírgenes, que normalmente no muestran cuidado maternal hacia corderos desconocidos, demuestran tal comportamiento después de la infusión de oxitocina en líquido intracefalorraquídeo. En los seres humanos, la oxitocina participa en el inicio, pero no en el mantenimiento sostenido, del comportamiento materno; por ejemplo, sus niveles son elevados en las madres después de interacciones con niños desconocidos en comparación con interacciones con sus propios hijos.
Afiliación dentro del grupo en humanos: la oxitocina tiene la capacidad de mejorar los sentimientos positivos, incluida la afiliación, hacia individuos categorizados como miembros "dentro del grupo", al mismo tiempo que distingue a los miembros "fuera del grupo". Además, la oxitocina se ha relacionado con un comportamiento engañoso cuando dicha deshonestidad beneficia a otros miembros del grupo. La investigación que investigó esta correlación reveló que la administración de oxitocina provocó un aumento de respuestas deshonestas entre los participantes cuando se esperaba que el engaño produjera resultados ventajosos para su grupo. Estos casos ilustran colectivamente la propensión de los individuos a comportarse de manera que favorezcan a los miembros de su grupo social designado.
Los niveles reducidos de oxitocina y su expresión de receptores se han correlacionado con una conducta agresiva en personas con trastornos agresivos-impulsivos.

La influencia de la oxitocina se extiende más allá de las preferencias individuales de asociarse con su propio grupo, manifestándose también durante los conflictos intergrupales. En escenarios de conflicto, los individuos a los que se les administra oxitocina intranasal exhiben una mayor frecuencia de respuestas orientadas a la defensa dirigidas a los miembros del grupo en comparación con los miembros del exogrupo. Además, los niveles de oxitocina se correlacionaron con la inclinación de los participantes a salvaguardar a los miembros vulnerables del grupo, independientemente de su participación personal en el conflicto. Asimismo, los estudios indican que la administración de oxitocina incita a los individuos a modificar sus preferencias subjetivas, alineándolas con los ideales del grupo en lugar de las perspectivas del grupo externo. En conjunto, estas investigaciones subrayan el papel de la oxitocina en la dinámica intergrupal. Además, la oxitocina modula cómo los individuos de un grupo responden a los miembros de otro. Si bien el sesgo intragrupal es evidente en colectivos más pequeños, también puede extrapolarse a entidades más grandes, como una nación entera, fomentando un intenso fervor nacionalista. Una investigación realizada en los Países Bajos demostró que la oxitocina mejoraba el favoritismo dentro del grupo nacional y al mismo tiempo disminuía la aceptación de individuos de otras etnias y orígenes extranjeros. Además, la exposición a la oxitocina conduce a un mayor afecto por la bandera nacional, junto con la indiferencia hacia otros artefactos culturales. En consecuencia, se ha planteado la hipótesis de que esta hormona podría contribuir a tendencias xenófobas como efecto secundario. Por lo tanto, la oxitocina aparentemente influye en los individuos a escala internacional, donde el endogrupo se define como un país "de origen" específico y el exogrupo abarca todas las demás naciones.

Farmacología

Los estudios en animales indican que la oxitocina atenúa el desarrollo de la tolerancia a diversas sustancias adictivas, incluidos los opiáceos, la cocaína y el alcohol, al tiempo que mitiga los síntomas de abstinencia. Se ha planteado la hipótesis de que la MDMA (éxtasis) mejora los sentimientos de afecto, empatía y vínculos sociales al estimular la actividad de la oxitocina, principalmente a través de la activación de los receptores de serotonina 5-HT_1A, suponiendo que estos hallazgos iniciales en animales sean traducibles a la fisiología humana. Además, el agente ansiolítico buspirona podría ejercer algunos de sus efectos terapéuticos a través de la estimulación de la oxitocina mediada por el receptor 5-HT_1A.
Las concentraciones de oxitocina endógena influyen tanto en los efectos fisiológicos de diversas drogas como en la susceptibilidad de un individuo a los trastornos por uso de sustancias; los niveles elevados se correlacionan con una vulnerabilidad reducida. El estado del sistema endógeno de oxitocina modula la susceptibilidad a la adicción a través de sus interacciones recíprocas con múltiples sistemas fisiológicos, como el sistema de dopamina, el eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal (HPA) y el sistema inmunológico. En consecuencia, las variaciones individuales en el sistema endógeno de oxitocina, derivadas de predisposiciones genéticas, género y factores ambientales, pueden influir en la propensión de un individuo a la adicción. La oxitocina también ha sido implicada en los comportamientos condicionantes que se observan con frecuencia entre personas con abuso crónico de drogas.

Miedo y ansiedad

La oxitocina es ampliamente reconocida por su influencia en los comportamientos prosociales, particularmente su papel en el fomento de la confianza y el apego entre las personas. Sin embargo, su función se extiende más allá del mero aumento de las interacciones prosociales, abarcando una capacidad reguladora más compleja. Un consenso predominante indica que la oxitocina modula, en lugar de provocar directamente, respuestas de miedo y ansiedad. El papel de la oxitocina en el miedo y la ansiedad se aclara principalmente mediante dos teorías destacadas. El primero postula que la oxitocina mejora las conductas de acercamiento o evitación hacia señales sociales específicas, mientras que el segundo sugiere que aumenta la prominencia de estímulos sociales particulares, provocando así una mayor atención a la información socialmente relevante tanto en sujetos humanos como animales.

Se ha observado que la oxitocina administrada por vía intranasal mitiga el miedo, potencialmente a través de su acción inhibidora sobre la amígdala, una región del cerebro implicada en el procesamiento del miedo. Los estudios con roedores corroboran esto y demuestran la eficacia de la oxitocina para suprimir las respuestas de miedo mediante la activación de un circuito inhibidor dentro de la amígdala. Por el contrario, algunos investigadores proponen que la oxitocina ejerce un efecto general de mejora en todas las emociones sociales, citando evidencia de que la administración intranasal de oxitocina también intensifica los sentimientos de envidia y Schadenfreude. Los sujetos que reciben una dosis intranasal de oxitocina exhiben una identificación más rápida de las expresiones faciales que denotan disgusto en comparación con los grupos de control. Las expresiones de disgusto están asociadas evolutivamente al concepto de contagio. En consecuencia, la oxitocina aumenta la importancia de las señales relacionadas con la contaminación, lo que provoca una respuesta más rápida debido a su importancia crítica para la supervivencia. Además, una investigación separada reveló que la administración de oxitocina mejoró la capacidad de los participantes para reconocer expresiones de miedo en comparación con los que recibieron placebo. La oxitocina modula las respuestas de miedo fortaleciendo la retención de recuerdos sociales. Ratas genéticamente modificadas diseñadas para poseer un exceso de receptores de oxitocina demuestran una respuesta de miedo amplificada a factores estresantes previamente condicionados. Esto sugiere que la oxitocina mejora la memoria social aversiva, lo que resulta en una reacción de miedo más pronunciada tras el posterior reencuentro con el estímulo nocivo.

Estado de ánimo y depresión

La oxitocina exhibe propiedades similares a las de los antidepresivos en modelos animales de depresión, y su deficiencia puede contribuir a la fisiopatología de la depresión en humanos. En particular, los efectos antidepresivos de la oxitocina no son inhibidos por los antagonistas selectivos del receptor de oxitocina, lo que indica que estas acciones probablemente no estén mediadas a través del propio receptor de oxitocina. De acuerdo con esto, el agonista selectivo del receptor de oxitocina no peptídico WAY-267,464, a diferencia de la oxitocina, no logra inducir efectos similares a los de los antidepresivos, al menos cuando se evalúa mediante la prueba de suspensión de la cola. Por el contrario, la carbetocina, un péptido agonista del receptor de oxitocina y análogo estructural cercano de la oxitocina, produce de manera demostrable efectos similares a los antidepresivos en sujetos animales. Por lo tanto, las acciones antidepresivas de la oxitocina podrían estar mediadas modulando un objetivo alternativo, potencialmente el receptor de vasopresina V_1A, al que se sabe que la oxitocina se une como un agonista débil.

Se ha observado que la oxitocina media los efectos similares a los antidepresivos asociados con la actividad sexual. Se ha demostrado que el sildenafil, un medicamento utilizado para la disfunción sexual, aumenta la liberación de oxitocina provocada eléctricamente por la glándula pituitaria. En consecuencia, el sildenafil puede tener potencial como agente antidepresivo.

Diferencias de sexo

Las investigaciones indican que la oxitocina ejerce efectos distintos en hombres y mujeres humanos. Las mujeres a las que se les administra oxitocina demuestran una respuesta generalmente más rápida a los estímulos socialmente destacados en comparación con los hombres que reciben la hormona. Además, después de la administración de oxitocina, las mujeres exhiben una mayor actividad de la amígdala cuando se exponen a escenarios amenazantes, mientras que los hombres no muestran un aumento similar en la activación de la amígdala. Este fenómeno observado puede atribuirse a la influencia de las hormonas gonadales, particularmente el estrógeno, que modula el procesamiento aumentado de amenazas observado en las mujeres. Se ha demostrado que el estrógeno estimula la liberación de oxitocina hipotalámica y facilita la unión del receptor dentro de la amígdala.

Los estudios también han revelado que la testosterona suprime directamente los niveles de oxitocina en ratones. Se supone que esta supresión posee un significado evolutivo. Una reducción de la oxitocina, que está fuertemente relacionada con la empatía, podría mitigar potencialmente la dificultad psicológica asociada con actividades como cazar y enfrentarse a adversarios.

Comportamiento social

Dada la participación de la oxitocina en los vínculos sociales, los comportamientos maternos y las conexiones emocionales interpersonales, coloquialmente se la denomina "hormona del amor". Esta designación no es una nomenclatura médica o científica formal, pero se emplea con frecuencia para caracterizar la influencia de la oxitocina en la conducta humana y los estados afectivos.

La influencia de la oxitocina en la generosidad y la empatía: Un estudio de neuroeconomía demostró que la oxitocina intranasal aumentó la generosidad en el Juego del Ultimátum en un 80%, pero no mostró ningún impacto en el Juego del Dictador, que evalúa el altruismo. Si bien la toma de perspectiva no es inherente al Juego del Dictador, los investigadores de este experimento fomentaron deliberadamente la toma de perspectiva en el Juego del Ultimátum al ocultar información a los participantes sobre sus roles asignados. Sin embargo, han surgido importantes preocupaciones metodológicas sobre el papel preciso de la oxitocina en la confianza y la generosidad. Se ha demostrado que la oxitocina intranasal mejora la empatía en hombres sanos, un fenómeno probablemente atribuible a su efecto en la promoción de la mirada. El discurso actual aborda qué facetas específicas de la empatía puede modular la oxitocina, como la empatía cognitiva versus la emocional. Las observaciones de chimpancés salvajes revelaron que los niveles de oxitocina, medidos en la orina, aumentaron en los sujetos después de compartir alimentos con chimpancés no emparentados. Entre varias actividades cooperativas monitoreadas, incluido el aseo personal, compartir alimentos produjo consistentemente niveles más altos de oxitocina. Esta respuesta elevada de oxitocina después de compartir alimentos refleja el aumento de las concentraciones de oxitocina observadas en las madres lactantes, que comparten nutrientes con sus hijos.
Se ha demostrado que la oxitocina mejora la confianza. Las investigaciones indican que las personas a las que se les administra oxitocina a través de un aerosol nasal muestran una mayor confianza en los extraños con respecto a asuntos financieros. La revelación de eventos emocionales sirve como indicador de confianza en una persona. Al relatar experiencias adversas, las personas que reciben oxitocina intranasal tienden a compartir detalles y narrativas más significativos emocionalmente. Además, los humanos perciben los rostros como más dignos de confianza después de la administración de oxitocina intranasal. Un estudio encontró que los participantes que recibieron oxitocina intranasal calificaron las fotografías de rostros humanos con expresiones neutrales como más confiables que las de un grupo de control. Este efecto puede deberse a la capacidad de la oxitocina para mitigar el miedo a la traición social. Incluso después de experiencias de alienación social, como la exclusión de una conversación, las personas que recibieron oxitocina obtuvieron puntuaciones más altas en las medidas de confianza dentro del Inventario de Personalidad NEO Revisado. Además, en un juego de inversión arriesgado, los sujetos experimentales a los que se les administró oxitocina intranasal mostraron "el nivel más alto de confianza" con el doble de frecuencia que el grupo de control. Fundamentalmente, los sujetos informados que estaban interactuando con una computadora no mostraron tal respuesta, lo que sugiere que el efecto de la oxitocina se extiende más allá de la mera aversión al riesgo. En situaciones que merecen desconfianza, como sufrir una traición, las variaciones en las reacciones están relacionadas con diferencias en el gen del receptor de oxitocina (OXTR). Específicamente, los individuos que poseen el haplotipo CT demuestran una respuesta de ira más pronunciada ante la traición.
En algunos estudios, los niveles elevados de oxitocina en plasma se han correlacionado con el apego romántico. Por ejemplo, la separación prolongada de una pareja puede intensificar la ansiedad debido a la ausencia de afecto físico. La oxitocina puede contribuir al apego romántico al aumentar los sentimientos de ansiedad durante los períodos de separación.
Un estudio meticulosamente controlado que investiga los fundamentos biológicos de la conducta poco ética demostró que la oxitocina facilita la deshonestidad cuando el resultado beneficia al grupo de un individuo y no únicamente al individuo.
La oxitocina influye en la proximidad social entre hombres y mujeres adultos, contribuyendo potencialmente a la atracción romántica y al posterior vínculo de pareja monógama. En un estudio, un aerosol nasal que contenía oxitocina llevó a hombres monógamos, pero no a hombres solteros, a aumentar su distancia física de una mujer atractiva de 10 a 15 centímetros durante una interacción inicial. Los investigadores propusieron que la oxitocina podría fomentar la fidelidad dentro de las relaciones monógamas, lo que llevó a su designación ocasional como la "hormona del vínculo". Además, la evidencia sugiere que la oxitocina promueve comportamientos etnocéntricos, caracterizados por una mayor confianza y empatía dentro de los grupos junto con la sospecha y el rechazo hacia los extraños. Las variaciones genéticas en el gen del receptor de oxitocina (OXTR) también se han correlacionado con características sociales desadaptativas, incluido el comportamiento agresivo.
También se cree que la oxitocina modula las respuestas inflamatorias al reducir citoquinas específicas. En consecuencia, la liberación elevada de oxitocina posterior a interacciones sociales positivas puede mejorar la cicatrización de heridas. Un estudio realizado por Marazziti y sus colegas investigó este vínculo potencial utilizando parejas heterosexuales. Sus hallazgos indicaron que los aumentos en los niveles plasmáticos de oxitocina después de una interacción social se correlacionaban con una curación acelerada de las heridas. Plantearon la hipótesis de que este efecto se debía al papel de la oxitocina en la disminución de la inflamación, facilitando así una recuperación más rápida de la herida. Esta investigación ofrece evidencia preliminar de que las interacciones sociales positivas pueden impactar directamente los resultados de salud.
Un estudio de 2014 indicó que silenciar las interneuronas del receptor de oxitocina en la corteza prefrontal medial (mPFC) de ratones hembra abolió el interés social en ratones macho durante la fase sexualmente receptiva del ciclo estral. Se sabe que la oxitocina provoca sentimientos de satisfacción, reduce la ansiedad y fomenta la calma y la seguridad cuando un individuo está en presencia de una pareja. Esto sugiere que la oxitocina puede desempeñar un papel crucial en la inhibición de regiones del cerebro asociadas con el control del comportamiento, el miedo y la ansiedad, lo que potencialmente facilita el orgasmo. Además, las investigaciones han demostrado la capacidad de la oxitocina para mitigar la ansiedad y ofrecer protección contra el estrés, especialmente cuando se combina con apoyo social. Se ha identificado que la señalización endocannabinoide media la recompensa social impulsada por la oxitocina. Un estudio de 2008 relacionó la deficiencia de oxitocina en ratones con anomalías en el comportamiento emocional. Investigaciones posteriores en 2014 arrojaron hallazgos comparables, asociando variaciones en el receptor de oxitocina con el transporte de dopamina y demostrando que los niveles de oxitocina dependen de los niveles del transportador de dopamina.

Química

La oxitocina es un nonapéptido, compuesto por nueve aminoácidos, con la secuencia cisteína-tirosina-isoleucina-glutamina-asparagina-cisteína-prolina-leucina-glicina-amida (Cys – Tyr – Ile – Gln – Asn – Cys – Pro – Leu – Gly – NH₂, o CYIQNCPLG-NH₂). Su extremo C se modifica en una amida primaria y un puente disulfuro conecta los dos residuos de cisteína. La oxitocina posee una masa molecular de 1007 Da, correspondiendo una unidad internacional (UI) a 1,68 μg del péptido puro.

Si bien la estructura de la oxitocina se conserva en gran medida entre los mamíferos placentarios, en 2011 se identificó una nueva variante en titíes, tamarinos y otros primates del Nuevo Mundo. La secuenciación genómica del gen de la oxitocina reveló una única mutación en el marco (la timina reemplaza a la citosina), lo que lleva a una única sustitución de aminoácido en la posición 8 (la prolina reemplaza a la leucina). Tras el informe inicial de Lee et al., dos laboratorios independientes corroboraron la existencia de Pro8-OT y documentaron variantes estructurales adicionales de oxitocina dentro de este taxón de primates. Vargas-Pinilla et al. secuenciaron además las regiones codificantes del gen OXT en otros géneros de primates del Nuevo Mundo, identificando Ala8-OT, Thr8-OT y Val3/Pro8-OT, además de los previamente conocidos Leu8- y Pro8-OT. Posteriormente, Ren et al. descubrieron otra variante, Phe2-OT, en monos aulladores.

Los avances recientes en instrumentación analítica han subrayado la importancia de la cromatografía líquida (LC) junto con la espectrometría de masas (MS) para cuantificar con precisión los niveles de oxitocina en diversas muestras biológicas. La mayoría de los estudios han optimizado la cuantificación de oxitocina utilizando ionización por electropulverización (ESI) en modo positivo, empleando [M+H]⁺ como ion original en una relación masa-carga (m/z) de 1007,4, con iones fragmentados que sirven como picos de diagnóstico en m/z 991,0, m/z 723,2, y m/z 504,2. Estas selecciones de iones críticos han sido fundamentales en el desarrollo de metodologías actuales para la cuantificación de oxitocina utilizando instrumentos de EM.

La oxitocina y la vasopresina comparten una estructura muy similar, siendo ambos nonapéptidos caracterizados por un único puente disulfuro. Se diferencian solo por dos sustituciones de aminoácidos en sus secuencias (las diferencias con la oxitocina están resaltadas): Cys – Tyr – Phe – Gln – Asn – Cys – Pro – Arg – Gly – NH§45§. En 1954 se informó del aislamiento y la síntesis total de oxitocina y vasopresina, logro por el que Vincent du Vigneaud recibió el Premio Nobel de Química en 1955. La mención del premio reconoció su "trabajo sobre compuestos de azufre bioquímicamente importantes, especialmente para la primera síntesis de una hormona polipeptídica".

La oxitocina y la vasopresina representan las únicas hormonas conocidas liberadas por la glándula pituitaria posterior humana que ejercen sus efectos sistémicamente. Sin embargo, las neuronas de oxitocina también producen otros péptidos, como la hormona liberadora de corticotropina y la dinorfina, que funcionan localmente. Las células neurosecretoras magnocelulares responsables de la producción de oxitocina están situadas adyacentes a aquellas que sintetizan vasopresina. Se trata de neuronas neuroendocrinas grandes y excitables capaces de generar potenciales de acción.

En medicina

Los agonistas del receptor de oxitocina de molécula pequeña, como LIT-001, muestran una utilidad potencial para abordar los déficits sociales, particularmente en condiciones como el autismo.

Oxitocina (medicamento)

Oxitocina (medicamento)

Referencias

Medios relacionados con la oxitocina en Wikimedia Commons

oxitocina (Oxytocin)