Resistencia a los antimicrobianos (Antimicrobial resistance)

La resistencia a los antimicrobianos (AMR o AR) se manifiesta cuando los microorganismos desarrollan mecanismos protectores contra los antimicrobianos, que son agentes farmacéuticos empleados para combatir infecciones. Este fenómeno de resistencia se extiende a todas las clasificaciones microbianas, abarcando bacterias (resistencia a los antibióticos), virus (resistencia a los antivirales), parásitos (resistencia a los antiparasitarios) y hongos (resistencia a los antifúngicos). En conjunto, estos procesos adaptativos se clasifican en el marco de la resistencia a los antimicrobianos, lo que presenta importantes dilemas sanitarios a nivel mundial. Si bien las mutaciones genéticas y la diseminación de genes resistentes pueden contribuir naturalmente a su aparición, los principales catalizadores de esta resistencia son el uso y la gestión inadecuados de los agentes antimicrobianos. Los antimicrobianos son compuestos terapéuticos diseñados para combatir infecciones, de importancia crítica para la profilaxis y el tratamiento de infecciones en humanos, animales y organismos botánicos. (Organización Mundial de la Salud, 2023)

resistencia a los antimicrobianos (AMR o AR) ocurre cuando los microbios desarrollan mecanismos que los protegen de los antimicrobianos, que son medicamentos utilizados para tratar infecciones. Esta resistencia afecta a todas las clases de microbios, incluidas las bacterias (resistencia a los antibióticos), los virus (resistencia a los antivirales), los parásitos (resistencia a los antiparasitarios) y los hongos (resistencia a los antifúngicos). En conjunto, estas adaptaciones caen bajo el paraguas de la resistencia a los antimicrobianos, lo que plantea importantes desafíos para la atención sanitaria en todo el mundo. El mal uso y el manejo inadecuado de los antimicrobianos son los principales impulsores de esta resistencia, aunque también puede ocurrir naturalmente a través de mutaciones genéticas y la propagación de genes resistentes. Los antimicrobianos son medicamentos que combaten las infecciones. Estos medicamentos se utilizan para prevenir y tratar infecciones en humanos, animales y plantas. (Organización mundial de la salud, 2023)

La resistencia a los antibióticos, un subconjunto crítico de la RAM, permite a las bacterias resistir las terapias con antibióticos, lo que complica el manejo y las estrategias terapéuticas de las infecciones. La aparición de resistencia se atribuye a mutaciones espontáneas, transferencia horizontal de genes y una mayor presión selectiva resultante de la aplicación excesiva de antibióticos tanto en la medicina clínica como en las prácticas agrícolas, que en conjunto aceleran su progresión. En consecuencia, las intervenciones terapéuticas disminuyen su eficacia o se vuelven completamente ineficaces, lo que hace que las infecciones sean más difíciles, si no imposibles, de resolver. Esta escalada de resistencia eleva el potencial de propagación de enfermedades, morbilidad grave, discapacidad a largo plazo y mortalidad. (Organización Mundial de la Salud, 2023)

El impacto global de la resistencia a los antimicrobianos es sustancial, con aproximadamente 5 millones de muertes al año relacionadas con infecciones resistentes. Las infecciones causadas por microorganismos RAM son inherentemente más difíciles de tratar y frecuentemente requieren tratamientos alternativos costosos que pueden conllevar efectos adversos más pronunciados. Las estrategias profilácticas, incluida la aplicación juiciosa de antibióticos de espectro reducido y mejoras en los protocolos higiénicos, están diseñadas para mitigar la diseminación de la resistencia. Los microorganismos que exhiben resistencia a múltiples agentes farmacéuticos se denominan resistentes a múltiples fármacos (MDR) y coloquialmente se les conoce como "superbacterias". Si bien la resistencia a los antimicrobianos puede manifestarse a través de procesos evolutivos naturales, los factores antropogénicos, en particular el uso indebido y excesivo de antimicrobianos, aceleran significativamente su desarrollo y proliferación. La resistencia a los antimicrobianos representa un complejo desafío de salud global que trasciende las capacidades de cualquier sector, con ramificaciones que se extienden a la salud humana, el bienestar animal, la seguridad alimentaria y los ecosistemas ambientales. El paradigma 'Una sola salud' integra estos diversos sectores, reconociendo la interconexión intrínseca del bienestar humano, animal y ambiental. (Organización Mundial de la Salud, 2023)

La Organización Mundial de la Salud (OMS) identifica la RAM como una amenaza mundial primordial para la salud pública y el desarrollo, estimando que la RAM bacteriana causó directamente 1,27 millones de muertes en todo el mundo en 2019 y contribuyó a un total de 4,95 millones de muertes. Además, la OMS, junto con otras entidades internacionales, advierte que la RAM podría provocar hasta 10 millones de muertes anuales para 2050 si no se implementan intervenciones decisivas. Las iniciativas internacionales, como las propuestas de tratados mundiales sobre resistencia a los antimicrobianos, subrayan la necesidad de esfuerzos sincronizados para frenar el uso indebido de antimicrobianos, asignar fondos para la investigación y garantizar el acceso equitativo a los antimicrobianos esenciales en los países de ingresos bajos y medianos. Sin embargo, la pandemia de COVID-19 desvió recursos críticos y atención científica de la RAM, exacerbando así el desafío existente.

Definición

La resistencia a los antimicrobianos se define como la capacidad de un microorganismo para resistir un fármaco antimicrobiano que anteriormente fue eficaz en el tratamiento de una infección causada por ese microorganismo específico. Es fundamental aclarar que la resistencia es una característica inherente del microbio en sí, no del ser humano infectado ni de otro organismo huésped; en consecuencia, los individuos no desarrollan resistencia a los antibióticos, sino los patógenos. Todas las categorías de microorganismos poseen el potencial de adquirir resistencia a los medicamentos, abarcando resistencia a antibióticos, antifúngicos, antivirales y antiparasitarios.

La resistencia a los antibióticos constituye una categoría específica dentro del fenómeno más amplio de la resistencia a los antimicrobianos. Esta forma particular de resistencia, asociada exclusivamente con bacterias, se clasifica además en dos subconjuntos distintos: microbiológica y clínica. La resistencia microbiológica, el tipo más frecuente, surge de alteraciones genéticas, ya sea por mutación o por herencia, que permiten a las bacterias resistir los mecanismos empleados por antibióticos específicos para eliminar al microbio. Por el contrario, la resistencia clínica se manifiesta como la ineficacia de diversas intervenciones terapéuticas, en las que las bacterias típicamente susceptibles a un tratamiento determinado desarrollan resistencia después de sobrevivir a los efectos del tratamiento. En casos de resistencia adquirida, las bacterias poseen la capacidad de transmitir los determinantes genéticos de la resistencia mediante mecanismos de transferencia horizontal de genes, incluida la conjugación, la transducción o la transformación. Esto facilita la diseminación de la resistencia dentro de la misma especie patógena o entre patógenos bacterianos análogos.

Descripción general

Un informe publicado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en abril de 2014 afirmó que "esta grave amenaza ya no es una predicción para el futuro, está ocurriendo ahora mismo en todas las regiones del mundo y tiene el potencial de afectar a cualquier persona, de cualquier edad, en cualquier país". El informe enfatizó además que "la resistencia a los antibióticos (cuando las bacterias cambian de modo que los antibióticos ya no funcionan en las personas que los necesitan para tratar infecciones) es ahora una gran amenaza para la salud pública".

A nivel mundial, aproximadamente 5 millones de muertes están asociadas con la resistencia a los antimicrobianos (RAM) anualmente. En 2019, la resistencia a los antimicrobianos fue directamente responsable de 1,27 millones de muertes en todo el mundo y potencialmente contribuyó a 5 millones de muertes adicionales. En particular, ese mismo año, una de cada cinco personas que sucumbieron a la RAM eran niños menores de cinco años.

En 2018, la Organización Mundial de la Salud (OMS) identificó la resistencia a los antibióticos como una amenaza fundamental para la salud mundial, la seguridad alimentaria y el progreso del desarrollo. Las tasas de mortalidad atribuibles a la RAM presentan variaciones regionales, como se detalla a continuación:

El Centro Europeo para la Prevención y el Control de Enfermedades (ECDC) informó que en 2015, la Unión Europea (UE) y el Espacio Económico Europeo (EEE) experimentaron 671.689 infecciones atribuidas a bacterias resistentes a los antibióticos, lo que provocó 33.110 muertes. La mayoría de estas infecciones se contrajeron en entornos sanitarios. En 2019, el número de muertes causadas por la RAM había aumentado a 133.000.

Una perspectiva de salud

La resistencia a los antimicrobianos (RAM) es ampliamente reconocida como una preocupación de "Una sola salud", lo que subraya las intrincadas interconexiones entre la salud humana, animal y ambiental. El surgimiento y la evolución de la resistencia a los antimicrobianos son multifacéticos y abarcan diversos sectores como la medicina humana, la medicina veterinaria y la agricultura, lo que establece su importancia crítica. En consecuencia, es imperativo un enfoque multisectorial para comprender el impacto global de los factores ambientales y la RAM en la salud humana. Los elementos ambientales exacerban aún más la persistencia y propagación de la RAM, dado que los residuos de antibióticos y los microorganismos resistentes pueden infiltrarse en el suelo y los ecosistemas acuáticos a través de escorrentías agrícolas, descargas de aguas residuales y eliminación inadecuada de productos farmacéuticos. Por lo tanto, adoptar un marco de Una Salud para abordar la resistencia a los antimicrobianos se considera crucial para mejorar sus ramificaciones sanitarias, económicas y ecológicas a nivel mundial.

Causas

Los principales impulsores de la resistencia a los antimicrobianos (RAM) son el uso inadecuado y excesivo de agentes antimicrobianos. Los microorganismos exhiben rápidas tasas de reproducción y diseminación, junto con una notable capacidad de adaptación ambiental y una mayor supervivencia (NIAID, 2025). Al mismo tiempo, una importante población mundial carece de acceso a los antimicrobianos esenciales. Este doble desafío contribuye al desarrollo evolutivo de las defensas contra los medicamentos en los microbios o a la mayor prevalencia de cepas microbianas naturalmente resistentes sobre aquellas fácilmente susceptibles a los medicamentos. Además, pueden surgir mutaciones genéticas que confieren ventajas de supervivencia a los microorganismos. Aunque la resistencia a los antimicrobianos es un proceso evolutivo natural, la aplicación generalizada de agentes antimicrobianos en diversos contextos, tanto dentro como fuera del sector sanitario, ha acelerado sustancialmente su prevalencia.

Si bien muchos microorganismos adquieren naturalmente resistencia a los antibióticos con el tiempo a través de una mutación genética, el problema generalizado se ha visto exacerbado por la prescripción excesiva y el uso inadecuado de antibióticos. Durante la replicación celular, estas mutaciones permiten que los microbios individuales sobrevivan a la exposición a agentes antimicrobianos. (NIAID, 2025) Se estima que hasta un tercio de todas las prescripciones de antibióticos pueden ser innecesarias. Anualmente se recetan aproximadamente 154 millones de antibióticos, de los cuales 46 millones son superfluos o inadecuados para la condición del paciente. Los microbios pueden desarrollar resistencia de forma natural a través de mutaciones genéticas que ocurren durante la división celular; Aunque las mutaciones aleatorias son poco frecuentes, la reproducción rápida y frecuente de muchos microbios aumenta la probabilidad de que un miembro de la población adquiera una mutación que aumente la resistencia. Por el contrario, investigaciones recientes indican que, contrariamente al modelo convencional de mutación genética rápida, las micobacterias exhiben una alta estabilidad genómica bajo la presión de los antibióticos, y en cambio dependen de la tolerancia fenotípica y de los mecanismos de reparación del ADN para sobrevivir. Muchas personas interrumpen prematuramente el tratamiento con antibióticos al experimentar una mejoría sintomática. Esta práctica puede permitir que microbios menos susceptibles persistan en el cuerpo. Si estos microbios continúan proliferando, pueden provocar una infección causada por bacterias que responden menos o incluso son resistentes a los antibióticos. Además, los microbios pueden adquirir unos de otros genes resistentes a los medicamentos. Las bacterias que poseen ADN resistente a los medicamentos frecuentemente transfieren copias de estos genes a otras bacterias, lo que les permite multiplicarse y prosperar. Este proceso, denominado transferencia horizontal de genes, facilita la rápida diseminación de genes de resistencia entre diversas especies bacterianas a través de mecanismos como la conjugación, la transformación y la transducción.

Las bacterias desarrollan resistencia a los antibióticos ya sea al sufrir modificaciones intrínsecas o al adquirir genes de resistencia de otras cepas bacterianas. En las últimas dos décadas, la resistencia a los antimicrobianos (RAM) se ha intensificado, lo que hace que las infecciones comunes, incluidas las infecciones del tracto respiratorio, las infecciones del tracto urinario, las enfermedades de transmisión sexual y la tuberculosis, sean cada vez más difíciles de tratar. El ritmo de desarrollo de nuevos antibióticos es insuficiente y, sin una intervención decisiva, la humanidad corre el riesgo de entrar en una "era post-antibióticos" en la que ciertas infecciones pueden volverse intratables.

La RAM complica significativamente y aumenta el costo del tratamiento de la infección. Es fundamental cumplir con los protocolos adecuados de antibióticos, que incluyan el medicamento, la dosis y la duración correctos, junto con estrictas prácticas de higiene hospitalaria. La lucha contra la resistencia a los antimicrobianos requiere esfuerzos de colaboración entre organismos gubernamentales, profesionales de la salud, investigadores, empresas farmacéuticas, productores agrícolas y el público. Esta cooperación debe manifestarse a través de una gestión responsable de los antibióticos, un seguimiento continuo de la resistencia, una limitación sensata del uso de antibióticos en los animales y un mayor acceso a medicamentos, vacunas y herramientas de diagnóstico esenciales.

La prevención constituye la estrategia más eficaz. Además de una utilización prudente de los antibióticos, existe una demanda urgente de nuevos agentes terapéuticos, tratamientos alternativos, mejores capacidades de diagnóstico y vacunas eficaces. Sin una acción global coordinada, los procedimientos médicos críticos como la cirugía, el trasplante de órganos, la atención neonatal y el tratamiento del cáncer podrían verse gravemente comprometidos.

Ocurrencia natural

La resistencia a los antimicrobianos (RAM) es un fenómeno inherentemente natural. Puede evolucionar orgánicamente a través de una exposición sostenida a agentes antimicrobianos. La selección natural dicta que los organismos capaces de adaptarse a su entorno sobrevivirán y se reproducirán. En consecuencia, las cepas microbianas que pueden resistir el ataque continuo de agentes antimicrobianos específicos naturalmente se volverán más prevalentes con el tiempo, mientras que aquellas que carecen de esa resistencia disminuirán.

Algunas formas contemporáneas de resistencia a los antimicrobianos también evolucionaron naturalmente antes de la aplicación clínica de los antimicrobianos en humanos. Por ejemplo, la resistencia a la meticilina surgió en un patógeno que afectaba a los erizos, potencialmente como una adaptación coevolutiva del patógeno a los erizos infectados por un dermatofito que produce antibióticos de forma natural. De manera similar, muchos hongos y bacterias del suelo son competidores naturales, y el antibiótico original penicilina, descubierto por Alexander Fleming, perdió rápidamente su eficacia clínica en el tratamiento humano; Además, ninguna de las otras penicilinas naturales (F, K, N, X, O, U1 o U6) se utiliza actualmente en la práctica clínica.

La resistencia a los antimicrobianos se puede adquirir de otros microbios mediante el intercambio de material genético, un proceso conocido como transferencia horizontal de genes. En consecuencia, la aparición de un gen de resistencia a los antibióticos dentro de una comunidad microbiana facilita su diseminación entre otros microbios, transfiriéndose potencialmente de especies comensales a patógenas. Este proceso es impulsado significativamente por las presiones selectivas ejercidas durante la administración o el uso indebido de antibióticos.

Con el tiempo, una proporción predominante de cepas bacterianas y las infecciones asociadas mostrarán resistencia al agente antimicrobiano empleado para su tratamiento, lo que hará que el agente sea en gran medida ineficaz contra la mayoría de los microorganismos. Una mayor utilización de agentes antimicrobianos acelera este proceso evolutivo natural.

Automedicación

En la mayoría de los países, los antibióticos están disponibles exclusivamente mediante receta médica y se dispensan en farmacias. La automedicación del consumidor se define formalmente como "la administración de medicamentos basada en la iniciativa personal o la recomendación de un individuo no certificado" y ha sido reconocida como un factor principal en el desarrollo de la resistencia a los antimicrobianos. La automedicación con antibióticos representa un método inadecuado de utilización de antibióticos, pero sigue siendo frecuente en entornos con recursos limitados. Esta práctica aumenta el riesgo de que las personas encuentren bacterias que hayan adquirido resistencia a los antimicrobianos. Muchas personas recurren a esto por necesidad, particularmente cuando el acceso a los médicos es limitado o cuando los pacientes enfrentan limitaciones de tiempo o recursos financieros para las consultas médicas. La facilidad para obtener antimicrobianos a través de canales informales facilita aún más esta práctica. Por ejemplo, en el estado indio de Punjab, el 73% de la población supuestamente se automedicaba para afecciones de salud tanto leves como crónicas.

La incidencia de la automedicación es elevada en entornos comunitarios en comparación con los entornos hospitalarios, lo que se correlaciona con un mayor consumo general de antibióticos predominantemente fuera de las instalaciones clínicas. En los países de ingresos bajos y medianos (PIMB), la prevalencia de la automedicación varía significativamente, oscilando entre el 8,1% y el 93%. Los factores que influyen en la automedicación en los países de ingresos bajos y medianos incluyen la accesibilidad y asequibilidad de la atención sanitaria, la calidad de los centros de salud y las conductas predominantes en materia de búsqueda de atención médica. Las preocupaciones clave asociadas con la automedicación implican la comprensión insuficiente por parte del público de, en primer lugar, los peligrosos efectos adversos de antimicrobianos específicos (por ejemplo, ciprofloxacina, que puede inducir tendinitis, rotura de tendones y disección aórtica) y, en segundo lugar, las implicaciones más amplias de la resistencia microbiana, incluido cuándo buscar atención médica profesional si la infección persiste. Para evaluar el conocimiento público y las ideas erróneas sobre la resistencia a los antibióticos, se realizó una revisión exhaustiva de 3537 artículos procedentes de Europa, Asia y América del Norte. Entre las 55.225 personas encuestadas en estos artículos, el 70% informó haber tenido conocimiento previo de la resistencia a los antibióticos; sin embargo, el 88% de este grupo creyó erróneamente que se trataba de una alteración fisiológica dentro del cuerpo humano.

Mal uso clínico

Las prácticas clínicas inapropiadas por parte de los profesionales de la salud también contribuyen significativamente al aumento de la resistencia a los antimicrobianos. Investigaciones realizadas en Estados Unidos indican que la justificación del tratamiento con antibióticos, la selección del agente antimicrobiano y la duración prescrita de la terapia fueron erróneas hasta en el 50% de los casos examinados. Durante 2010 y 2011, aproximadamente un tercio de las recetas de antibióticos emitidas en entornos ambulatorios de EE. UU. se consideraron médicamente injustificadas. Además, un estudio realizado en una unidad de cuidados intensivos de un destacado hospital francés reveló que entre el 30% y el 60% de los antibióticos administrados eran superfluos. Estas aplicaciones inapropiadas de agentes antimicrobianos fomentan la evolución de la resistencia al facilitar el desarrollo de modificaciones genéticas en las bacterias.

Un estudio realizado en los Estados Unidos, que evaluó las perspectivas y la comprensión de los médicos sobre la resistencia a los antimicrobianos en entornos ambulatorios, reveló que solo el 63 % de los encuestados reconocieron la resistencia a los antibióticos como un problema dentro de sus prácticas locales. Al mismo tiempo, el 23% creía que la prescripción agresiva de antibióticos era esencial para garantizar una atención adecuada al paciente. Estos hallazgos sugieren que muchos médicos pueden subestimar el impacto colectivo de sus conductas de prescripción sobre la resistencia a los antimicrobianos. Además, algunos médicos pueden mostrarse excesivamente cautelosos y recetar antibióticos por consideraciones médicas o legales incluso cuando no existen indicaciones clínicas definitivas. Estas prácticas contribuyen al consumo superfluo de antimicrobianos, una tendencia potencialmente exacerbada durante la pandemia de COVID-19.

Las investigaciones indican que los malentendidos generalizados sobre la eficacia y la necesidad de los antibióticos para el tratamiento de enfermedades leves comunes contribuyen significativamente a su uso excesivo.

El sistema médico veterinario desempeña un papel crucial en las discusiones sobre la utilización de antibióticos. Los mandatos legales exigen la supervisión veterinaria de todos los antibióticos de importancia médica. Los veterinarios emplean el modelo farmacocinético/farmacodinámico (PK/PD) para garantizar una dosificación precisa del medicamento, una administración dirigida y un momento óptimo de administración.

Pandemias, desinfectantes y sistemas sanitarios

El consumo elevado de antibióticos durante las fases iniciales de la pandemia de COVID-19 tiene el potencial de intensificar esta crisis de salud global. Además, la presión impuesta por las pandemias sobre determinadas infraestructuras sanitarias puede fomentar la proliferación de infecciones resistentes a los antibióticos. La aplicación generalizada de desinfectantes, incluidos los desinfectantes para manos a base de alcohol y los jabones antisépticos para manos, también puede contribuir a una mayor resistencia a los antimicrobianos, ya que su uso extensivo puede inducir mutaciones que promuevan la resistencia. Por el contrario, durante la pandemia de COVID-19, una mejor higiene de manos, la reducción de los viajes internacionales y menos procedimientos hospitalarios electivos pueden haber mitigado temporalmente la selección y diseminación de patógenos de RAM.

Los pacientes críticamente enfermos son muy susceptibles a las infecciones, y con frecuencia requieren intervenciones antimicrobianas. Existe una correlación directa entre una mayor exposición a los antimicrobianos y el desarrollo de resistencia.

La resistencia a los antimicrobianos (RAM) impone cargas sustanciales a los sistemas de salud y las economías nacionales. Las proyecciones del Banco Mundial indican que para 2050, la resistencia a los antimicrobianos podría elevar los gastos de atención médica en aproximadamente 1 billón de dólares y generar pérdidas económicas globales que oscilarán entre 1 y 3,4 billones de dólares anuales para 2030. Las infecciones resistentes son más difíciles de manejar y con frecuencia exigen hospitalizaciones prolongadas, pruebas de diagnóstico complementarias y medicamentos más potentes y costosos, intensificando así la presión sobre los hospitales y los sistemas de salud, particularmente durante las pandemias. Una reunión de alto nivel de las Naciones Unidas sobre la resistencia a los antimicrobianos celebrada en 2024 se comprometió a reducir en un 10 % las muertes atribuibles a la resistencia a los antimicrobianos bacteriana durante los próximos seis años. En su importante declaración inaugural sobre esta cuestión desde 2016, los líderes internacionales también se comprometieron a garantizar 100 millones de dólares para el perfeccionamiento y la ejecución de los planes de acción contra la resistencia a los antimicrobianos. Sin embargo, la versión final de la declaración excluyó un objetivo previo de reducir el uso de antibióticos en animales en un 30% para 2030, una decisión influenciada por la oposición de los países productores de carne y del sector agrícola. Los críticos sostienen que esta omisión representa una vulnerabilidad significativa, dado que la ganadería representa aproximadamente el 73% de las ventas mundiales de agentes antimicrobianos, que incluyen antibióticos, antivirales y antiparasitarios.

Contaminación ambiental

Dadas las intrincadas interdependencias entre los seres humanos, los animales y el medio ambiente, es imperativo examinar los factores ambientales y los que contribuyen a la resistencia a los antimicrobianos.

Los desechos humanos y hospitalarios representan un factor importante que contribuye a la resistencia ambiental a los antimicrobianos (RAM). Las estimaciones indican que aproximadamente entre el 50% y el 80% de los antibióticos se excretan sin metabolizar en la orina y entre el 4% y el 30% en las heces, lo que lleva a que cantidades sustanciales de antibióticos activos ingresen a los sistemas de alcantarillado. Los entornos de aguas residuales se caracterizan por concentraciones elevadas de bacterias resistentes a los antimicrobianos (BRA), genes de resistencia a los antimicrobianos (ARG) y elementos genéticos móviles, incluidos plásmidos, que facilitan el rápido intercambio genético. Las plantas de tratamiento de aguas residuales (PTAR) generalmente no están diseñadas para eliminar la RAM; en consecuencia, ciertas especies multirresistentes, como Escherichia, Shigella y Klebsiella, pueden duplicar su prevalencia en las aguas residuales tratadas. Además, se ha identificado Staphylococcus aureus (MRSA) resistente a la meticilina en efluentes de aguas residuales tratados y no tratados.

Las prácticas agrícolas también constituyen una fuente importante de RAM ambiental. El estiércol de ganado, derivado de animales como el ganado vacuno y ovino, contiene antibióticos residuales que impregnan el suelo cuando se utiliza como fertilizante. Estos residuos suelen estar presentes en concentraciones que oscilan entre 1 y 10 mg/kg y también albergan BRA y ARG. Se estima que en las últimas cinco décadas se ha introducido más de un megatón de antibióticos en los suelos del mundo mediante la aplicación de estiércol. Los patógenos pueden persistir en el suelo hasta por una década y en las superficies de las plantas hasta por un año, asegurando así la perpetuación ambiental prolongada de la resistencia a los antimicrobianos. Dada la aplicación generalizada de estiércol a diversos cultivos, los antibióticos residuales y los genes de resistencia pueden infiltrarse en los tejidos de las plantas y en la microbiota del suelo circundante, contribuyendo a la RAM observada en frutas y verduras.

Los metales pesados ​​presentes en el suelo, frecuentemente introducidos a través de fertilizantes o actividades industriales, pueden inducir mecanismos de resistencia cruzada y corresistencia, seleccionando así bacterias resistentes a los antibióticos incluso en ausencia de antibióticos. Los biocidas y pesticidas ejercen presiones selectivas comparables.

Se reconoce que la acuicultura contribuye de manera muy significativa, aunque a menudo subestimada, a la RAM ambiental. Aproximadamente el 70% de los antibióticos utilizados en los sistemas de acuicultura se liberan en los cursos de agua adyacentes. Se han identificado genes resistentes a la tetraciclina incluso en regiones remotas, incluidas la Antártida y el Ártico. La variación sustancial en el uso de antibióticos entre los países pone de relieve considerables disparidades en la supervisión regulatoria. La aplicación extensiva de antibióticos en numerosas operaciones acuícolas asiáticas ha exacerbado la prevalencia de genes de resistencia clínicamente relevantes en sedimentos acuáticos y ecosistemas ribereños.

La investigación contemporánea indica que la transmisión de RAM también se produce a través de vías atmosféricas. Se han identificado concentraciones elevadas de genes de resistencia transmitidos por el aire en importantes zonas urbanas. Se ha reconocido que las granjas agrícolas son fuentes importantes de resistencia a los antimicrobianos en el aire, y se han detectado marcadores de resistencia en el entorno atmosférico que rodea las operaciones de cría de animales.

Producción de alimentos

Ganadería

La crisis de resistencia a los antimicrobianos también afecta a la industria alimentaria, especialmente en lo que respecta a los animales productores de alimentos. La población humana en continuo crecimiento ejerce una presión persistente para mejorar la productividad en numerosos sectores agrícolas, incluido el suministro de carne como fuente de proteínas. Los antibióticos se administran al ganado como promotores del crecimiento y como medida profiláctica para mitigar los riesgos de infección.

Los agricultores suelen incorporar antibióticos en los piensos para animales para mejorar las tasas de crecimiento y aparentemente prevenir infecciones. Sin embargo, esta práctica se considera ilógica, ya que los antibióticos están destinados principalmente a tratar, en lugar de prevenir, infecciones. En los Estados Unidos, el 80% del consumo de antibióticos se atribuye a aplicaciones agrícolas, y aproximadamente el 70% de ellas son de importancia médica. El uso excesivo de antibióticos facilita la adaptación bacteriana, lo que requiere dosis más altas o antibióticos más potentes para combatir eficazmente las infecciones. A pesar de la prohibición de los antibióticos para promover el crecimiento en toda la Unión Europea en 2006, 40 países en todo el mundo siguen empleando antibióticos para este fin.

Esta práctica facilita la transferencia de cepas bacterianas resistentes al suministro de alimentos humanos, lo que podría provocar la transmisión de enfermedades mortales. Aunque el uso de antibióticos como promotores del crecimiento mejora el rendimiento agrícola y la producción de carne, constituye una preocupación importante que requiere reducción para mitigar la resistencia a los antimicrobianos. A pesar de la limitada evidencia directa que vincula el uso de antimicrobianos en el ganado con la resistencia a los antimicrobianos, el Grupo Asesor de la Organización Mundial de la Salud sobre Vigilancia Integrada de la Resistencia a los Antimicrobianos ha abogado firmemente por una reducción en el uso de antimicrobianos de importancia médica en el ganado. Además, el Grupo Asesor afirmó que estos antimicrobianos deberían prohibirse explícitamente tanto para promover el crecimiento como para prevenir enfermedades en los animales productores de alimentos.

Las proyecciones globales basadas en el mapeo del consumo de antimicrobianos en el ganado indican un aumento del 67 % en el consumo de antibióticos por parte del ganado en 228 países para 2030. Específicamente, se anticipa un aumento del 99 % en naciones como Brasil, Rusia, India, China y Sudáfrica. Por el contrario, varios países, incluidos Canadá, China, Japón y Estados Unidos, han implementado restricciones al uso de antibióticos en el ganado. En ocasiones, estas restricciones se correlacionan con una menor prevalencia de resistencia a los antimicrobianos en las poblaciones humanas.

En los Estados Unidos, la Directiva sobre piensos veterinarios, implementada en 2017, exige que Todos los antibióticos médicamente importantes que se utilicen en piensos o agua para especies animales destinadas a la alimentación requieran una directiva sobre piensos veterinarios (VFD, por sus siglas en inglés) o una receta médica.

Pesticidas

Si bien la mayoría de los pesticidas protegen principalmente los cultivos de insectos y plantas no deseadas, un subconjunto, conocido como pesticidas antimicrobianos, se dirige a diversos microorganismos, incluidos bacterias, virus, hongos, algas y protozoos. La aplicación extensiva de numerosos pesticidas, impulsada por la búsqueda de mayores rendimientos de los cultivos, ha fomentado inadvertidamente la evolución de la tolerancia entre muchos de estos microbios a estos agentes antimicrobianos. El uso generalizado de estos agentes se evidencia en más de 4.000 pesticidas antimicrobianos actualmente registrados en la Agencia de Protección Ambiental de EE. UU. (EPA) y disponibles comercialmente. Dado que el 90% del uso total de pesticidas ocurre en la agricultura, se estima que se utilizan aproximadamente 0,3 gramos de pesticidas por cada comida consumida por un individuo. Una proporción importante de estos productos se emplea para combatir la propagación de enfermedades infecciosas y, aparentemente, para salvaguardar la salud pública. Sin embargo, a pesar de las cantidades sustanciales aplicadas, las estimaciones sugieren que menos del 0,1% de estos agentes antimicrobianos alcanzan eficazmente sus objetivos previstos. En consecuencia, más del 99% de todos los pesticidas aplicados siguen estando disponibles para contaminar otros recursos ambientales. Estos agentes antimicrobianos pueden diseminarse a través del suelo, el aire y el agua, encontrando una gama más amplia de microorganismos y promoviendo así la evolución de mecanismos microbianos para la tolerancia y una mayor resistencia a los pesticidas. La aplicación de pesticidas antifúngicos azólicos, que contribuyen a la resistencia ambiental a los azol, se ha asociado con casos clínicos de resistencia a los azol. Están surgiendo desafíos similares con nuevas clases de antifúngicos, como las orotomidas, que también se están implementando en contextos clínicos y agrícolas.

Aves silvestres

La vida silvestre, particularmente las aves silvestres y migratorias, funcionan como indicadores cruciales de la salud del ecosistema. Estos animales sirven como reservorios de enfermedades zoonóticas y organismos resistentes a los antimicrobianos. Las aves representan un vector importante en la transmisión de enfermedades zoonóticas a las poblaciones humanas. Al mismo tiempo, una mayor interacción entre las poblaciones de aves silvestres y las poblaciones humanas (incluidos los animales domesticados) ha contribuido a un aumento de la resistencia a los antimicrobianos (RAM) dentro de las poblaciones de aves. La aparición de resistencia a los antimicrobianos en aves silvestres demuestra una correlación positiva con la contaminación humana y el elevado contacto humano. Además, las aves silvestres son capaces de realizar una transferencia horizontal de genes con bacterias, facilitando así la diseminación de genes resistentes a los antibióticos (ARG).

Las poblaciones de aves silvestres se clasifican en términos generales en grupos sedentarios y migratorios. Las aves silvestres sedentarias están expuestas a la resistencia a los antimicrobianos (RAM) a través de una mayor interacción con regiones densamente pobladas, desechos humanos, animales domésticos y sus productos de desecho asociados. Las aves depredadoras sedentarias, en particular, pueden adquirir RAM de especies de presa que interactúan frecuentemente con el entorno humano. Las aves silvestres migratorias facilitan la diseminación de la RAM al interactuar con poblaciones de aves sedentarias en diversos entornos a lo largo de sus rutas migratorias, aumentando así la prevalencia y diversidad de la RAM dentro de diversos ecosistemas.

La omisión de la vida silvestre en el discurso global sobre seguridad sanitaria y resistencia a los antimicrobianos (RAM) impide significativamente una vigilancia eficaz de la RAM. El seguimiento de organismos resistentes a los antimicrobianos en poblaciones de aves silvestres ofrece un valioso indicador de la prevalencia de la resistencia a los antimicrobianos en el medio ambiente. Además, dicha vigilancia permite una investigación exhaustiva de las vías de transmisión que conectan diversos ecosistemas con poblaciones humanas y de animales domesticados. Los datos derivados de biomas de aves silvestres pueden dilucidar patrones de transmisión de enfermedades, facilitando el desarrollo de intervenciones específicas. Estas intervenciones, a su vez, pueden optimizar el uso de agentes antimicrobianos y mitigar la persistencia de organismos multirresistentes.

La investigación contemporánea destaca el papel fundamental de las aves silvestres como centinelas de la resistencia a los antimicrobianos (RAM). Por ejemplo, un estudio con Escherichia coli aislada de águilas perdiceras (Aquila fasciata) en libertad en el este de España reveló que el 53,3% de las cepas aisladas presentaban resistencia a al menos un antimicrobiano, y el 29,3% demostraba resistencia a múltiples fármacos. Esto ocurrió a pesar de la limitada exposición directa de la especie a ambientes asociados con los humanos. La investigación también identificó resistencia a la colistina y al meropenem, ambos considerados antibióticos de último recurso, y documentó 19 patrones distintos de resistencia a múltiples fármacos, lo que indica presiones selectivas sostenidas y variadas dentro del ecosistema. Dado que las águilas perdiceras habitan en zonas alejadas de los asentamientos humanos, su adquisición de resistencia se atribuye principalmente a interacciones con especies presa que tienen mayor contacto humano. Estas observaciones subrayan el potencial de diseminación de la RAM a ecosistemas distantes a través de rutas indirectas, reforzando así la importancia de las aves silvestres, especialmente los superdepredadores, como potentes bioindicadores en la vigilancia de la RAM.

Transferencia de genes desde microorganismos antiguos

El permafrost denota suelo que ha permanecido congelado durante un mínimo de dos años consecutivos; los casos más antiguos conocidos exhiben una congelación continua durante aproximadamente 700.000 años. Las últimas décadas han sido testigos de un acelerado deshielo del permafrost, impulsado principalmente por el cambio climático. Las condiciones criogénicas dentro del permafrost preservan la materia orgánica, lo que permite a los microorganismos reactivar las funciones metabólicas al descongelarse. Si bien los patógenos comunes como la influenza, la viruela o las bacterias asociadas a la neumonía no han sobrevivido a los intentos deliberados de reactivación, ciertos microorganismos adaptados al frío, incluido el ántrax y varios virus antiguos de plantas y amebas, han soportado con éxito períodos prolongados de descongelación.

Algunos investigadores sostienen que la incapacidad de los agentes causales establecidos de enfermedades contagiosas para sobrevivir a los ciclos de congelación y descongelación hace que esta amenaza en particular sea improbable. Por el contrario, se ha propuesto que las interacciones entre bacterias patógenas modernas y microorganismos antiguos podrían facilitar la transferencia horizontal de genes, lo que llevaría a la adquisición de secuencias genéticas vinculadas a la resistencia a los antimicrobianos, intensificando así un desafío existente. Las bacterias del permafrost han mostrado diversos grados de resistencia a varios antibióticos, incluidos cloranfenicol, estreptomicina, kanamicina, gentamicina, tetraciclina, espectinomicina y neomicina. Sin embargo, otras investigaciones indican que los niveles de resistencia de las bacterias antiguas a los antibióticos contemporáneos son generalmente más bajos que los observados en las bacterias modernas que residen en la capa activa de suelo descongelado sobre ellas, lo que sugiere que este riesgo podría no exceder el que plantean otros ambientes del suelo.

Prevención

La creciente demanda pública aboga por una acción colectiva global para mitigar la amenaza de la resistencia a los antimicrobianos, incluidas propuestas para un tratado internacional. Sigue siendo esencial realizar un seguimiento y una medición internacionales integrales de las tendencias de la resistencia, y se ha propuesto un sistema de seguimiento global que aún no se ha implementado. Un sistema de este tipo ofrecería información crítica sobre las regiones de alta resistencia y proporcionaría datos para evaluar programas, implementar intervenciones y desarrollar estrategias para combatir o revertir la resistencia a los antibióticos.

El enfoque Una Salud

La resistencia a los antimicrobianos (RAM) se conceptualiza con frecuencia dentro del marco de Una sola salud, que subraya las intrincadas interdependencias entre la salud humana, la salud animal y los factores ambientales. La aplicación de antimicrobianos en la medicina clínica, la práctica veterinaria y la agricultura se ha relacionado con la aparición y diseminación de microorganismos resistentes en estos diversos sectores.

Las investigaciones revelan que las bacterias resistentes y los genes de resistencia a los antimicrobianos pueden transferirse entre humanos, animales y reservorios ambientales a través de diversas rutas, como sistemas de producción de alimentos, contacto directo y exposición a agua o suelo contaminados. Estas vías de transmisión facilitan la presencia sostenida y una propagación más amplia de la resistencia a los antimicrobianos más allá de contextos localizados.

Los orígenes ambientales han sido objeto de un escrutinio cada vez mayor en relación con su papel en la resistencia a los antimicrobianos. La infraestructura de aguas residuales, los vertidos agrícolas y los restos farmacéuticos se han identificado como reservorios potenciales donde pueden perdurar los microorganismos resistentes y sus genes de resistencia asociados. Estos reservorios potencialmente permiten una transmisión continua entre las poblaciones ambientales, animales y humanas.

Las iniciativas para combatir la resistencia a los antimicrobianos dentro de un paradigma de Una Salud generalmente abarcan estrategias intersectoriales sincronizadas, que incluyen la administración de antimicrobianos, la prevención y el control de infecciones, y mejoras en el saneamiento y la higiene. Las revisiones sistemáticas indican que intervenciones como las medidas de bioseguridad agrícola y las prácticas de agua, saneamiento e higiene (WASH) pueden potencialmente disminuir el consumo de antimicrobianos y ayudar a restringir la aparición y propagación de resistencia.

Duración del tratamiento antimicrobiano

Posponer o reducir la administración de antibióticos para afecciones específicas puede contribuir de manera segura a una disminución en el uso general. La duración adecuada del tratamiento antimicrobiano debe estar determinada por la infección específica y cualquier condición de salud coexistente del individuo. Para numerosas infecciones, una vez que mejora la condición del paciente, existe evidencia limitada que sugiere que la interrupción prematura del tratamiento conduce a una mayor resistencia. En consecuencia, algunos expertos proponen que el abandono anticipado puede estar justificado en determinados escenarios. Por el contrario, otras infecciones requieren regímenes de tratamiento prolongados independientemente de la mejoría sintomática.

Por ejemplo, diferir la terapia con antibióticos para afecciones como faringitis u otitis media puede no alterar la tasa de complicaciones en comparación con la administración inmediata de antibióticos. En el tratamiento de las infecciones del tracto respiratorio, la discreción clínica es primordial para determinar el enfoque de tratamiento más adecuado, ya sea el uso inmediato o tardío de antibióticos.

Vigilancia y Mapeo

Existen numerosas iniciativas de vigilancia nacionales e internacionales para rastrear patógenos resistentes a los medicamentos, que incluyen Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA), S. aureus (VRSA), enterobacterales productores de beta-lactamasas de espectro extendido (ESBL), Enterococcus resistente a la vancomicina (VRE) y Acinetobacter baumannii (MRAB) resistente a múltiples fármacos.

ResistanceOpen, una herramienta de mapeo global en línea para la resistencia a los antimicrobianos desarrollada por HealthMap, presenta datos agregados derivados de acceso público y aportados por los usuarios. fuentes. Esta plataforma puede visualizar datos dentro de un radio de 40 kilómetros (25 millas) de una ubicación específica, lo que permite a los usuarios enviar datos de antibiogramas de hospitales o laboratorios individuales. Los datos europeos integrados en ResistanceOpen provienen de EARS-Net (Red Europea de Vigilancia de la Resistencia a los Antimicrobianos), una iniciativa del ECDC. Además, ResistanceMap, una plataforma mantenida por el Center for Disease Dynamics, Economics & Policy, ofrece datos globales relacionados con la resistencia a los antimicrobianos.

El plan de acción global de la Organización Mundial de la Salud (OMS) sobre la resistencia a los antimicrobianos (RAM) aboga por la vigilancia de la RAM en las poblaciones animales. Dentro de la Unión Europea, se han iniciado medidas preliminares para establecer EARS-Vet, un equivalente veterinario de EARS-Net, específicamente para medicina veterinaria. Los datos sobre la resistencia a los antimicrobianos en animales de compañía, aunque actualmente limitados, son cruciales para avanzar en las prácticas de administración de antibióticos en contextos veterinarios.

En contraste, las iniciativas nacionales e internacionales de monitoreo de la resistencia a los antifúngicos son notablemente deficientes.

Estrategias para limitar el uso de antimicrobianos en poblaciones humanas

Los programas de administración de antimicrobianos demuestran eficacia para mitigar la prevalencia de la resistencia a los antimicrobianos. Estos programas dotan además a los farmacéuticos del conocimiento necesario para informar a los pacientes que los antibióticos no son eficaces contra las infecciones virales, entre otras ideas erróneas.

El consumo excesivo de antimicrobianos representa un factor importante que contribuye a la aparición y evolución de la resistencia a los antimicrobianos. Desde el inicio de la era antimicrobiana, estos agentes se han utilizado contra un espectro diverso de enfermedades infecciosas. Sin embargo, su uso excesivo se ha convertido en el principal impulsor del aumento de los niveles de resistencia a los antimicrobianos. Un desafío clave radica en la propensión de los médicos a recetar antimicrobianos a pacientes que creen erróneamente que estos medicamentos son eficaces contra casi todas las dolencias, incluidas las infecciones virales como el resfriado común. Un análisis de los datos de prescripción reveló que el 36% de las personas que presentaban un resfriado común o una infección de las vías respiratorias superiores (condiciones típicamente de etiología viral) recibieron prescripciones de antibióticos. Estas recetas resultaron ineficaces y sirvieron principalmente para acelerar el desarrollo de bacterias resistentes a los antibióticos. Además, el uso sin receta de antimicrobianos para el autotratamiento de enfermedades como el resfriado común, la tos, la fiebre y la disentería constituye otro importante impulso para el uso excesivo, lo que lleva a una epidemia de resistencia a los antibióticos en países como Bangladesh, con posible diseminación mundial. La implementación de una estricta administración de antibióticos en entornos ambulatorios para reducir las prácticas de prescripción inadecuada podría mitigar eficazmente el aumento de la resistencia bacteriana.

La guía AWaRe (Acceso, Vigilancia, Reserva) de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la referencia de antibióticos que la acompaña se han establecido para dirigir la selección de antibióticos para las 30 infecciones más prevalentes que afectan a adultos y niños, con el objetivo de disminuir la prescripción inadecuada tanto en la atención primaria como en los entornos hospitalarios. Se prefieren los antibióticos de espectro reducido debido a su menor propensión a inducir resistencia, mientras que los agentes de amplio espectro se recomiendan exclusivamente para pacientes que presentan presentaciones clínicas más graves. Ciertos antibióticos, identificados por tener una mayor probabilidad de conferir resistencia, se designan como antibióticos de "reserva" en el marco de AWaRe.

Se han implementado diversas metodologías de diagnóstico en la práctica clínica para evitar la administración excesiva de terapias antifúngicas. Estos enfoques ofrecen una alternativa segura al tratamiento antimicótico empírico, por lo que forman un elemento fundamental de las iniciativas de administración de antimicóticos.

Intervenciones a nivel hospitalario

Los equipos de administración de antimicrobianos en los hospitales promueven activamente el uso sensato de los antimicrobianos. Los objetivos de la gestión antimicrobiana abarcan ayudar a los profesionales a seleccionar el fármaco, la dosis y la duración de la terapia adecuados, previniendo al mismo tiempo el uso indebido y mitigando la aparición de resistencia. Se ha demostrado que las intervenciones de gestión reducen la duración promedio de la estancia hospitalaria en aproximadamente un día, sin elevar el riesgo de mortalidad. Además, proporcionar a los pacientes hospitalizados dados de alta la cantidad precisa de unidades de antibióticos necesarias para completar el tratamiento prescrito puede disminuir los antibióticos residuales en la comunidad, abordando posibles ineficiencias en el envasado de antibióticos en las farmacias comunitarias.

Un estudio transversal realizado en 2025 en el que participaron 125 farmacéuticos de una Fundación del NHS del Reino Unido investigó sus conocimientos, actitudes y percepciones sobre la administración de antimicrobianos después de la pandemia de COVID-19. Los hallazgos indicaron que el 85,2% de los farmacéuticos reconocieron la resistencia a los antimicrobianos como un problema importante de salud pública, y el 85,6% respaldó la gestión antimicrobiana para la aplicación juiciosa de los antibióticos. Sin embargo, la pandemia introdujo desafíos considerables: el 80% de los farmacéuticos informaron que el estado clínico de los pacientes con COVID-19 afectó las decisiones de prescripción de antibióticos y el 79,2% observó que las limitaciones de tiempo influyeron en sus procesos de toma de decisiones sobre antibióticos. El estudio subrayó la importancia primordial de una comunicación eficaz, ya que el 79,2 % de los participantes enfatizó el valor de mejorar la comunicación con los microbiólogos y los equipos de administración durante la pandemia.

Una revisión sistemática de 2026 que abarca 73 estudios investigó la transmisión de patógenos mediada por artrópodos en entornos hospitalarios. Esta investigación revela que las cucarachas, moscas y hormigas comúnmente albergan bacterias, hongos y virus resistentes a múltiples medicamentos. Aunque sigue siendo difícil establecer una causalidad directa, la evidencia genética sugiere una conexión entre estas plagas y las infecciones adquiridas en hospitales.

En el Nivel de Atención Primaria

Debido al volumen sustancial de atención brindada en entornos de atención primaria (práctica general), las estrategias contemporáneas han priorizado mitigar la prescripción innecesaria de antimicrobianos en este contexto. Intervenciones sencillas, como proporcionar información escrita que aclare cuándo el uso de antibióticos no está justificado (por ejemplo, en infecciones comunes del tracto respiratorio superior) han demostrado eficacia para reducir las prescripciones de antibióticos. Además, hay varias herramientas disponibles para ayudar a los profesionales de la salud a determinar la necesidad de prescribir antimicrobianos.

Las expectativas de los padres, que a menudo surgen de preocupaciones sobre la salud de sus hijos, pueden influir significativamente en la frecuencia de las prescripciones de antibióticos para pacientes pediátricos. Si bien los padres suelen buscar orientación y tranquilidad de sus médicos, un déficit de información clara y accesible y un tiempo de consulta insuficiente pueden afectar negativamente esta dinámica. En consecuencia, los padres pueden basar sus expectativas en experiencias previas en lugar de en la tranquilidad clínica actual. Proporcionar un amplio tiempo de consulta e información en un lenguaje sencillo puede permitir a los padres tomar decisiones informadas y así prevenir la administración innecesaria de antibióticos.

Los médicos deben cumplir rigurosamente los cinco derechos de la administración de medicamentos: garantizar el paciente, el medicamento, la dosis, la vía y el momento correctos. Cuando esté indicado, se deben recolectar muestras microbiológicas para cultivo y pruebas de sensibilidad antes de iniciar el tratamiento, y la terapia posterior podría modificarse según los informes de susceptibilidad. Los profesionales sanitarios y los farmacéuticos pueden contribuir a combatir la resistencia a los antibióticos: mejorando las medidas de prevención y control de infecciones; prescribir y dispensar antibióticos exclusivamente cuando sean realmente necesarios; y seleccionar los antibióticos apropiados para la enfermedad específica. Además, la implementación de un sistema de dosis unitarias en las farmacias comunitarias tiene el potencial de minimizar los restos de antibióticos en los hogares. Sin embargo, las intervenciones que implican directrices escritas para los prescriptores sobre la toma de antecedentes, junto con la provisión de asesoramiento y conocimiento por parte de farmacéuticos y no farmacéuticos, pueden no frenar de manera efectiva las ventas de medicamentos antimicrobianos sin receta en farmacias comunitarias, droguerías y otros puntos de venta de medicamentos.

A nivel individual

Las personas pueden contribuir a mitigar la resistencia a los antibióticos utilizando antibióticos únicamente para infecciones bacterianas y sólo cuando los recete un médico. Esto incluye completar todo el tratamiento recetado, incluso si los síntomas mejoran, y abstenerse de compartir antibióticos o usar recetas sobrantes. El consumo innecesario de antibióticos no beneficia al individuo; en cambio, fomenta la adaptación bacteriana y expone al usuario a posibles efectos secundarios asociados con el antibiótico específico. Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) abogan por el cumplimiento de estas prácticas para evitar efectos adversos y proteger a la comunidad de la proliferación de bacterias resistentes a los medicamentos. Además, implementar estrategias fundamentales de prevención de infecciones bacterianas, como mantener una higiene adecuada, es crucial para prevenir la diseminación de bacterias resistentes a los antibióticos.

Ejemplos de países

• Los Países Bajos exhiben la tasa más baja de prescripción de antibióticos entre los países de la OCDE, registrada en 11,4 dosis diarias definidas (DDD) por cada 1000 personas por día en 2011. La dosis diaria definida (DDD) es una métrica estadística para el consumo de medicamentos, según lo establecido por la Organización Mundial de la Salud (OMS).
• Alemania y Suecia también muestran tasas de prescripción comparativamente más bajas, y la tasa de Suecia muestra una disminución constante desde 2007.
• Por el contrario, Grecia, Francia y Bélgica registran altas tasas de prescripción de antibióticos, superando los 28 DDD.

Agua, saneamiento e higiene

La integración de una infraestructura mejorada de agua, saneamiento e higiene (WASH) es crucial para el control de enfermedades infecciosas dentro de la agenda de resistencia a los antimicrobianos (RAM). En 2018, el Grupo de Coordinación Interinstitucional sobre Resistencia a los Antimicrobianos afirmó que "la propagación de patógenos a través de agua contaminada da como resultado una alta carga de enfermedades gastrointestinales, lo que aumenta aún más la necesidad de tratamiento con antibióticos". Este problema es particularmente pronunciado en los países en desarrollo, donde los estándares inadecuados de WASH contribuyen significativamente a la prevalencia de enfermedades infecciosas, aumentando así la demanda de antibióticos. El uso cada vez mayor de antibióticos, junto con niveles persistentes de enfermedades infecciosas, ha creado un ciclo peligroso en el que la dependencia de los antimicrobianos se intensifica mientras su eficacia disminuye. La implementación de una infraestructura adecuada de WASH puede reducir los casos de diarrea tratados con antibióticos entre un 47 y un 72 por ciento, dependiendo del tipo de intervención y su eficacia. Se prevé que una reducción sustancial de la carga de enfermedades diarreicas a través de una infraestructura mejorada conducirá a disminuciones significativas en los casos de diarrea tratada con antibióticos, que se estima oscilarán entre 5 millones en Brasil y 590 millones en India para 2030. Esta sólida correlación entre el aumento del consumo y la resistencia indica que tales medidas mitigarán directamente la proliferación acelerada de la resistencia a los antimicrobianos. Además, el acceso universal al saneamiento y al agua para 2030 constituye el objetivo número 6 de los Objetivos de Desarrollo Sostenible.

Una mayor adherencia a los protocolos de higiene de manos entre el personal hospitalario se correlaciona con tasas reducidas de microorganismos resistentes.

Las inversiones en infraestructura de suministro de agua y saneamiento dentro de los centros de salud generan beneficios colaterales sustanciales para combatir la resistencia a los antimicrobianos y, por lo tanto, deben aumentarse. Persisten deficiencias importantes; En 2015, la OMS y UNICEF estimaron que a nivel mundial, el 38 % de los centros de salud carecían de una fuente de agua, casi el 19 % no tenía baños y el 35 % no tenía agua, jabón o desinfectante para manos a base de alcohol para lavarse las manos.

Tratamiento de aguas residuales industriales

Los fabricantes de antimicrobianos deben mejorar sus procesos de tratamiento de aguas residuales, específicamente a través del tratamiento de aguas residuales industriales, para minimizar la descarga ambiental de residuos.

Limitar el uso de antimicrobianos en animales y granjas

La administración de antibióticos en la cría de animales, mediante inyecciones o alimentos medicados, contribuye de manera comprobada al desarrollo de resistencia a los antimicrobianos en bacterias que se encuentran en los animales destinados a los alimentos. En consecuencia, sólo los antimicrobianos designados como "no clínicamente relevantes" están autorizados para su uso en estas prácticas.

A diferencia de la resistencia a los antibacterianos, la resistencia a los antifúngicos puede verse exacerbada por las prácticas agrícolas, sin embargo, actualmente no existe un marco regulatorio que regule el uso de clases de antifúngicos similares tanto en la agricultura como en entornos clínicos.

Investigaciones recientes indican que la aplicación profiláctica de antimicrobianos "no prioritarios" o "no clínicamente relevantes" en los alimentos para animales puede, bajo condiciones específicas, inducen la co-selección de bacterias AMR ambientales que exhiben resistencia a antibióticos de importancia médica. El potencial de co-selección de RAM dentro de la cadena alimentaria tiene profundas implicaciones para la salud humana.

Ejemplos de países

Europa

En 1997, los ministros de salud de la Unión Europea votaron a favor de prohibir la avoparcina y otros cuatro antibióticos utilizados como promotores del crecimiento animal, y la prohibición entró en vigor en 1999. En 2006, se implementó una prohibición total del uso de antibióticos en los piensos para animales europeos, con la excepción de dos antibióticos específicos permitidos en los piensos para aves. La evidencia de Escandinavia sugiere que esta prohibición ha resultado en una menor prevalencia de resistencia a los antibióticos dentro de poblaciones bacterianas animales no peligrosas. En 2004, varias naciones europeas demostraron una reducción en la resistencia humana a los antimicrobianos al restringir el uso de antimicrobianos en las industrias agrícola y alimentaria, sin comprometer la salud animal ni incurrir en sanciones económicas.

Estados Unidos

El Departamento de Agricultura de los Estados Unidos (USDA) y la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) recopilan datos sobre el uso de antibióticos en humanos, con una recopilación de datos más restringida sobre animales. Aproximadamente el 80% del consumo de antibióticos en los EE. UU. se atribuye a aplicaciones agrícolas, y aproximadamente el 70% de estos antibióticos se consideran de importancia médica. Esta situación genera preocupaciones sustanciales con respecto a la crisis de resistencia a los antibióticos en los EE. UU. y subraya la necesidad de una mayor vigilancia. En 1977, la FDA identificó inicialmente evidencia que indicaba la aparición de cepas bacterianas resistentes a los antibióticos en el ganado. A pesar de esto, la práctica de larga data de permitir la venta sin receta (OTC) de antibióticos, incluida la penicilina y otros medicamentos, a propietarios de animales no veterinarios para que los autoadministren a sus animales persistió en todos los estados. En 2000, la FDA declaró su intención de revocar la aprobación del uso de fluoroquinolonas en la producción avícola, citando evidencia sustancial que lo vinculaba con la aparición de infecciones por Campylobacter resistentes a las fluoroquinolonas en humanos. Los desafíos legales de los sectores farmacéutico y animal para consumo humano pospusieron la implementación final de esta decisión hasta 2006. Desde 2007, se ha prohibido el uso de fluoroquinolonas fuera de la etiqueta en animales destinados a consumo humano en los EE. UU.; sin embargo, su aplicación sigue estando muy extendida en animales de compañía y exóticos.

Planes de acción globales e iniciativas de concientización pública

Durante la 79.ª Reunión de Alto Nivel de la Asamblea General de las Naciones Unidas sobre la Resistencia a los Antimicrobianos (RAM) el 26 de septiembre de 2024, los líderes mundiales respaldaron una declaración política que describe objetivos y acciones específicos, en particular con el objetivo de reducir las 4,95 millones de muertes humanas anuales estimadas relacionadas con la RAM bacteriana en un 10% para 2030. La creciente interconexión global y la ausencia de nuevas clases de antibióticos desarrolladas y aprobadas durante más de 25 años subrayan la profunda medida en que la resistencia a los antimicrobianos constituye un desafío para la salud mundial. En mayo de 2015, la 68.ª Asamblea Mundial de la Salud aprobó un plan de acción global integral diseñado para abordar el creciente problema de la resistencia a los antibióticos y otros medicamentos antimicrobianos. Un objetivo principal de este plan es mejorar la conciencia pública y la comprensión de la resistencia a los antimicrobianos a través de una comunicación sólida, iniciativas educativas y programas de capacitación. Este plan de acción global, formulado por la Organización Mundial de la Salud (OMS), fue establecido para combatir la resistencia a los antimicrobianos, basándose en la orientación de las naciones participantes y las partes interesadas esenciales. El plan de acción global de la OMS comprende cinco objetivos principales, alcanzables a través de diversas estrategias, lo que significa un esfuerzo internacional colectivo para resolver un problema importante con posibles ramificaciones para la salud en el futuro. Estos objetivos incluyen:

• Mejorar la concientización y la comprensión de la resistencia a los antimicrobianos a través de iniciativas efectivas de comunicación, educación y capacitación.
• Fortalecer la base de conocimientos y evidencia mediante esfuerzos integrales de vigilancia e investigación.
• Reducir la incidencia de infecciones mediante medidas eficaces de saneamiento, higiene y prevención de infecciones.
• Optimizar la utilización de medicamentos antimicrobianos en el sector de la salud humana y animal.
• Desarrollar una justificación económica convincente para la inversión sostenible que considere los requisitos de todas las naciones, aumentando así la inversión en nuevos medicamentos, instrumentos de diagnóstico, vacunas y otras intervenciones terapéuticas.

Iniciativas y medidas progresistas

• React, una organización con sede en Suecia, ha desarrollado materiales educativos sobre la resistencia a los antimicrobianos (RAM) destinados a la difusión pública.
• Para fomentar el interés público y mejorar la concientización, actualmente se están produciendo varios recursos de video para audiencias generales.
• En octubre de 2017, el Departamento de Salud de Irlanda emitió un Plan de Acción Nacional sobre la Resistencia a los Antimicrobianos. La Estrategia para el Control de la Resistencia a los Antimicrobianos en Irlanda (SARI), establecida en 2001, colaboró ​​con el Centro de Vigilancia de la Protección de la Salud para desarrollar Directrices para la Administración de Antimicrobianos en los Hospitales de Irlanda, que se publicaron posteriormente en 2009. Tras la publicación de estas directrices, se inició una campaña de información pública titulada "Acción sobre los antibióticos" para enfatizar la necesidad de revisar las prácticas de prescripción de antibióticos. Sin embargo, las tasas de prescripción de antibióticos persisten en niveles elevados, lo que muestra variabilidad en el cumplimiento de las directrices establecidas.
• El Reino Unido ha articulado una visión de 20 años para la resistencia a los antimicrobianos, estableciendo el objetivo de contener y controlar la resistencia a los antimicrobianos para 2040. Esta visión general se complementa con un plan de acción de cinco años, operativo de 2019 a 2024, que se basa en las bases del plan de acción anterior (2013-2018).
• La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha publicado su Lista de patógenos bacterianos prioritarios para 2024, que identifica 15 familias de patógenos bacterianos resistentes a los antibióticos. Esta lista presenta de manera destacada bacterias gramnegativas que exhiben resistencia a los antibióticos de último recurso, Mycobacterium tuberculosis resistente a los medicamentos y otros patógenos resistentes de alta carga, incluidos Salmonella, Shigella, Neisseria gonorrhoeae, Pseudomonas aeruginosa y Staphylococcus aureus. La inclusión de estos patógenos resalta su impacto global sustancial en cuanto a la carga de morbilidad, la transmisibilidad, la tratabilidad y las estrategias de prevención disponibles. Además, la lista proporciona información sobre la investigación y el desarrollo de nuevos tratamientos y las tendencias actuales de resistencia.

Semana de concientización sobre los antibióticos

La Semana Mundial de Concientización sobre los Antibióticos inaugural, promovida por la Organización Mundial de la Salud, tuvo lugar del 16 al 22 de noviembre de 2015. Esta iniciativa tenía como objetivo mejorar la comprensión global de la resistencia a los antibióticos y abogar por el uso apropiado de los antibióticos en todos los sectores para mitigar el desarrollo de la resistencia.

La Semana Mundial de Concientización sobre los Antibióticos se celebra anualmente en noviembre desde 2015. En 2017, la Organización de las Naciones Unidas para la Alimentación y la Agricultura (FAO), la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Organización Mundial de Sanidad Animal (OIE) abogaron en colaboración por la administración responsable de antibióticos en poblaciones humanas y animales para reducir la proliferación de la resistencia a los antibióticos.

Naciones Unidas

En 2016, el Secretario General de las Naciones Unidas estableció el Grupo de Coordinación Interinstitucional (IACG) sobre Resistencia a los Antimicrobianos. Este grupo colaboró ​​con organizaciones internacionales y especialistas en salud humana, animal y vegetal para formular una estrategia integral contra la resistencia a los antimicrobianos. Su informe, publicado en abril de 2019, subrayó la naturaleza crítica de la resistencia a los antimicrobianos y su profunda amenaza para la salud mundial. Propuso cinco recomendaciones clave para que los estados miembros las implementen para abordar este desafío cada vez mayor. Las recomendaciones del IACG incluyen:

• Acelerar el progreso nacional.
• Fomentar la innovación para la seguridad futura.
• Mejorar la colaboración para mejorar la eficacia.
• Asignar recursos para una respuesta sostenible.
• Reforzar la rendición de cuentas y la gobernanza global.

El enfoque Una Salud

El marco Una Salud reconoce la interconexión intrínseca de la salud humana, animal y ambiental en la aparición y diseminación de la resistencia a los antimicrobianos (RAM). Las estrategias esenciales dentro de este enfoque abarcan:

Vigilancia integrada

• Esto implica monitorear sistemáticamente el consumo de antibióticos y los patrones de resistencia en la atención médica humana, las prácticas agrícolas y los dominios ambientales.
• Por ejemplo, un sustancial 73 % de la producción mundial de antibióticos se utiliza en el ganado, frecuentemente para aplicaciones no terapéuticas, como la promoción del crecimiento.

Intervenciones políticas

• Implementación de prohibiciones sobre el uso de antibióticos no terapéuticos en la agricultura, ejemplificada por la prohibición de la Unión Europea de 2006 sobre los promotores de crecimiento.
• Proporcionar incentivos para el desarrollo de nuevos antibióticos y tratamientos alternativos, como vacunas y bacteriófagos.

Mitigación ambiental

• Minimizar los residuos farmacéuticos en los sistemas acuáticos y el suelo mediante protocolos mejorados de gestión de residuos.
• Gestión de genes de resistencia presentes en aguas residuales procedentes de instalaciones sanitarias, operaciones agrícolas y plantas de fabricación de productos farmacéuticos.

Mecanismos y Organismos

Bacteria

Las bacterias exhiben principalmente resistencia a los antibióticos a través de cinco mecanismos principales:

1. Inactivación o modificación de fármacos: este mecanismo incluye, por ejemplo, la desactivación enzimática de la penicilina G por β-lactamasas producidas por ciertas bacterias resistentes a la penicilina. Además, los fármacos pueden sufrir modificaciones químicas mediante la adición enzimática de grupos funcionales mediante enzimas transferasas; Los mecanismos de resistencia comunes contra los aminoglucósidos implican la acetilación, la fosforilación o la adenilación. La acetilación representa el más frecuente de estos mecanismos y puede afectar a múltiples clases de agentes farmacéuticos.
2. Un mecanismo importante de resistencia implica la alteración del objetivo o sitio de unión. Por ejemplo, las proteínas de unión a penicilina (PBP), que son los objetivos de unión de las penicilinas, están alteradas en MRSA y otras bacterias resistentes a la penicilina. Otra estrategia protectora observada en especies bacterianas es la producción de proteínas protectoras ribosómicas. Estas proteínas protegen a las células bacterianas de los antibióticos que se dirigen a los ribosomas para inhibir la síntesis de proteínas. Este mecanismo implica que las proteínas de protección ribosomal se unan a los ribosomas de las células bacterianas, induciendo así un cambio conformacional. Esta alteración permite que los ribosomas continúen sintetizando proteínas esenciales para la supervivencia de la célula, al mismo tiempo que evita que los antibióticos se unan e inhibe la síntesis de proteínas.
3. La resistencia también puede surgir de la alteración de una vía metabólica. Por ejemplo, ciertas bacterias resistentes a las sulfonamidas evitan la necesidad de ácido paraaminobenzoico (PABA), un precursor crucial para la síntesis de ácido fólico y ácido nucleico en bacterias susceptibles a las sulfonamidas. En cambio, estas bacterias resistentes, similares a las células de los mamíferos, adquieren ácido fólico preformado.
4. La acumulación reducida de fármacos constituye otro mecanismo de resistencia, que se logra disminuyendo la permeabilidad del fármaco o mejorando el flujo activo de fármacos a través de la superficie celular. Las bombas de eflujo de múltiples fármacos, situadas dentro de la membrana celular de especies bacterianas específicas, expulsan activamente los antibióticos de la célula antes de que puedan ejercer sus efectos perjudiciales. Estas bombas suelen ser activadas por un sustrato particular vinculado a un antibiótico, como lo demuestra la resistencia a las fluoroquinolonas.
5. La división y el reciclaje de los ribosomas también contribuyen a la resistencia. Un ejemplo ilustrativo es el estancamiento de los ribosomas mediado por fármacos por la lincomicina y la eritromicina, que puede superarse mediante una proteína de choque térmico identificada en Listeria monocytogenes. Esta proteína es un homólogo de HflX que se encuentra en otras especies bacterianas. La liberación del ribosoma del antibiótico facilita la traducción continua, lo que confiere resistencia al fármaco.

Numerosos tipos de microorganismos han desarrollado resistencia progresivamente con el tiempo.

Los seis patógenos principales responsables de las muertes asociadas a la resistencia incluyen Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Acinetobacter baumannii y Pseudomonas aeruginosa. En 2019, estos patógenos representaron 929.000 muertes directamente atribuibles a la resistencia y 3,57 millones de muertes asociadas con la resistencia.

La Neisseria gonorrhoeae productora de penicilinasa adquirió resistencia a la penicilina en 1976. Otro ejemplo es la Neisseria gonorrhoeae resistente a la azitromicina, que desarrolló resistencia a la azitromicina en 2011.

En las bacterias gramnegativas, los genes de resistencia mediados por plásmidos codifican proteínas capaces de unirse a la ADN girasa, protegiéndola así de los efectos de las quinolonas. Además, las mutaciones que ocurren en sitios críticos dentro de la ADN girasa o la topoisomerasa IV pueden disminuir su afinidad de unión por las quinolonas, reduciendo en consecuencia la eficacia del fármaco.

Ciertas bacterias exhiben resistencia intrínseca a antibióticos específicos; por ejemplo, las bacterias gramnegativas son resistentes a la mayoría de los antibióticos β-lactámicos debido a la presencia de β-lactamasa. Además, la resistencia a los antibióticos se puede adquirir mediante mutación genética o transferencia horizontal de genes. Si bien las mutaciones espontáneas en el genoma del patógeno son poco frecuentes y ocurren a una tasa aproximada de 1 en 10⁵ a 1 en 10⁸ por replicación cromosómica, la rápida tasa de reproducción de las bacterias garantiza que su impacto sea sustancial. Teniendo en cuenta que la esperanza de vida de las bacterias y los tiempos de generación se pueden medir en apenas unas horas, una mutación novedosa (de novo) en una célula madre puede convertirse rápidamente en un rasgo hereditario de prevalencia generalizada, lo que conducirá a la microevolución de una colonia completamente resistente. Sin embargo, las mutaciones cromosómicas a menudo imponen un costo de aptitud. Por ejemplo, una mutación ribosómica podría proteger una célula bacteriana al alterar el sitio de unión de un antibiótico, pero al mismo tiempo podría conducir a una tasa de crecimiento reducida. Además, algunas mutaciones adaptativas pueden diseminarse no sólo a través de la herencia sino también a través de la transferencia horizontal de genes.

El mecanismo predominante de transferencia horizontal de genes implica la transferencia mediada por conjugación de plásmidos que transportan genes de resistencia a antibióticos entre bacterias, independientemente de la especie. Además, las bacterias pueden adquirir resistencia mediante transformación, ejemplificada por la absorción por Streptococcus pneumoniae de fragmentos de ADN extracelular que contienen genes de resistencia a la estreptomicina. La resistencia también se puede obtener mediante transducción, como la transferencia mediada por bacteriófagos de genes de resistencia a la tetraciclina entre S. pyogenes, o mediante agentes de transferencia de genes, que son partículas producidas por la célula huésped que se asemejan a bacteriófagos capaces de transferir ADN.

En entornos de laboratorio, la resistencia a los antibióticos se puede introducir artificialmente en los microorganismos mediante protocolos específicos. Esta técnica se utiliza a menudo como marcador seleccionable para dilucidar los mecanismos de transferencia de genes o para identificar organismos que han incorporado con éxito un segmento de ADN que contiene tanto el gen de resistencia como otro gen de interés.

Investigaciones recientes indican que la aparición de resistencia a los antibióticos no requiere grandes poblaciones bacterianas; Incluso poblaciones pequeñas de Escherichia coli pueden desarrollar resistencia cuando se exponen a un gradiente de antibióticos. Las condiciones ambientales heterogéneas, particularmente aquellas que involucran gradientes de nutrientes y antibióticos, pueden facilitar el desarrollo de resistencia a los antibióticos en estas comunidades bacterianas más pequeñas. Los investigadores postulan que el mecanismo evolutivo de esta resistencia es atribuible a cuatro mutaciones del polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) dentro de la E. coli, inducido por el gradiente de antibióticos.

Un estudio con implicaciones para la microbiología espacial investigó una cepa no patógena, E. coli MG1655, exponiéndolo a niveles traza del antibiótico de amplio espectro cloranfenicol bajo microgravedad simulada (LSMMG, o Low Shear Modeled Microgravity) durante más de 1000 generaciones. La cepa adaptada no sólo desarrolló resistencia al cloranfenicol sino que también mostró resistencia cruzada a otros antibióticos. Este resultado contrastó marcadamente con un grupo de control donde la misma cepa, adaptada bajo LSMMG durante más de 1000 generaciones sin exposición a antibióticos, no adquirió tal resistencia. Este hallazgo sugiere que es probable que el uso de antibióticos, independientemente del entorno, induzca una resistencia persistente al antibiótico específico y fomente la resistencia cruzada a otros antimicrobianos.

La aparición y difusión de β-lactamasas, específicamente carbapenemasas, han presentado un importante desafío de salud pública en los últimos años. En particular, la metalo-beta-lactamasa 1 de Nueva Delhi (NDM-1) es una enzima que confiere resistencia a un amplio espectro de antibióticos betalactámicos en bacterias. Si bien se encuentra comúnmente en bacterias gramnegativas como E. coli y Klebsiella pneumoniae, el gen NDM-1 puede propagarse fácilmente entre cepas bacterianas mediante la transferencia horizontal de genes.

Virus

Se administran medicamentos antivirales específicos para tratar ciertas infecciones virales inhibiendo etapas esenciales del ciclo de replicación viral dentro de las células infectadas, previniendo así la proliferación viral. Estos antivirales se emplean contra una variedad de virus, incluidos el VIH, la hepatitis B, la hepatitis C, la influenza y varios virus del herpes, como el virus de la varicela zoster, el citomegalovirus y el virus de Epstein-Barr. En consecuencia, algunas cepas de cada uno de estos virus han desarrollado resistencia a los medicamentos recetados.

Los medicamentos antivirales funcionan principalmente atacando componentes clave esenciales para la reproducción viral; por ejemplo, el oseltamivir se dirige a la neuraminidasa de la influenza, mientras que los análogos de guanosina inhiben la ADN polimerasa viral. En consecuencia, la resistencia a los antivirales suele surgir de mutaciones en los genes que codifican estas proteínas específicas de los fármacos.

La resistencia a los antivirales contra el VIH plantea un desafío importante, con la evolución de cepas resistentes a múltiples fármacos. Un factor que contribuye a esta resistencia es que muchos medicamentos actuales contra el VIH, incluidos los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INTI) y los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INTIN), se dirigen a la transcriptasa inversa. Sin embargo, la transcriptasa inversa del VIH-1 es inherentemente propensa a errores, lo que acelera el desarrollo de mutaciones que confieren resistencia. La rápida aparición de cepas de VIH resistentes es particularmente evidente cuando se emplea un único fármaco antiviral. Si bien el uso de tres o más medicamentos en terapia combinada ha mitigado este problema, la continua aparición de cepas de VIH resistentes a los medicamentos requiere el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos.

Hongos

Las infecciones por hongos contribuyen significativamente a la morbilidad y la mortalidad entre personas inmunocomprometidas, incluidas aquellas con VIH/SIDA, tuberculosis o que reciben quimioterapia. Los principales agentes causantes de estas infecciones son los hongos Candida, Cryptococcus neoformans y Aspergillus fumigatus, todos los cuales exhiben resistencia a los antifúngicos. La creciente prevalencia de resistencia a múltiples fármacos en los hongos se atribuye a la aplicación extensiva de medicamentos antimicóticos para el tratamiento de infecciones en pacientes inmunocomprometidos, junto con la utilización de ciertos antimicóticos agrícolas. Las enfermedades resistentes a los tratamientos antimicóticos están relacionadas con tasas de mortalidad elevadas.

Ciertos hongos, como Candida krusei, demuestran una resistencia inherente a medicamentos antimicóticos específicos o clases de medicamentos como el fluconazol, mientras que otras especies adquieren resistencia a los antimicóticos en respuesta a presiones ambientales. La resistencia a los antifúngicos representa un problema crítico de One Health, influenciado por numerosos elementos extrínsecos que incluyen la aplicación generalizada de fungicidas, el uso excesivo de antifúngicos clínicos, cambios ambientales y factores específicos del huésped.

En los Estados Unidos, la aparición de especies de Candida resistentes al fluconazol y la resistencia a los azoles en Aspergillus fumigatus se ha identificado como un creciente problema de salud pública.

Más de 20 especies de Candida son capaces de causar candidiasis, siendo Candida albicans la más prevalente. Normalmente, las levaduras Candida residen de forma inofensiva en la piel y las membranas mucosas; sin embargo, su proliferación excesiva puede provocar candidiasis. Ciertas especies de Candida, incluida Candida glabrata, están desarrollando resistencia a agentes antifúngicos tanto de primera como de segunda línea, como las equinocandinas y los azoles.

La aparición de Candida auris como patógeno humano potencial, que con frecuencia demuestra resistencia a los medicamentos antifúngicos de múltiples clases, es una preocupación importante y se ha relacionado con numerosos brotes globales. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha publicado una lista priorizada de hongos patógenos, destacando específicamente aquellos que exhiben resistencia a los antifúngicos.

La identificación precisa de la resistencia a los antifúngicos se ve obstaculizada por deficiencias en el diagnóstico tradicional de infecciones, en particular la ausencia de cultivos, lo que impide las pruebas de susceptibilidad. Los actuales programas nacionales e internacionales de vigilancia de enfermedades fúngicas y resistencia a los antifúngicos son inadecuados, lo que impide una comprensión integral de la carga de morbilidad y los patrones de resistencia asociados. Si bien las pruebas moleculares para detectar marcadores genéticos relacionados con la resistencia podrían mejorar la identificación, el espectro de mutaciones asociadas a la resistencia se está expandiendo entre las especies de hongos patógenos. Además, varios mecanismos de resistencia implican la regulación positiva de genes específicos, como las bombas de eflujo, en lugar de mutaciones distintas fácilmente detectables mediante métodos moleculares.

Dado el repertorio restringido de antifúngicos clínicamente disponibles y la creciente prevalencia global de resistencia a los antifúngicos, la administración combinada de agentes antifúngicos existentes puede ofrecer ventajas en ciertos escenarios, aunque se justifica realizar más investigaciones. Al mismo tiempo, estrategias alternativas para contrarrestar la aparición de resistencia a los antifúngicos podrían implicar el desarrollo de terapias dirigidas al huésped, incluidas inmunoterapias o vacunas.

Infecciones parasitarias

Los parásitos protozoarios responsables de la malaria, la tripanosomiasis, la toxoplasmosis, la criptosporidiosis y la leishmaniasis representan patógenos humanos importantes.

La prevalencia generalizada de parásitos de la malaria resistentes a los medicamentos antipalúdicos actualmente disponibles ha intensificado los esfuerzos para desarrollar nuevos agentes terapéuticos. Los informes también indican resistencia a medicamentos introducidos recientemente, como la artemisinina. Este desafío de la resistencia a los medicamentos en la malaria ha estimulado iniciativas para el desarrollo de vacunas.

Los tripanosomas son protozoos parásitos responsables de la tripanosomiasis africana y la enfermedad de Chagas (tripanosomiasis americana). Al carecer de vacunas preventivas, estas infecciones se tratan con fármacos como pentamidina, suramina, benznidazol y nifurtimox. Si bien estos medicamentos son generalmente efectivos, se han documentado casos de infecciones causadas por parásitos resistentes.

La leishmaniasis, una enfermedad inducida por protozoos, constituye un importante problema de salud pública mundial, particularmente prevalente en las regiones tropicales y subtropicales. La aparición de resistencia a los medicamentos en la leishmaniasis se ha identificado como una preocupación importante.

Datos globales y genómicos

En 2022, los epidemiólogos genómicos publicaron los resultados de una investigación mundial sobre la resistencia a los antimicrobianos utilizando epidemiología basada en aguas residuales. Esta investigación reveló importantes disparidades regionales, generó mapas ilustrativos e indicó que los genes de resistencia pueden transferirse entre especies microbianas lejanamente relacionadas. La Organización Mundial de la Salud (OMS) publica informes anuales de su Sistema Mundial de Vigilancia del Uso y Resistencia a los Antimicrobianos (GLASS), como la edición de 2020, que recopila datos internacionales sobre la resistencia a los antimicrobianos y cuenta con un panel interactivo.

Epidemiología

Reino Unido

Public Health England indicó un aumento del 9 % en el recuento total de infecciones resistentes a los antibióticos en Inglaterra, pasando de 55.812 casos en 2017 a 60.788 en 2018. Por el contrario, el consumo de antibióticos disminuyó un 9 % durante el período de 2014 a 2018, pasando de 20,0 a 18,2 dosis diarias definidas por cada 1.000 habitantes diariamente.

Estados Unidos

Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades documentaron más de 2,8 millones de casos reportados de resistencia a los antibióticos. Sin embargo, en 2019 se produjo una reducción del 18 % en las muertes generales atribuibles a infecciones resistentes a los antibióticos, y las muertes relacionadas con hospitales disminuyeron en un 30 %.

La pandemia de COVID precipitó un retroceso significativo en los avances logrados en la mitigación del impacto de la resistencia a los antibióticos. Esto condujo a una escalada en la utilización de antibióticos, un aumento de las infecciones resistentes y una reducción de los datos disponibles sobre las medidas preventivas. En 2020, tanto las infecciones adquiridas en hospitales como la mortalidad asociada aumentaron un 15 %, con tasas de infección sustancialmente elevadas documentadas para cuatro de las seis categorías de infecciones asociadas a la atención sanitaria.

India

El uso indebido generalizado, la prescripción excesiva y la disponibilidad ilimitada de antibióticos sin receta han fomentado una proliferación de superbacterias resistentes a los antimicrobianos (AMR) en la India. Una encuesta de farmacias realizada por el gobierno de Karnataka indicó que el 80% de los medicamentos se dispensaban sin receta válida.

Una encuesta realizada por el Centro Nacional para el Control de Enfermedades demostró que a más del 50% de los pacientes hospitalizados se les administraron antibióticos clasificados en la categoría AWaRe 'Watch' de la Organización Mundial de la Salud (OMS), que están destinados a usarse sólo en infecciones graves.

India registró 300.000 muertes atribuidas a la resistencia a los antimicrobianos. (AMR) relacionadas con infecciones en 2019. Además, la nación representa la mayor incidencia global de casos de tuberculosis resistente a los antibióticos.

Historial

El período comprendido entre los años 1950 y 1970 se reconoce como la edad de oro del descubrimiento de antibióticos, durante el cual surgieron numerosas clases nuevas de antibióticos que permitieron el tratamiento de enfermedades que antes eran intratables, como la tuberculosis y la sífilis. Sin embargo, la era posterior ha sido testigo de una casi ausencia de nuevos descubrimientos de clases de antibióticos, una situación particularmente preocupante dada la resistencia demostrada de las bacterias a lo largo del tiempo y el persistente mal uso y abuso de los antibióticos en contextos terapéuticos.

Ya en 1940, Abraham y Chain, en una carta al editor de la revista *Nature*, identificaron la penicilinasa como la enzima responsable de inactivar la penicilina en las bacterias resistentes a la penicilina. Este hallazgo marcó un paso fundamental para dilucidar los mecanismos de resistencia microbiana a los antibióticos β-lactámicos. El surgimiento de resistencia a los antimicrobianos debido al uso excesivo de antibióticos fue previsto por Alexander Fleming en 1945, quien advirtió: "Puede llegar el momento en que cualquiera pueda comprar penicilina en las tiendas. Entonces existe el peligro de que el hombre ignorante pueda fácilmente tomarse una dosis inferior a la suya y, al exponer sus microbios a cantidades no letales del fármaco, hacerlos resistentes". Sin el desarrollo de antibióticos novedosos y más potentes, la perspectiva de una era en la que las infecciones rutinarias y las lesiones menores resulten fatales y las intervenciones médicas complejas, como la cirugía y la quimioterapia, se vuelvan excesivamente peligrosas, es una preocupación tangible. No implementar medidas preventivas contra la resistencia a los antimicrobianos podría precipitar epidemias generalizadas. Actualmente, la resistencia a los antimicrobianos contribuye a hospitalizaciones prolongadas, elevados gastos de atención médica y mayores tasas de mortalidad.

Sociedad y cultura

Política de innovación

Desde mediados de la década de 1980, las empresas farmacéuticas han priorizado cada vez más las inversiones en medicamentos rentables para el cáncer y las enfermedades crónicas, lo que ha llevado a una reducción o el cese del desarrollo de antibióticos. En el Foro Económico Mundial celebrado en Davos, Suiza, el 20 de enero de 2016, más de 80 empresas farmacéuticas y de diagnóstico a nivel mundial abogaron por "modelos comerciales transformadores" para estimular la investigación y el desarrollo de antibióticos, además de promover el "uso mejorado de pruebas de diagnóstico capaces de identificar rápidamente organismos infecciosos". Varios países están explorando o adoptando marcos de pago desvinculados para nuevos antimicrobianos, donde la remuneración está determinada por el valor del medicamento en lugar de su volumen de ventas. Este enfoque facilita la compensación por nuevos medicamentos valiosos, incluso cuando su aplicación se limita a infecciones resistentes a los medicamentos relativamente poco comunes.

Marcos legales

Los académicos de la salud global sostienen que un marco legal global integral es esencial para la prevención y el control de la resistencia a los antimicrobianos. Un marco de este tipo podría establecer políticas internacionales vinculantes para definir estándares de uso de antimicrobianos, regular las prácticas de comercialización de antibióticos y mejorar los mecanismos de vigilancia global. Un desafío importante reside en garantizar la adhesión de todas las partes interesadas. Las estrategias potenciales para las políticas globales de resistencia a los antimicrobianos podrían extraer conocimientos del sector ambiental, incorporando elementos exitosos de acuerdos ambientales internacionales anteriores, incluidas sanciones por incumplimiento, asistencia para la implementación, protocolos de toma de decisiones por mayoría de votos, el establecimiento de un panel científico independiente y requisitos de compromiso específicos.

Estados Unidos

En la propuesta de presupuesto de Estados Unidos para 2016, el presidente Barack Obama abogó por casi duplicar los fondos federales dedicados a "combatir y prevenir" la resistencia a los antibióticos, asignando más de 1.200 millones de dólares. Numerosas organizaciones internacionales de financiación, incluidas USAID, DFID, Asdi y la Fundación Gates, han comprometido recursos financieros para desarrollar estrategias que aborden la resistencia a los antimicrobianos.

El 27 de marzo de 2015, la Casa Blanca dio a conocer una estrategia integral diseñada para abordar el creciente imperativo de que las agencias contrarresten la proliferación de bacterias resistentes a los antibióticos. El Grupo de Trabajo para Combatir las Bacterias Resistentes a los Antibióticos formuló El Plan de Acción Nacional para Combatir las Bacterias Resistentes a los Antibióticos, con el objetivo de proporcionar un marco estratégico para que Estados Unidos enfrente la crisis de resistencia a los antibióticos y, en última instancia, preserve vidas. Este plan delinea las iniciativas del gobierno federal durante un período de cinco años, enfocándose en prevenir y contener brotes de infecciones resistentes a los antibióticos, preservar la efectividad de los antibióticos existentes y fomentar el desarrollo de futuros diagnósticos, antibióticos y vacunas.

El Plan de Acción está estructurado en torno a cinco objetivos principales, enfatizando mejoras en la atención médica, la medicina veterinaria de salud pública, la agricultura, la seguridad alimentaria, la investigación y la fabricación. La Casa Blanca ha enumerado estos objetivos de la siguiente manera:

• Mitigar la aparición de bacterias resistentes e inhibir la diseminación de infecciones resistentes
• Mejorar las iniciativas nacionales de vigilancia de Una Salud para contrarrestar la resistencia
• Acelerar el desarrollo y aplicación de pruebas de diagnóstico rápidas e innovadoras para la identificación y caracterización de bacterias resistentes
• Acelerar la investigación y el desarrollo básicos y aplicados de nuevos antibióticos, terapias alternativas y vacunas
• Mejorar la colaboración y las capacidades internacionales para la prevención, la vigilancia, el control y la investigación y el desarrollo de la resistencia a los antibióticos

Se prevé alcanzar los siguientes objetivos de aquí a 2020:

• Implementar programas de administración de antimicrobianos en entornos hospitalarios de cuidados intensivos.
• Lograr una reducción mínima del 50 % en la prescripción y el uso inadecuados de antibióticos en entornos ambulatorios y del 20 % en entornos hospitalarios.
• Instituir programas estatales de prevención de la resistencia a los antibióticos (AR) en los 50 estados.
• Dejar de aplicar antibióticos de importancia médica para promover el crecimiento en animales criados para la producción de alimentos.

Estado actual de la resistencia a los antimicrobianos (AMR) en los EE. UU.

La resistencia a los antimicrobianos (AMR) constituyó un importante problema de salud pública en los Estados Unidos a partir de 2023. El Informe de 2023 sobre las amenazas de la resistencia a los antibióticos, publicado por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, indicó que los EE. UU. experimentan más de 2,8 millones de infecciones resistentes a los antibióticos anualmente, lo que resulta en un mínimo de 35.000 muertes cada año. Los patógenos resistentes particularmente alarmantes incluyen las Enterobacteriaceae (CRE) resistentes a los carbapenemes, el Staphylococcus aureus (MRSA) resistente a la meticilina y los Clostridioides difficile (C. diff), todos los cuales causan persistentemente infecciones graves asociadas a la atención médica (HAI).

La pandemia de COVID-19 interrumpió significativamente las operaciones de atención médica, lo que llevó a un uso elevado de antibióticos para controlar las infecciones virales. Este aumento de las prescripciones de antibióticos, combinado con unas infraestructuras sanitarias sobrecargadas, impulsó un resurgimiento de la resistencia a los antimicrobianos durante el período de la pandemia. Un informe de 2021 de los CDC documentó un marcado aumento de HAI atribuibles a patógenos resistentes entre los pacientes con COVID-19, un patrón que continuó hasta 2023. Aunque los datos posteriores indican una reducción en el uso de antibióticos después de la pandemia, ciertos patógenos resistentes continúan estando muy extendidos en los entornos de atención médica.

En 2023, los CDC aumentaron su campaña "Adelántese a la sepsis", concentrándose en aumentar la conciencia sobre la contribución de la RAM a sepsis y abogar por la aplicación prudente de antibióticos en contextos tanto clínicos como comunitarios. Este esfuerzo involucró a millones a través de plataformas de redes sociales, instituciones de atención médica y programas de extensión de salud pública, con el objetivo de informar a la población sobre la importancia crítica de la prevención de infecciones y mitigar el uso indebido de antibióticos.

Se prevé que las severas reducciones de fondos federales previstas en 2025 en los Institutos Nacionales de Salud (NIH) y muchas otras organizaciones de investigación en todo Estados Unidos, bajo la administración de Donald J. Trump, obstaculicen los avances en la lucha contra la resistencia a los antimicrobianos. Los especialistas en salud pública sostienen que estos recortes presupuestarios afectarán negativamente el desarrollo de nuevos antibióticos y el progreso en estrategias de diagnóstico y terapéuticas, comprometiendo así las iniciativas en curso para enfrentar la RAM. La Sociedad Estadounidense de Enfermedades Infecciosas (IDSA) representa una de varias organizaciones que han expresado su profunda aprensión con respecto a las ramificaciones perjudiciales de políticas fiscales tan drásticas en la administración de antimicrobianos y, en consecuencia, en la seguridad sanitaria global.

Políticas

La Organización Mundial de la Salud afirma que los formuladores de políticas pueden contribuir a mitigar la resistencia mejorando el seguimiento de la resistencia y las capacidades de laboratorio, además de regular y abogar por la administración adecuada de medicamentos. Además, los formuladores de políticas y el sector industrial pueden abordar la resistencia fomentando la innovación y la investigación y el desarrollo de herramientas novedosas, así como promoviendo la colaboración y el intercambio de información entre todas las partes interesadas relevantes.

El gobierno de Estados Unidos prioriza constantemente la mitigación de la resistencia a los antimicrobianos a través de marcos legislativos y políticos. En 2023, se introdujo el Plan de acción nacional para combatir las bacterias resistentes a los antibióticos (CARB) 2023-2028, que delinea objetivos estratégicos para disminuir las infecciones resistentes a los antibióticos, promover medidas de prevención de infecciones y acelerar la investigación de nuevos antibióticos. Este plan también subraya la necesidad de mejorar la administración de antibióticos en los ámbitos sanitario, agrícola y veterinario. Al mismo tiempo, la Ley PASTEUR (Suscripciones pioneras a antimicrobianos para acabar con el aumento de la resistencia) ha obtenido un importante apoyo del Congreso. En caso de promulgarse, esta legislación establecería un mecanismo de pago basado en suscripción diseñado para estimular la creación de nuevos agentes antimicrobianos y, al mismo tiempo, reforzaría las iniciativas de administración de antimicrobianos destinadas a frenar el uso inadecuado de los antibióticos existentes. Esta legislación propuesta se considera una medida fundamental para superar los impedimentos económicos al desarrollo de nuevos antimicrobianos.

Evaluación de políticas

Evaluar los costos y beneficios asociados con las estrategias diseñadas para combatir la resistencia a los antimicrobianos presenta desafíos considerables, ya que los impactos de tales políticas pueden solo hacerse evidentes en horizontes temporales prolongados. Para otras enfermedades infecciosas, esta dificultad analítica se ha mitigado mediante la aplicación de modelos matemáticos. Es esencial realizar más investigaciones para dilucidar los mecanismos de desarrollo y difusión de la RAM, permitiendo así la utilización de modelos matemáticos para pronosticar los resultados probables de diversas intervenciones políticas.

Investigaciones adicionales

Pruebas y diagnósticos rápidos

La diferenciación clínica entre infecciones que requieren tratamiento con antibióticos y aquellas que son autolimitadas presenta un desafío importante. En consecuencia, existe una demanda crítica de pruebas de diagnóstico capaces de brindar resultados rápidos y procesables a los médicos, facilitando así el uso sensato de antibióticos y mitigando la aparición y diseminación de la resistencia a los antimicrobianos.

La enfermedad febril aguda representa un problema de salud global prevalente, que con frecuencia provoca consultas médicas y contribuye sustancialmente a la morbilidad y la mortalidad. En las regiones que experimentan una disminución en la incidencia de malaria, un número considerable de pacientes febriles reciben un tratamiento inadecuado. Al carecer de herramientas de diagnóstico sencillas para identificar etiologías alternativas de la fiebre, los médicos a menudo suponen que las enfermedades febriles no palúdicas son predominantemente infecciones bacterianas, lo que posteriormente impulsa la prescripción inadecuada de antibióticos. Numerosas investigaciones han demostrado que el uso de pruebas de diagnóstico rápido de malaria, sin métodos concomitantes confiables para diferenciar otras causas de fiebre, ha llevado paradójicamente a un aumento en el consumo de antibióticos.

Las pruebas de susceptibilidad a los antimicrobianos (AST) ofrecen un camino hacia un paradigma de medicina de precisión en el tratamiento, lo que permite a los médicos prescribir terapias antimicrobianas más eficaces y dirigidas. Sin embargo, la AST fenotípica convencional normalmente requiere de 12 a 48 horas para producir resultados, principalmente debido al período de incubación necesario para el crecimiento microbiano en los medios de cultivo. Por el contrario, las pruebas rápidas, una capacidad que surge de los avances en el diagnóstico molecular, se caracterizan por su viabilidad en un turno de trabajo de ocho horas. Se encuentran disponibles varios ensayos comerciales, aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos, para detectar genes de resistencia a los antimicrobianos (AMR) en diversos tipos de muestras. A pesar de estos avances, el progreso se ha visto limitado por varios factores, incluidos los costos y los obstáculos regulatorios. Sin embargo, los métodos de caracterización de la RAM genotípica se integran cada vez más con algoritmos de aprendizaje automático en entornos de investigación para mejorar la predicción de la RAM fenotípica basada en el genotipo de un organismo.

Las técnicas ópticas, específicamente la microscopía de contraste de fase combinada con el análisis unicelular, representan otra metodología potente para monitorear la proliferación bacteriana. En 2017, investigadores de la Universidad de Uppsala en Suecia introdujeron un método que aprovecha los microfluidos y los principios de seguimiento celular para observar las respuestas bacterianas a los antibióticos, logrando resultados con menos de 30 minutos de tiempo total de manipulación. Esta innovación recibió el Premio Longitude de £8 millones sobre RAM en 2024. Más recientemente, esta plataforma se ha mejorado mediante la integración de un chip de microfluidos con pinzas ópticas, lo que facilita el aislamiento directo de bacterias que exhiben fenotipos alterados de la matriz analítica.

Las metodologías de diagnóstico rápido también se han evaluado como intervenciones de administración de antimicrobianos destinadas a mitigar los factores de atención médica que contribuyen a la resistencia a los antimicrobianos (RAM). Si bien se ha demostrado que la medición de procalcitonina sérica disminuye las tasas de mortalidad, el consumo de antimicrobianos y los efectos secundarios relacionados con los antimicrobianos en personas con infecciones respiratorias, su impacto específico sobre la resistencia a los antimicrobianos aún no se ha demostrado. Asimismo, se ha demostrado que las pruebas séricas en el lugar de atención para el biomarcador inflamatorio proteína C reactiva influyen en las tasas de prescripción de antimicrobianos dentro de esta población de pacientes; sin embargo, se necesitan investigaciones adicionales para establecer su efecto sobre las tasas de RAM. Para los pacientes pediátricos que presentan infecciones respiratorias agudas, con frecuencia se realizan investigaciones clínicas para excluir infecciones bacterianas. Actualmente, no se comprende definitivamente la influencia de las pruebas virales rápidas sobre la utilización de antibióticos en niños.

Vacunas.

Las vacunas constituyen un componente crítico en la mitigación de la resistencia a los antimicrobianos (RAM) al prevenir infecciones, disminuyendo así la necesidad de agentes antimicrobianos e impidiendo la proliferación de patógenos resistentes a los medicamentos. Normalmente, los microorganismos no desarrollan resistencia a las vacunas porque estas intervenciones reducen la diseminación de la infección y atacan a los patógenos a través de diversos mecanismos dentro de un solo huésped y potencialmente entre diferentes huéspedes. Además, la evidencia empírica sugiere que una mayor utilización de vacunas se correlaciona con una reducción de las cepas de patógenos resistentes a los antibióticos, lo que en consecuencia disminuye la demanda de antibióticos al prevenir las infecciones. Un informe de 2024 de la Organización Mundial de la Salud (OMS) indica que las vacunas dirigidas a 24 patógenos tienen el potencial de reducir las necesidades mundiales de antibióticos en un 22%, lo que equivale a 2.500 millones de dosis diarias definidas al año. Si se implementaran programas de vacunación universales para todos los patógenos evaluados, se podría evitar un tercio de los gastos hospitalarios relacionados con la RAM. Las personas vacunadas experimentan menos infecciones y están protegidas contra posibles complicaciones derivadas de infecciones secundarias, que de otro modo podrían requerir tratamiento antimicrobiano u hospitalización. Sin embargo, existen casos documentados de resistencia a las vacunas, aunque generalmente presentan un desafío considerablemente menor en comparación con la resistencia a los antimicrobianos.

A pesar de su promesa teórica, las vacunas antiestafilocócicas han demostrado una eficacia restringida, atribuible principalmente a la variabilidad inmunológica entre las especies de estafilococos y la naturaleza transitoria de la eficacia de los anticuerpos. En consecuencia, actualmente se están desarrollando y evaluando vacunas más potentes.

Dos ensayos fundamentales han evaluado candidatas a vacunas dentro de protocolos de inmunización activa diseñados para combatir la S. aureus infección. Un ensayo de fase II implicó la administración de una vacuna bivalente, que comprende las proteínas capsulares 5 y 8, a 1.804 pacientes en hemodiálisis utilizando una fístula primaria o un injerto sintético para el acceso vascular. Un efecto protector contra S. aureus se observó bacteriemia 40 semanas después de la vacunación; sin embargo, este efecto no se mantuvo a las 54 semanas. Después de estos hallazgos, se inició un segundo ensayo, pero finalmente no logró demostrar la eficacia.

Merck llevó a cabo un ensayo aleatorizado y ciego para evaluar V710, una vacuna dirigida a IsdB, en pacientes sometidos a esternotomía media. El estudio se detuvo prematuramente debido a una incidencia elevada de muertes relacionadas con fallas multiorgánicas entre los receptores de V710. Además, los receptores de la vacuna que contrajeron S. aureus exhibió una tasa de mortalidad cinco veces mayor en comparación con los participantes de control que desarrollaron S. aureus.

Numerosos investigadores han postulado que una vacuna multiantígeno podría ofrecer una mayor eficacia; sin embargo, la ausencia de biomarcadores definitivos para la inmunidad protectora humana hace que estas proposiciones sean teóricamente sólidas pero estrictamente hipotéticas.

Terapia con anticuerpos

Los anticuerpos presentan una vía prometedora para combatir la resistencia a los antimicrobianos. Los anticuerpos monoclonales (mAb) se dirigen específicamente a los factores de virulencia bacteriana, facilitando así la erradicación bacteriana a través de diversos mecanismos. Actualmente, hay disponibles tres anticuerpos aprobados por la FDA, dirigidos a las toxinas producidas por Bacillus anthracis y Clostridioides difficile.

Terapia alterna

La terapia alterna representa una estrategia propuesta que implica la administración rotativa de dos o tres antibióticos, en lugar de la monoterapia continua. La premisa es que las bacterias resistentes a un antibiótico se eliminarán con la administración posterior de un agente diferente. Los estudios in vitro han indicado que este enfoque disminuye la tasa de aparición de bacterias resistentes a los antibióticos en comparación con los regímenes sostenidos de un solo medicamento.

Las investigaciones indican que las bacterias que desarrollan resistencia a una clase de antibióticos pueden presentar al mismo tiempo una mayor susceptibilidad a otras clases. Este fenómeno se puede aprovechar para contrarrestar las bacterias resistentes mediante una estrategia conocida como ciclo de sensibilidad colateral, que recientemente ha demostrado relevancia en la formulación de protocolos de tratamiento para infecciones crónicas causadas por Pseudomonas aeruginosa. Sin embargo, a pesar de su potencial teórico, extensas investigaciones clínicas y experimentales han arrojado evidencia limitada de una amplia susceptibilidad al ciclo de antibióticos en diversos patógenos.

Desarrollo de nuevos fármacos

Históricamente, tras la llegada de los antibióticos, las iniciativas de investigación y desarrollo (I+D) generaron constantemente nuevos agentes farmacéuticos, abordando eficazmente las cepas bacterianas que desarrollaron resistencia a los tratamientos existentes. Sin embargo, en la década de 2000 surgió una preocupación significativa con respecto a una desaceleración sustancial en este progreso del desarrollo, lo que podría conducir a una escasez de alternativas terapéuticas para los pacientes críticamente enfermos. Además, existe el temor de que los profesionales médicos duden a la hora de realizar procedimientos quirúrgicos de rutina debido al mayor riesgo de infecciones adversas. Los tratamientos alternativos suelen conllevar efectos adversos graves; por ejemplo, se sabe que los antibióticos aminoglucósidos, como la amikacina, la gentamicina, la kanamicina y la estreptomicina, que se emplean para tratar la tuberculosis resistente a los medicamentos y la fibrosis quística, inducen complicaciones respiratorias, pérdida de audición y disfunción renal.

La crisis potencial actual surge de una disminución notable en los esfuerzos de investigación y desarrollo industrial. Esta situación se ha visto agravada por una inversión financiera insuficiente en la investigación de antibióticos. El sector farmacéutico percibe una motivación limitada para invertir en antibióticos debido a los altos riesgos inherentes y la menor probabilidad de obtener retornos financieros que cubran los costos de desarrollo en comparación con otras categorías farmacéuticas. Por ejemplo, en 2011, Pfizer, que era una de las pocas corporaciones farmacéuticas importantes que todavía participaba en el desarrollo de nuevos antibióticos, interrumpió su programa de investigación primaria, atribuyendo esta decisión a retornos inadecuados para los accionistas en comparación con los medicamentos para enfermedades crónicas. Sin embargo, las pequeñas y medianas empresas farmacéuticas siguen investigando antibióticos. Específicamente, más allá de los enfoques convencionales de química sintética, los investigadores han ideado una plataforma de biología sintética combinatoria que opera a nivel unicelular, utilizando detección de alto rendimiento para generar diversos lantipéptidos novedosos.

En los últimos cinco a diez años, a partir de 2010, se ha producido una transformación sustancial en las metodologías para descubrir y desarrollar nuevos agentes antimicrobianos, principalmente a través del establecimiento de iniciativas de financiación público-privadas. Ejemplos notables incluyen CARB-X, que se concentra en el desarrollo no clínico y en fase inicial de antibióticos, vacunas y diagnósticos rápidos innovadores; el programa de nuevos antibióticos gramnegativos (GNA-NOW), integrado en la Iniciativa de Medicamentos Innovadores de la UE; y el Fondo de Reposición y Habilitación del Canal para el Impacto de la Resistencia Antiinfecciosa (REPAIR). Las etapas avanzadas de desarrollo clínico reciben el respaldo del Fondo de Acción AMR, que cuenta con el apoyo de numerosos inversores con el objetivo de introducir de dos a cuatro nuevos agentes antimicrobianos para 2030. La ejecución de estos ensayos es facilitada por redes nacionales e internacionales, incluida la Red de Investigación Clínica del Instituto Nacional de Investigación en Salud y Atención (NIHR), la Alianza Europea de Investigación Clínica en Enfermedades Infecciosas (ECRAID) y la recientemente establecida ADVANCE-ID, una red de investigación clínica con sede en Asia. Además, la Asociación Mundial para la Investigación y el Desarrollo de Antibióticos (GARDP) está acumulando datos novedosos sobre las amenazas globales de resistencia a los antimicrobianos (RAM), como la sepsis neonatal, las infecciones bacterianas graves y las infecciones de transmisión sexual, al tiempo que aborda el acceso mundial a medicamentos antibacterianos nuevos y estratégicamente vitales.

Los avances regulatorios, encabezados principalmente por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), han acelerado significativamente el descubrimiento y desarrollo de nuevos agentes antimicrobianos. Aunque estos procesos regulatorios están convergiendo progresivamente, persisten distinciones notables, lo que requiere que los desarrolladores de medicamentos recopilen documentación distinta. Para facilitar la aprobación de nuevos agentes antimicrobianos que aborden requisitos médicos no satisfechos, se han instituido nuevas vías de desarrollo, como la vía de población limitada para medicamentos antibacterianos y antifúngicos (LPAD). La implementación de estas nuevas vías es esencial debido a los desafíos inherentes a la realización de ensayos clínicos extensos y concluyentes de fase III dentro de un plazo eficiente.

Ciertos obstáculos económicos que obstaculizan el desarrollo de nuevos agentes antimicrobianos se han mitigado mediante modelos de reembolso innovadores que desvinculan los pagos de antimicrobianos del volumen de ventas. En el Reino Unido, el Instituto Nacional para la Excelencia Clínica (NICE) ha introducido un plan pionero de recompensa por la entrada al mercado. En virtud de este sistema, se desembolsa una tarifa de suscripción anual para la utilización de agentes antimicrobianos de importancia estratégica; cefiderocol y ceftazidima-aviabactam representan los agentes iniciales incorporados a este marco. Este plan tiene potencial como modelo para iniciativas similares en otras naciones.

Si bien las clases disponibles de medicamentos antimicóticos siguen siendo restringidas, actualmente se están desarrollando nuevos agentes antimicóticos y están avanzando a través de varias etapas de ensayos clínicos para evaluar su eficacia y seguridad, a partir de 2021.

Los investigadores ahora están empleando metodologías computacionales avanzadas, aprovechando supercomputadoras, para facilitar el desarrollo de nuevos derivados antibióticos diseñados específicamente para combatir la resistencia a los antimicrobianos.

Biomateriales

La integración de alternativas libres de antibióticos en el tratamiento de las infecciones óseas ofrece una estrategia para mitigar el uso de antibióticos y, en consecuencia, reducir la resistencia a los antimicrobianos. Por ejemplo, el material de regeneración ósea vidrio bioactivo S53P4 ha demostrado una inhibición eficaz del crecimiento bacteriano en un espectro de hasta 50 bacterias clínicamente significativas, que abarcan tanto MRSA como MRSE.

Nanomateriales

En las últimas décadas, los nanomateriales de cobre y plata se han convertido en candidatos prometedores para desarrollar una nueva clase de agentes antimicrobianos. Las nanopartículas, que suelen oscilar entre 1 y 100 nm, exhiben distintas propiedades que las posicionan como posibles agentes antimicrobianos contra cepas bacterianas resistentes. Las nanopartículas de plata (AgNP) y las nanopartículas de oro (AuNP) han sido ampliamente investigadas por sus mecanismos, que implican la alteración de las membranas celulares bacterianas e impiden la síntesis de proteínas. Además, las nanopartículas de óxido de zinc (ZnO NP), cobre (CuNP) y sílice (SiNP) también demuestran características antimicrobianas notables. Sin embargo, persisten desafíos como los elevados costos de síntesis, la toxicidad potencial y la inestabilidad inherente. Para abordar estas limitaciones, los investigadores están explorando métodos de síntesis biológica y terapias combinadas que involucran otros agentes antimicrobianos.

Redescubrimiento de tratamientos antiguos

De manera similar a los avances en la terapia contra la malaria, donde se han identificado tratamientos eficaces derivados de remedios históricos, se han logrado avances significativos en el descubrimiento y la evaluación de medicamentos antiguos y enfoques terapéuticos que demuestran eficacia contra las bacterias resistentes a los antimicrobianos (AMR).

Vigilancia comunitaria computacional

La Organización Mundial de la Salud (OMS) y otros organismos han identificado una mejor vigilancia de la diseminación y transmisión de genes de resistencia a los antimicrobianos (RAM) en diversas comunidades y áreas geográficas como una estrategia crítica para combatir la creciente resistencia a los antimicrobianos. Los avances recientes en la secuenciación de ADN de alto rendimiento, catalizados por el Proyecto Genoma Humano, han permitido la identificación precisa de genes microbianos individuales dentro de una muestra determinada. Esta capacidad, combinada con el acceso a bases de datos integrales de genes de RAM conocidos, como la Base de datos integral de resistencia a los antimicrobianos (CARD) y ResFinder, facilita la caracterización completa de todos los genes de RAM presentes en una muestra, una colección denominada 'resistoma'. En consecuencia, perfilar estos genes dentro de una comunidad o entorno específico ofrece información crucial sobre los patrones epidemiológicos de la RAM propagada a través de una población, permitiendo así la identificación de mecanismos de resistencia que justifican una importante preocupación de salud pública.

Terapia con fagos

La terapia con fagos implica la aplicación terapéutica de bacteriófagos para el tratamiento de infecciones bacterianas patógenas. Este enfoque tiene un potencial sustancial en varios campos, incluida la medicina humana, la odontología, la ciencia veterinaria y la agricultura.

La terapia con fagos funciona utilizando bacteriófagos naturales para infectar y lisar bacterias directamente en el sitio de la infección dentro de un organismo huésped. Los avances contemporáneos en genética y biotecnología permiten la fabricación potencial de estos bacteriófagos para el tratamiento específico de infecciones específicas. Los fagos se pueden diseñar mediante bioingeniería para atacar con precisión infecciones bacterianas resistentes a múltiples fármacos, ofreciendo la ventaja adicional de preservar las bacterias comensales beneficiosas dentro del microbioma humano. Su mecanismo de acción implica la destrucción de las paredes y membranas celulares bacterianas a través de proteínas líticas, que inducen la lisis celular desde el interior. Además, los bacteriófagos poseen la capacidad de degradar las matrices protectoras de biopelículas que forman muchas bacterias, mejorando así su capacidad para infectar y erradicar bacterias que de otro modo estarían protegidas de los antibióticos. Por lo tanto, la bioingeniería es fundamental para desarrollar terapias con bacteriófagos altamente efectivas.

Una comprensión integral de las interacciones recíprocas y la dinámica evolutiva entre las poblaciones de bacterias y fagos dentro del entorno fisiológico de un huésped humano o animal es fundamental para el desarrollo y la implementación de una terapia con fagos racional.

La terapia con bacteriófagos se emplea para combatir bacterias resistentes a los antibióticos en instituciones específicas, incluido el Instituto George Eliava en Georgia y un centro de investigación en Wrocław, Polonia. En varios países del este, los cócteles de bacteriófagos están disponibles como medicamentos sin receta en las farmacias. En una aplicación clínica en Bélgica participaron cuatro pacientes que padecían infecciones musculoesqueléticas graves y que se sometieron a una terapia con bacteriófagos simultáneamente con antibióticos convencionales. Después de un único ciclo terapéutico, no se observó recurrencia de la infección y no se identificaron efectos adversos significativos atribuibles a la terapia.

Referencias

Referencias

Libros

Libros

Revistas

Bancroft, EA (octubre de 2007). "Resistencia a los antimicrobianos: más allá del entorno hospitalario". JAMA. 298 (15): 1803–1804. doi:10.1001/jama.298.15.1803. PMC 2536104. PMID 17940239.

• Bancroft, EA (octubre de 2007). "Resistencia a los antimicrobianos: no es sólo para los hospitales". JAMA. 298 (15): 1803–1804. doi:10.1001/jama.298.15.1803. PMC 2536104. PMID 17940239.Larson, E (2007). "Factores comunitarios en el desarrollo de la resistencia a los antibióticos". Revisión anual de salud pública. 28 (1): 435–447. doi:10.1146/annurev.publhealth.28.021406.144020. PMID 17094768.
  • Citas relacionadas con la resistencia a los antimicrobianos en Wikiquote
  • Animación de la resistencia a los antibióticos Archivada el 28 de septiembre de 2022 en Wayback Machine
  • Directriz de los CDC "Manejo de organismos multirresistentes en entornos sanitarios, 2006"