آنتی بیوتیک (Antibiotic)

آنتی بیوتیک دسته ای از عوامل ضد میکروبی را تشکیل می دهد که به طور خاص باکتری ها را هدف قرار می دهند. این مواد نشان دهنده عوامل ضد باکتری اولیه هستند که در مبارزه با عفونت های باکتریایی به کار می روند و داروهای آنتی بیوتیکی به طور گسترده برای اهداف درمانی و پیشگیری استفاده می شوند. مکانیسم اثر آن‌ها شامل اثرات باکتری‌کشی (کشنده) یا باکتریواستاتیک (بازدارنده رشد) روی باکتری‌ها است. گروه منتخبی از آنتی بیوتیک ها علاوه بر این، خواص ضد تک یاخته ای را نشان می دهند. مهمتر از همه، آنتی بیوتیک ها هیچ اثری در برابر پاتوژن های ویروسی، از جمله آنهایی که مسئول سرماخوردگی یا آنفولانزا هستند، نشان نمی دهند. داروهایی که برای جلوگیری از تکثیر ویروس طراحی شده اند، به عنوان داروهای ضد ویروسی یا ضد ویروسی شناخته می شوند. به طور مشابه، آنتی بیوتیک ها در برابر ارگانیسم های قارچی بی اثر هستند. عواملی که رشد قارچ را سرکوب می کنند به عنوان داروهای ضد قارچ شناخته می شوند.

یک آنتی بیوتیک نوعی ماده ضد میکروبی فعال در برابر باکتری است. این مهم ترین نوع عامل ضد باکتری برای مبارزه با عفونت های باکتریایی است و داروهای آنتی بیوتیکی به طور گسترده در درمان و پیشگیری از این گونه عفونت ها استفاده می شود. آنها ممکن است یا از بین ببرند یا از رشد باکتری ها جلوگیری کنند. تعداد محدودی از آنتی بیوتیک ها نیز دارای فعالیت ضد تک یاخته ای هستند. آنتی بیوتیک ها در برابر ویروس هایی مانند ویروس هایی که باعث سرماخوردگی یا آنفولانزا می شوند موثر نیستند. داروهایی که رشد ویروس ها را مهار می کنند، داروهای ضد ویروسی یا ضد ویروسی نامیده می شوند. آنتی بیوتیک ها نیز در برابر قارچ ها موثر نیستند. داروهایی که رشد قارچ ها را مهار می کنند، داروهای ضد قارچی نامیده می شوند.

اصطلاح آنتی بیوتیک، که از ریشه های یونانی ἀντι anti ("ضد") و βίος bios ("زندگی") گرفته شده است، که به معنای واقعی کلمه به معنای "مخالف زندگی" است، گاهی اوقات به معنای یک ماده فعال در برابر هر گونه ماده فعال به کار می رود. با این حال، در اصطلاح پزشکی استاندارد، آنتی بیوتیک ها، که نمونه آن پنی سیلین است، به طور خاص به عنوان ترکیبات طبیعی تولید شده توسط یک میکروارگانیسم برای مبارزه با میکروارگانیسم دیگر تعریف می شود. در مقابل، آنتی باکتریال های غیر آنتی بیوتیکی، مانند سولفونامیدها و ضد عفونی کننده ها، کاملاً مصنوعی هستند. علی‌رغم این تمایز در منشأ، هر دو دسته با ریشه‌کن کردن یا مهار تکثیر میکروارگانیسم‌ها اثر مشابهی دارند و هر دو جزء جدایی‌ناپذیر شیمی‌درمانی ضد میکروبی هستند. طبقه بندی گسترده تر "ضد باکتری ها" شامل باکتری کش ها، باکتریوستاتیک ها، صابون های ضد باکتری و ضدعفونی کننده های شیمیایی است. با این حال، آنتی بیوتیک ها زیرمجموعه قابل توجهی از آنتی باکتریال ها را نشان می دهند که عمدتاً در کاربردهای پزشکی و گاهی اوقات در دامپروری مورد استفاده قرار می گیرند.

تاریخچه اولیه

شواهد نشان می‌دهد که اولین مصرف سیستماتیک آنتی‌بیوتیک‌ها در شمال سودان اتفاق افتاده است، جایی که جوامع باستانی سودانی، که قدمت آن‌ها به 350 تا 550 پس از میلاد برمی‌گردد، این مواد را در رژیم غذایی معمول خود وارد می‌کردند. تجزیه و تحلیل شیمیایی بقایای اسکلتی نوبیا غلظت بالایی از تتراسایکلین، یک آنتی بیوتیک قوی را نشان داده است. محققان فرض می کنند که این جوامع با استفاده از Streptomyces، یک باکتری شناخته شده برای تولید طبیعی تتراسایکلین، نوشیدنی های دانه تخمیر شده تولید می کردند. این کاربرد عمدی و روتین آنتی بیوتیک ها نشان دهنده یک نقطه عطف در تاریخچه تاریخ پزشکی است.

مقادیر قابل توجهی از تتراسایکلین شناسایی شده حاکی از یک تمرین عمدی و آگاهانه است.

شواهد بعدی از سایر تمدن‌های باستانی مانند مصر، چین، صربستان، یونان و روم، کاربرد موضعی نان کپک‌زده برای درمان عفونت‌ها را نشان می‌دهد.

جان پارکینسون (1567-1650) به عنوان اولین فردی است که به صراحت استفاده از قالب ها را برای درمان عفونت مستند کرده است. قرن بیستم شاهد انقلابی عمیق در پزشکی بود که به آنتی بیوتیک ها نسبت داده می شد. رشته علمی شیمی درمانی آنتی بیوتیک مصنوعی و توسعه متعاقب آن آنتی باکتریال ها در آلمان با پل ارلیش در اواخر دهه 1880 آغاز شد. الکساندر فلمینگ (1881-1955) در سال 1928 موفق به کشف اساسی پنی سیلین مدرن شد، ترکیبی که استقرار گسترده آن در طول دوره های درگیری سودمند بود. سولفونامید اولیه، Prontosil، که اولین داروی ضد باکتریایی فعال سیستمیک نیز بود، توسط یک گروه تحقیقاتی به سرپرستی Gerhard Domagk در سال 1932 یا 1933 در آزمایشگاه Bayer، بخشی از کنگلومرا IG Farben در آلمان، فرموله شد. استفاده بیش از حد از آنها، منجر به تکامل مقاومت باکتریایی می شود. مقاومت ضد میکروبی (AMR)، یک پدیده بیولوژیکی ذاتی، عمدتاً با استفاده نامناسب و تجویز بیش از حد عوامل ضد میکروبی تشدید می شود. به طور متناقض، جمعیت قابل توجهی از جهان به طور همزمان به داروهای ضد میکروبی حیاتی دسترسی ندارند. سازمان بهداشت جهانی AMR را به‌عنوان یک «تهدید جدی [که] دیگر یک پیش‌بینی برای آینده نیست، در حال حاضر در هر منطقه از جهان اتفاق می‌افتد و این پتانسیل را دارد که هر کسی، در هر سنی و در هر کشوری را تحت تأثیر قرار دهد» معرفی کرده است. سالانه حدود 5 میلیون مرگ و میر در سراسر جهان به AMR مرتبط است. در سال 2019، مرگ و میر جهانی که مستقیماً به AMR نسبت داده می شود به 1.27 میلیون نفر رسید.

ریشه شناسی

مفهوم "آنتی بیوز" که به معنای "علیه زندگی" است، توسط باکتری شناس فرانسوی ژان پل ویلمین برای توصیف پدیده مشاهده شده با ترکیبات ضد باکتری اولیه ابداع شد. شرح اولیه آنتی بیوز در باکتری ها به سال 1877 برمی گردد، زمانی که لویی پاستور و رابرت کخ اشاره کردند که یک باسیل موجود در هوا می تواند از تکثیر باسیلوس آنتراسیس جلوگیری کند. متعاقباً، در سال 1947، سلمان واکسمن، میکروبیولوژیست آمریکایی، این عوامل را دوباره به عنوان آنتی بیوتیک معرفی کرد.

اصطلاح آنتی بیوتیک ابتدا در سال 1942 توسط سلمان واکسمن و همکارانش در نشریات علمی معرفی شد. آنها آن را به عنوان هر ماده ای که توسط یک میکروارگانیسم تولید می شود تعریف کردند که حتی در رقت زیاد، از تکثیر میکروارگانیسم های دیگر جلوگیری می کند. این تعریف اولیه به طور خاص مواد باکتری‌کشی را که توسط میکروارگانیسم‌ها تولید نمی‌شوند، مانند شیره معده و پراکسید هیدروژن، و همچنین ترکیبات ضدباکتری مصنوعی مانند سولفونامیدها را کنار گذاشت. با این حال، استفاده معاصر اصطلاح «آنتی‌بیوتیک» را گسترش می‌دهد تا هر دارویی را که یا باکتری‌ها را ریشه‌کن می‌کند یا مانع رشد آنها می‌شود، صرف نظر از منشأ میکروبی آن، گسترش می‌دهد.

ریشه‌شناسی «آنتی‌بیوتیک» به آنتی‌بیوتیک ترکیب شده با خود زیستی (biōtikos) برمی‌گردد. βίωσις (biōsis)، به معنای «شیوه زندگی»، و در نهایت از βίος (bios)، به معنای «زندگی». برعکس، واژه «ضد باکتری» از واژه یونانی ἀντί (anti) به معنای «علیه» و βακτήριον (baktērion) گرفته شده است، که مخفف βακτηρία (baktēria) است که به «کارکن» یا «عصا» ترجمه می شود. این اشتقاق اخیر، مورفولوژی میله مانند اولین باکتری های کشف شده را منعکس می کند.

استفاده

برنامه های پزشکی

آنتی‌بیوتیک‌ها برای مدیریت یا جلوگیری از عفونت‌های باکتریایی و گاهی عفونت‌های تک یاخته‌ای عمل می‌کنند. به عنوان مثال، مترونیدازول اثربخشی خود را در برابر بیماری های انگلی مختلف نشان می دهد. در مواردی که تصور می شود عفونت علت بیماری است اما پاتوژن خاص ناشناس باقی می ماند، یک درمان تجربی اجرا می شود. این رویکرد مستلزم تجویز یک آنتی بیوتیک با طیف وسیع است که بر اساس علائم و نشانه های بیمار انتخاب می شود، در حالی که منتظر نتایج تشخیصی آزمایشگاهی است، که ممکن است چندین روز طول بکشد.

هنگامی که میکروارگانیسم بیماریزای ایجاد کننده شناسایی شد یا از قبل شناخته شد، درمان قطعی می تواند شروع شود که معمولاً شامل یک آنتی بیوتیک با طیف باریک می شود. انتخاب آنتی بیوتیک نیز تحت تأثیر هزینه آن است. شناسایی دقیق بسیار مهم است زیرا می تواند بار مالی و سمیت بالقوه رژیم آنتی بیوتیکی را به میزان قابل توجهی کاهش دهد و همزمان خطر ایجاد مقاومت ضد میکروبی را کاهش دهد. در موارد آپاندیسیت حاد بدون عارضه، آنتی بیوتیک ها ممکن است به عنوان جایگزینی برای مداخله جراحی تجویز شوند. این افراد شامل افراد با سیستم ایمنی ضعیف (به ویژه بیماران HIV برای جلوگیری از ذات الریه)، کسانی که داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی دریافت می کنند، بیماران سرطانی و افرادی که تحت عمل جراحی قرار می گیرند، می شود. در زمینه های جراحی، آنتی بیوتیک ها به جلوگیری از عفونت های برش کمک می کنند. علاوه بر این، آنها نقش مهمی در پروفیلاکسی آنتی بیوتیکی دندان ایفا می کنند، جایی که کاربرد آنها می تواند از باکتریمی و اندوکاردیت عفونی بعدی جلوگیری کند. آنتی بیوتیک ها همچنین برای جلوگیری از عفونت در بیماران نوتروپنی، به ویژه بیماران مبتلا به نوتروپنی مرتبط با سرطان، استفاده می شوند.

شواهد علمی فعلی استفاده از آنتی بیوتیک ها را برای پیشگیری ثانویه از بیماری عروق کرونر قلب تایید نمی کند. در واقع، چنین استفاده ای ممکن است به طور بالقوه مرگ و میر قلبی عروقی، مرگ و میر ناشی از همه علل و بروز سکته را افزایش دهد.

مسیرهای مدیریت

درمان‌های آنتی‌بیوتیکی را می‌توان از راه‌های متعددی انجام داد. تجویز خوراکی رایج ترین روش است. برای شرایط شدیدتر، به ویژه عفونت های سیستمیک عمیق، آنتی بیوتیک ها ممکن است به صورت داخل وریدی یا تزریقی تزریق شوند. هنگامی که محل عفونت به راحتی در دسترس است، استفاده موضعی مانند قطره چشم برای ورم ملتحمه یا قطره گوش برای اوتیت و گوش حاد شناگر امکان پذیر است. استفاده موضعی همچنین یک گزینه درمانی برای برخی بیماری های پوستی از جمله آکنه و سلولیت است. مزایای استفاده موضعی شامل دستیابی به غلظت های بالا و پایدار آنتی بیوتیک به طور مستقیم در محل عفونت، به حداقل رساندن جذب سیستمیک و سمیت بالقوه، و کاهش حجم کلی آنتی بیوتیک مورد نیاز است که به نوبه خود خطر سوء استفاده از آنتی بیوتیک را کاهش می دهد. گزارش‌ها نشان می‌دهند که آنتی‌بیوتیک‌های موضعی که برای انواع خاصی از زخم‌های جراحی استفاده می‌شوند، می‌توانند بروز عفونت‌های محل جراحی را کاهش دهند. با این وجود، چندین نگرانی با تجویز موضعی آنتی بیوتیک مرتبط است. این موارد شامل پتانسیل جذب سیستمیک، چالش در دوز دقیق مقدار مصرفی، و احتمال واکنش های حساسیت موضعی یا درماتیت تماسی است. در عفونت های تهدید کننده زندگی، تجویز سریع آنتی بیوتیک به شدت توصیه می شود، عملی که با ذخیره آنتی بیوتیک ها در بسیاری از بخش های اورژانس برای این هدف خاص پشتیبانی می شود.

مصرف جهانی آنتی بیوتیک

مصرف آنتی بیوتیک تنوع جهانی قابل توجهی را نشان می دهد. گزارش سال 2018 سازمان بهداشت جهانی (WHO) که داده‌های سال 2015 را از 65 کشور تجزیه و تحلیل کرد، تفاوت‌های قابل توجهی را آشکار کرد. بر اساس دوزهای تعیین شده روزانه به ازای هر 1000 نفر در روز، مغولستان با 64.4 بالاترین میزان مصرف را ثبت کرد، در حالی که بوروندی با 4.4 کمترین میزان مصرف را ثبت کرد. آموکسی سیلین و ترکیب آن با اسید کلاوولانیک به عنوان رایج ترین آنتی بیوتیک های مورد استفاده شناسایی شدند.

عوارض نامطلوب

آنتی‌بیوتیک‌ها قبل از تایید استفاده بالینی از نظر عوارض جانبی بالقوه به‌شدت مورد ارزیابی قرار می‌گیرند و عموماً ایمن و قابل تحمل در نظر گرفته می‌شوند. با این وجود، برخی از آنتی بیوتیک ها با طیف گسترده ای از واکنش های جانبی مرتبط هستند که از خفیف تا شدید متغیر است، که بستگی به آنتی بیوتیک خاص، میکروارگانیسم های مورد نظر و پاسخ فیزیولوژیکی هر بیمار دارد. این اثرات می تواند ناشی از ویژگی های دارویی یا سمی ذاتی آنتی بیوتیک باشد یا ممکن است به صورت حساسیت مفرط یا پاسخ های آلرژیک ظاهر شود. عوارض جانبی گزارش شده طیفی از علائم رایج مانند تب و حالت تهوع تا تظاهرات آلرژیک شدید، مانند فتودرماتیت و آنافیلاکسی را در بر می گیرد.

از جمله عوارض جانبی رایج آنتی بیوتیک های خوراکی، اسهال است که اغلب از اختلال در ترکیب گونه های میکروبیوتای روده ناشی می شود و به طور بالقوه منجر به تکثیر باکتری های بیماری زا مانند Clostridioides difficile می شود. تجویز همزمان پروبیوتیک ها در طول درمان با آنتی بیوتیک ممکن است بروز اسهال مرتبط با آنتی بیوتیک را کاهش دهد. علاوه بر این، آنتی باکتریال ها می توانند فلور واژن را تغییر دهند و به طور بالقوه باعث رشد بیش از حد گونه های مخمر متعلق به جنس Candida در ناحیه ولوواژینال شوند. سایر عوارض جانبی ممکن است از تداخلات دارویی پدیدار شود، که نمونه آن خطر آسیب تاندون زمانی است که آنتی بیوتیک های کینولون با کورتیکواستروئیدهای سیستمیک تجویز می شوند.

برخی آنتی بیوتیک ها در آسیب میتوکندری دخیل هستند. میتوکندری ها اندامک های مشتق شده از باکتری هستند که در سلول های یوکاریوتی از جمله سلول های انسانی وجود دارند. این اختلال میتوکندری باعث ایجاد استرس اکسیداتیو در سلول ها می شود و به عنوان یک مکانیسم کمک کننده برای اثرات نامطلوب مرتبط با فلوروکینولون ها پیشنهاد شده است. علاوه بر این، آنتی‌بیوتیک‌ها می‌توانند به شبکه آندوپلاسمی آسیب بزنند و به دلیل تأثیرشان بر کلروپلاست‌ها شناخته شده‌اند.

تعاملات

قرص های ضد بارداری

مطالعات به خوبی کنترل شده برای بررسی اینکه آیا استفاده از آنتی بیوتیک خطر شکست ضد بارداری خوراکی را افزایش می دهد، محدود است. اکثر تحقیقات نشان می دهد که آنتی بیوتیک ها به طور قابل توجهی با داروهای ضد بارداری خوراکی تداخل ندارند، مطالعات بالینی نشان می دهد که میزان شکست بسیار پایین (تقریباً 1٪) ناشی از مصرف آنتی بیوتیک است. عواملی که ممکن است خطر شکست داروهای ضد بارداری خوراکی را افزایش دهند عبارتند از عدم انطباق (دوز فراموش شده)، استفراغ، یا اسهال. اختلالات گوارشی یا تنوع بین بیماران در جذب قرص های ضد بارداری خوراکی که می تواند بر سطوح سرمی اتینیل استرادیول تأثیر بگذارد نیز ممکن است به کاهش اثربخشی کمک کند. بیمارانی که بی نظمی های قاعدگی را تجربه می کنند ممکن است با خطر بالای شکست مواجه شوند و باید در طول درمان با آنتی بیوتیک و تا یک هفته پس از پایان آن، برای استفاده از روش های پیشگیری از بارداری جایگزین توصیه شود. در مواردی که عوامل خطر خاص بیمار برای کاهش اثربخشی ضد بارداری خوراکی شناسایی می‌شوند، پیشگیری از بارداری مکمل توصیه می‌شود.

وقتی آنتی‌بیوتیک‌هایی مانند ریفامپیسین با طیف گسترده‌ای در اثرگذاری ضدبارداری خوراکی دخیل هستند، این اثر اغلب به افزایش متابولیسم بدن نسبت داده می‌شود که منجر به افزایش متابولیسم می‌شود. مواد فعال فرضیه هایی در مورد تغییرات فلور روده، که به طور بالقوه منجر به کاهش جذب استروژن در روده بزرگ می شود، نیز ارائه شده است، اگرچه این فرضیه ها غیر قطعی و بحث برانگیز هستند. در نتیجه، پزشکان اغلب استفاده از روش‌های ضد بارداری اضافی را در طول درمان‌های آنتی‌بیوتیکی مشکوک به تداخل با داروهای ضد بارداری خوراکی توصیه می‌کنند. تحقیقات بیشتر برای روشن کردن تداخلات بالقوه بین آنتی بیوتیک ها و داروهای ضد بارداری خوراکی، همراه با ارزیابی کامل عوامل خطر خاص بیمار برای شکست بالقوه پیشگیری از بارداری، قبل از نادیده گرفتن ضرورت پیشگیری از بارداری پشتیبان، ضروری است.

الکل

تداخل بین الکل و آنتی بیوتیک های خاص می تواند منجر به اثرات نامطلوب شود و اثربخشی درمان ضد میکروبی را کاهش دهد. در حالی که مصرف متوسط ​​الکل به طور معمول با بسیاری از آنتی بیوتیک های رایج تداخلی ایجاد نمی کند، کلاس های آنتی بیوتیک خاصی در صورت ترکیب با الکل خطر عوارض جانبی شدیدی را ایجاد می کنند. در نتیجه، پتانسیل واکنش‌های نامطلوب و کاهش اثربخشی به آنتی‌بیوتیک خاص تجویز شده بستگی دارد.

چندین آنتی‌بیوتیک، از جمله مترونیدازول، تینیدازول، سفاماندول، لاتاموکسف، سفوپرازون، سفمنوکسیم و فورازولیدون، واکنشی شبیه به دی‌آم با الکل ایجاد می‌کنند. این امر با مهار استالدهید دهیدروژناز، آنزیمی که برای تجزیه الکل ضروری است، اتفاق می‌افتد که به طور بالقوه منجر به علائمی مانند استفراغ، تهوع و تنگی نفس می‌شود. علاوه بر این، مصرف الکل ممکن است اثربخشی درمانی داکسی سایکلین و اریترومایسین سوکسینات را کاهش دهد. سایر اثرات الکل بر فعالیت آنتی بیوتیکی شامل تغییرات در آنزیم های کبدی مسئول متابولیسم ترکیب آنتی بیوتیک است.

فارماکودینامیک

نتیجه موفقیت‌آمیز درمان ضد میکروبی با استفاده از ترکیبات ضد باکتری تحت تأثیر عوامل متعددی از جمله مکانیسم‌های دفاعی میزبان، مکان آناتومیکی عفونت، و خواص فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک عامل ضد باکتری است. فعالیت ضد باکتریایی آنتی باکتریال ها بسته به مرحله رشد باکتری می تواند متفاوت باشد و اغلب به فعالیت متابولیک مداوم و تقسیم سلولی باکتری ها نیاز دارد. این مشاهدات، به دست آمده از تحقیقات آزمایشگاهی، در تنظیمات بالینی برای از بین بردن عفونت های باکتریایی نیز تأیید شده است. با توجه به اینکه فعالیت ضد باکتری اغلب وابسته به غلظت است، مشخصه in vitro عوامل ضد باکتری معمولاً شامل تعیین حداقل غلظت بازدارنده و حداقل غلظت باکتری کش است. برای پیش‌بینی نتایج بالینی، فعالیت ضد میکروبی یک آنتی‌باکتری معمولاً با مشخصات فارماکوکینتیک آن ترکیب می‌شود و از پارامترهای دارویی مختلف به عنوان شاخص‌های اثربخشی دارو استفاده می‌شود.

درمان ترکیبی

در مدیریت بیماری‌های عفونی مهم، مانند سل، درمان ترکیبی - که به عنوان تجویز همزمان دو یا چند آنتی‌بیوتیک تعریف می‌شود - برای به تاخیر انداختن یا جلوگیری از ظهور مقاومت ضد میکروبی استفاده شده است. برای عفونت‌های حاد باکتریایی، آنتی‌بیوتیک‌ها به صورت ترکیبی برای دستیابی به اثرات هم افزایی تجویز می‌شوند، در نتیجه نتایج درمانی را در جایی که تأثیر درمانی ترکیبی از عوامل فردی فراتر می‌رود، افزایش می‌دهند. فسفومایسین بیشترین تعداد ترکیبات هم افزایی را در بین آنتی بیوتیک ها نشان می دهد و تقریباً همیشه به عنوان یک داروی شریک مورد استفاده قرار می گیرد. درمان ترکیبی همچنین طیف ضد میکروبی را گسترش می‌دهد و تضمین می‌کند که حداقل یک آنتی‌بیوتیک در رژیم بر علیه پاتوژن مؤثر است، که به‌ویژه زمانی که عامل ایجادکننده ناشناس باقی بماند بسیار مهم است. عفونت های ناشی از استافیلوکوکوس اورئوس مقاوم به متی سیلین، برای مثال، ممکن است با ترکیبی از اسید فوزیدیک و ریفامپیسین درمان شوند. برعکس، آنتی‌بیوتیک‌هایی که به صورت ترکیبی استفاده می‌شوند نیز می‌توانند تضاد نشان دهند، که منجر به اثر ترکیبی می‌شود که نسبت به زمانی که یکی از آنتی‌بیوتیک‌ها به صورت تک‌تراپی تجویز می‌شد، قوی‌تر است. برای مثال، کلرامفنیکل و تتراسایکلین ها به عنوان آنتاگونیست پنی سیلین ها عمل می کنند، اگرچه این تعامل می تواند بر اساس گونه های باکتری متفاوت باشد. به طور کلی، ترکیبی از یک آنتی بیوتیک باکتریواستاتیک و یک آنتی بیوتیک باکتری کش متضاد هستند.

فراتر از ترکیب آنتی بیوتیک های مختلف، این عوامل گهگاه به همراه ترکیبات اصلاح کننده مقاومت تجویز می شوند. به عنوان مثال، زمانی که بیمار با یک سویه باکتریایی تولیدکننده بتالاکتاماز آلوده شده باشد، می‌توان از آنتی‌بیوتیک‌های بتالاکتام همراه با مهارکننده‌های بتالاکتاماز، مانند اسید کلاوولانیک یا سولباکتام استفاده کرد.

کلاس‌ها

آنتی بیوتیک ها معمولاً بر اساس مکانیسم اثر، ترکیب شیمیایی یا طیف فعالیتشان طبقه بندی می شوند. اکثریت با هدف قرار دادن فرآیندهای باکتریایی خاص یا مهار رشد آنها عمل می کنند. عواملی که دیواره سلولی باکتری را هدف قرار می دهند (مانند پنی سیلین ها، سفالوسپورین ها)، غشای سلولی (مانند پلی میکسین ها)، یا با آنزیم های مهم باکتریایی (مانند ریفامایسین ها، لیپیارمایسین ها، کینولون ها، سولفونامیدها) تداخل می کنند، خواص ضد باکتریایی و ضد باکتریایی از خود نشان می دهند. برعکس، مهارکننده‌های سنتز پروتئین (مانند ماکرولیدها، لینکوزامیدها، تتراسایکلین‌ها) عموماً باکتریواستاتیک هستند و مانع تکثیر بیشتر باکتری‌ها می‌شوند، اگرچه آمینوگلیکوزیدها یک استثنای باکتری‌کشی قابل توجه هستند. طبقه بندی بیشتر ویژگی هدف آنها را در نظر می گیرد. آنتی بیوتیک های طیف باریک در برابر انواع باکتری های خاص مانند ارگانیسم های گرم منفی یا گرم مثبت موثر هستند، در حالی که عوامل با طیف وسیع طیف وسیع تری از باکتری ها را هدف قرار می دهند. پس از چهار دهه وقفه در کشف کلاس های ترکیبی جدید ضد باکتریایی، چهار کلاس آنتی بیوتیک جدید برای کاربرد بالینی در اواخر دهه 2000 و اوایل دهه 2010 معرفی شد: لیپوپپتیدهای حلقوی (مانند داپتومایسین)، گلیسیل سیکلین ها (مانند، تیگازولیدین، لاین پی سیکلین، لیپوپپتیدهای حلقوی) (به عنوان مثال، فیداکسومایسین).

تولید

پیشرفت های قابل توجه در شیمی دارویی منجر به توسعه بیشتر آنتی باکتریال های مدرن به عنوان مشتقات نیمه مصنوعی ترکیبات طبیعی شده است. به عنوان مثال می توان به آنتی بیوتیک های بتالاکتام، شامل پنی سیلین ها (مشتق شده از قارچ های جنس Penicillium)، سفالوسپورین ها و کارباپنم ها اشاره کرد. در حالی که آمینوگلیکوزیدها به طور مستقیم از موجودات زنده جدا می شوند، سایر عوامل ضد باکتری مانند سولفونامیدها، کینولون ها و اگزازولیدینون ها منحصراً از طریق سنتز شیمیایی ساخته می شوند. تعداد قابل توجهی از ترکیبات ضد باکتری مولکول‌های نسبتاً کوچکی هستند که معمولاً دارای وزن مولکولی زیر 1000 دالتون هستند.

کار اصلی هاوارد فلوری و چین در سال 1939 بر اهمیت پزشکی حیاتی آنتی‌بیوتیک‌ها، از جمله آنتی‌باکتری‌ها تأکید کرد و در نتیجه تحقیقات گسترده آنها را تسریع کرد. پس از غربالگری جامع عوامل ضد باکتری در برابر گونه‌های مختلف باکتریایی، ترکیبات فعال معمولاً از طریق فرآیندهای تخمیر، اغلب در شرایط هوازی بسیار تولید می‌شوند.

مقاومت

مقاومت ضد میکروبی (AMR) یک پدیده بیولوژیکی ذاتی است. در حالی که AMR به طور قابل توجهی با استفاده نادرست و استفاده بیش از حد از عوامل ضد میکروبی تشدید می شود، یک پارادوکس وجود دارد که در آن بسیاری از جمعیت های جهانی به داروهای ضد میکروبی ضروری دسترسی ندارند. تکثیر باکتری های مقاوم به آنتی بیوتیک یک موضوع گسترده است که در درجه اول به دلیل استفاده بیش از حد و سوء استفاده از آنها است. این یک تهدید قابل توجه برای سلامت جهانی است. در سراسر جهان، تقریباً 5 میلیون مرگ سالانه با AMR مرتبط است.

توسعه مقاومت اغلب منعکس کننده پویایی تکاملی است که در طول درمان آنتی بیوتیکی رخ می دهد. آنتی‌بیوتیک‌درمانی می‌تواند فشار انتخابی ایجاد کند و به سویه‌های باکتریایی که دارای قابلیت‌های فیزیولوژیکی یا ژنتیکی افزایش یافته برای مقاومت در برابر غلظت‌های بالای آنتی‌بیوتیک هستند، کمک کند. در نتیجه، تحت شرایط خاص، این می تواند منجر به تکثیر ترجیحی باکتری های مقاوم شود، در حالی که رشد باکتری های حساس توسط عامل درمانی سرکوب می شود. به عنوان مثال، آزمایش لوریا-دلبروک در سال 1943 شواهدی برای انتخاب ضد باکتریایی سویه هایی ارائه کرد که قبلاً ژن های مقاومت را به دست آورده بودند. آنتی‌بیوتیک‌هایی مانند پنی سیلین و اریترومایسین که زمانی در برابر گونه‌ها و سویه‌های باکتریایی بسیار مؤثر بودند، به دلیل افزایش گسترده مقاومت باکتریایی، اثربخشی آنها کاهش یافته است.

مقاومت می‌تواند به صورت تجزیه زیستی ترکیبات دارویی ظاهر شود. یک مثال شامل باکتری های خاک تجزیه کننده سولفامتازین است که از طریق مدفوع خوک دارویی در معرض دارو قرار گرفته اند. بقای باکتری ها اغلب از مقاومت ارثی ناشی می شود، با این حال انتشار مقاومت ضد باکتریایی نیز به طور قابل توجهی توسط انتقال افقی ژن هدایت می شود. این مکانیسم انتقال افقی در محیط‌هایی که با کاربرد مکرر آنتی‌بیوتیک مشخص می‌شود، رایج‌تر است.

مقاومت آنتی‌باکتریایی می‌تواند هزینه‌های بیولوژیکی داشته باشد، در نتیجه تناسب سویه‌های مقاوم را کاهش می‌دهد، که ممکن است انتشار باکتری‌های مقاوم به آنتی‌باکتری را، به‌ویژه در غیاب عوامل ضد باکتریایی، محدود کند. با این وجود، جهش های جبرانی می توانند ظاهر شوند که این هزینه تناسب اندام را کاهش داده و در نتیجه بقای این باکتری ها را افزایش می دهد.

شواهد دیرینه شناسی نشان می دهد که هم آنتی بیوتیک ها و هم مکانیسم های مقاومت آنتی بیوتیکی ترکیبات و فرآیندهای قدیمی هستند. اهداف آنتی بیوتیکی موثر آنهایی هستند که جهش ها به طور مخربی بر تولید مثل یا زنده ماندن باکتری تأثیر می گذارد.

چندین مکانیسم مولکولی مجزا به مقاومت ضد باکتریایی کمک می کند. مقاومت درونی آنتی‌باکتریایی می‌تواند یکی از ویژگی‌های ذاتی ساختار ژنتیکی سویه‌های باکتریایی باشد، برای مثال، زمانی که یک هدف آنتی‌بیوتیکی خاص در ژنوم باکتری وجود نداشته باشد. برعکس، مقاومت اکتسابی ناشی از جهش در کروموزوم باکتریایی یا جذب DNA خارج کروموزومی است. باکتری‌هایی که به‌طور طبیعی آنتی‌باکتری‌ها تولید می‌کنند، مکانیسم‌های مقاومتی تکامل یافته‌اند، که مشاهده شده است که مشابه و به طور بالقوه به سویه‌های مقاوم در برابر آنتی‌باکتری منتقل می‌شوند. انتشار مقاومت ضد باکتریایی اغلب از طریق انتقال عمودی جهش ها در طول رشد سلولی و از طریق نوترکیب ژنتیکی DNA از طریق تبادل ژنتیکی افقی اتفاق می افتد. به عنوان مثال، ژن های مقاومت آنتی باکتریال را می توان بین گونه ها یا گونه های مختلف باکتری از طریق پلاسمیدهایی که حامل این ژن های مقاومت هستند، مبادله کرد. پلاسمیدهایی که دارای چندین ژن مقاومت متمایز هستند می توانند در برابر چندین آنتی باکتریال مقاومت ایجاد کنند. علاوه بر این، زمانی که مکانیسم مقاومتی که توسط یک ژن رمزگذاری شده است، در برابر بیش از یک ترکیب ضد باکتریایی محافظت می‌کند، ممکن است مقاومت متقابل در برابر آنتی‌باکتری‌های مختلف ایجاد شود.

سویه‌ها و گونه‌های مقاوم به آنتی‌باکتری که اغلب به‌عنوان عامیانه «ابر میکروب‌ها» نامیده می‌شوند، اکنون در ظهور مجدد بیماری‌هایی که قبلاً به خوبی کنترل شده بودند، کمک می‌کنند. به عنوان مثال، سویه‌های باکتریایی جدید که باعث سل می‌شوند، که در برابر درمان‌های ضدباکتری موثر سابق مقاومت نشان می‌دهند، چالش‌های درمانی قابل توجهی را ارائه می‌کنند. سالانه حدود نیم میلیون مورد جدید سل مقاوم به چند دارو (MDR-TB) در سراسر جهان گزارش می شود. یک مثال قابل توجه NDM-1 است، آنزیمی که اخیراً شناسایی شده است که مقاومت باکتریایی را به طیف وسیعی از آنتی باکتریال های بتالاکتام می دهد. آژانس حفاظت از سلامت بریتانیا اعلام کرده است که "بیشتر ایزوله های دارای آنزیم NDM-1 به تمام آنتی بیوتیک های استاندارد داخل وریدی برای درمان عفونت های شدید مقاوم هستند." در 26 می 2016، یک E. coli "ابر میکروب" که مقاومت به کولیستین را نشان می دهد، که به عنوان آنتی بیوتیک "آخرین خط دفاعی" توصیف می شود، در ایالات متحده شناسایی شد. در سال‌های اخیر، حتی باکتری‌های بی‌هوازی، که از نظر تاریخی از نظر مقاومت کمتر مشکل‌ساز تلقی می‌شوند، نرخ بالایی از مقاومت آنتی‌بیوتیکی را نشان داده‌اند، به‌ویژه باکتروئیدها، که طبق گزارش‌ها میزان مقاومت به پنی‌سیلین برای آنها از 90% فراتر رفته است.

سوءاستفاده

طبق کتاب ICU، یک اصل اساسی در مورد آنتی بیوتیک ها، به حداقل رساندن استفاده از آنها، هم از نظر دفعات و هم از نظر کمیت است. درمان نامناسب آنتی بیوتیکی و استفاده بیش از حد از آنها به طور قابل توجهی به تکثیر باکتری های مقاوم به آنتی بیوتیک کمک کرده است. با این حال، آسیب احتمالی آنتی بیوتیک ها فراتر از انتخاب مقاومت ضد میکروبی است. استفاده بیش از حد از آنها همچنین با عوارض جانبی برای بیماران همراه است، به ویژه در افراد بدحال در بخش مراقبت های ویژه مشهود است. آنتی بیوتیک های خود تجویزی نمونه ای از سوء استفاده است. بسیاری از آنتی بیوتیک ها اغلب برای علائم یا شرایطی که به چنین درمان هایی پاسخ نمی دهند یا احتمالاً خود به خود برطرف می شوند، تجویز می شوند. علاوه بر این، گاهی اوقات آنتی بیوتیک های نادرست یا غیربهینه برای عفونت های باکتریایی خاص تجویز می شود. استفاده گسترده از آنتی بیوتیک ها، مانند پنی سیلین و اریترومایسین، از دهه 1950 با ظهور مقاومت آنتی بیوتیکی مرتبط بوده است. به طور مشابه، استفاده گسترده از آنتی‌بیوتیک در بیمارستان‌ها با افزایش گونه‌ها و گونه‌های باکتریایی که دیگر به درمان‌های رایج آنتی‌بیوتیکی پاسخ نمی‌دهند، مرتبط است.

استفاده نادرست از آنتی‌بیوتیک‌ها اغلب به‌صورت تجویز بیش از حد پیشگیرانه برای مسافران و ناتوانی متخصصان پزشکی در دوز دقیق آنتی‌بیوتیک‌ها بر اساس وزن بیمار و سابقه استفاده قبلی ظاهر می‌شود. اشکال اضافی استفاده نادرست شامل رعایت ناقص دوره آنتی بیوتیکی تجویز شده، دوز یا روش های تجویز نادرست و استراحت ناکافی برای بهبودی است. یک نمونه قابل توجه از درمان نامناسب آنتی بیوتیکی شامل تجویز آنها برای عفونت های ویروسی مانند سرماخوردگی است. تحقیقات روی عفونت‌های مجاری تنفسی نشان داد که «پزشکان به احتمال زیاد برای بیمارانی که به نظر می‌رسد انتظار آنتی‌بیوتیک دارند، آنتی‌بیوتیک تجویز می‌کنند». مداخلات جامعی که هم پزشکان و هم بیماران را هدف قرار می دهند، پتانسیل کاهش تجویز نامناسب آنتی بیوتیک ها را دارند. یکی از عوامل مهم در استفاده نادرست از آنتی بیوتیک، کمیاب بودن آزمایش‌های تشخیصی سریع در محل مراقبت است، به‌ویژه در محیط‌هایی با منابع محدود.

چندین سازمان که به مقابله با مقاومت ضد میکروبی اختصاص دارند، فعالانه از حذف استفاده غیرضروری آنتی‌بیوتیک حمایت می‌کنند. چالش های ناشی از سوء استفاده و استفاده بیش از حد از آنتی بیوتیک ها از طریق ایجاد کارگروه بین سازمانی ایالات متحده در مورد مقاومت ضد میکروبی برطرف شده است. این کارگروه، با هماهنگی مراکز کنترل و پیشگیری از بیماری‌های ایالات متحده، سازمان غذا و دارو (FDA)، مؤسسه ملی بهداشت و سایر آژانس‌های ایالات متحده، متعهد به مبارزه فعالانه با مقاومت ضد میکروبی است. یک گروه حمایت غیردولتی که در این حوزه فعالیت می کند آنتی بیوتیک ها را ادامه دهید است. در فرانسه، یک کمپین تحت رهبری دولت تحت عنوان "آنتی بیوتیک ها خودکار نیستند" که در سال 2002 راه اندازی شد، منجر به کاهش قابل توجه تجویز آنتی بیوتیک های غیر ضروری، به ویژه در بین کودکان شد.

ظهور مقاومت آنتی بیوتیکی منجر به اعمال محدودیت هایی در مورد استفاده از آنتی بیوتیک در بریتانیا در سال 1970، به دنبال گزارش Swannther the bit the European, the F19, the more, the useur, در سال 1970 شد. آنتی بیوتیک ها به عنوان عوامل محرک رشد در کشاورزی دام که از سال 2003 شروع شد. سازمان های مختلف از جمله سازمان بهداشت جهانی، آکادمی ملی علوم، و سازمان غذا و داروی ایالات متحده نیز محدود کردن مقادیر آنتی بیوتیک مورد استفاده در تولید غذای حیوانات را توصیه کرده اند. با این وجود، اقدامات نظارتی و قانونی برای محدود کردن مصرف آنتی‌بیوتیک اغلب با تأخیر مواجه می‌شود، تا حدی به دلیل مخالفت صنایعی که از آنتی‌بیوتیک‌ها استفاده می‌کنند یا می‌فروشند، و تا حدی به دلیل زمان مورد نیاز برای تحقیقات برای ایجاد ارتباط علی بین مصرف آنتی‌بیوتیک و ایجاد مقاومت. دو لایحه فدرال، S.742 و H.R. 2562، با هدف حذف تدریجی استفاده از آنتی بیوتیک های غیر درمانی در حیوانات غذایی ایالات متحده، پیشنهاد شد اما در نهایت تصویب نشد. این تلاش‌های قانونی از سوی سازمان‌های بهداشت عمومی و پزشکی، از جمله انجمن پرستاران کل‌نگر آمریکا، انجمن پزشکی آمریکا، و انجمن سلامت عمومی آمریکا حمایت شد.

تحقیق نشان می‌دهد که تصورات غلط رایج در مورد کارایی و ضرورت آنتی‌بیوتیک‌ها برای درمان بیماری‌های خفیف رایج، به طور قابل‌توجهی در استفاده بیش از حد از آن‌ها نقش دارد.

سایر عوارض جانبی مرتبط با آنتی بیوتیک ها عبارتند از آنافیلاکسی، سمیت دارویی - به ویژه آسیب کلیه و کبد - و سوپرعفونت های ناشی از ارگانیسم های مقاوم. آنتی بیوتیک ها همچنین به دلیل تأثیر آنها بر عملکرد میتوکندری شناخته می شوند، که ممکن است به نارسایی انرژی زیستی مشاهده شده در سلول های ایمنی در طول سپسیس کمک کند. علاوه بر این، میکروبیوم روده، ریه‌ها و پوست را تغییر می‌دهند و به طور بالقوه منجر به پیامدهای نامطلوب مانند اسهال مرتبط با کلستریدیویدیس دیفیسیل می‌شوند. در حالی که آنتی بیوتیک ها غیرقابل انکار برای بیماران مبتلا به عفونت های باکتریایی نجات دهنده هستند، استفاده بیش از حد از آنها، به ویژه در مواردی که تشخیص عفونت ها چالش برانگیز است، می تواند از طریق مکانیسم های فیزیولوژیکی متعدد منجر به آسیب شود.

زمینه تاریخی

قبل از اوایل قرن بیستم، رویکردهای درمانی برای عفونت‌ها عمدتاً بر شیوه‌های سنتی پزشکی متکی بود. مخلوط های ضد میکروبی مورد استفاده در درمان عفونت بیش از دو هزار سال پیش ثبت شده است. بسیاری از تمدن‌های باستانی، مانند مصریان و یونانیان، از قالب‌ها و مواد گیاه‌شناسی خاص برای مدیریت عفونت‌ها استفاده می‌کردند. مطالعاتی که در دهه 1990 روی مومیایی‌های نوبی انجام شد، غلظت قابل توجهی از تتراسایکلین را نشان داد، که فرض بر این است که از آبجوی مصرف‌شده در آن دوران سرچشمه می‌گیرد.

ادغام آنتی‌بیوتیک‌ها در پزشکی معاصر با شناسایی عوامل ضدمیکروبی مصنوعی از ترکیبات سنتز شده آغاز شد. علاوه بر این، اسانس‌های متعدد اثر ضد میکروبی نشان داده‌اند که نشان می‌دهد منابع گیاهی آنها می‌توانند به عنوان عوامل ضد میکروبی تخصصی عمل کنند.

آنتی‌بیوتیک‌های مصنوعی که از رنگ‌ها منشأ می‌گیرند

رشته علمی شیمی‌درمانی آنتی‌بیوتیکی مصنوعی و توسعه متعاقب آن عوامل ضد باکتریایی در اواخر دهه 1880 در آلمان به وجود آمد که توسط پل ارلیش رهبری شد. ارلیش مشاهده کرد که رنگ های خاص به طور انتخابی سلول های انسانی، حیوانی یا باکتریایی را رنگ آمیزی می کنند، در حالی که دیگران این کار را نمی کنند. این مشاهدات او را به این فرضیه سوق داد که پتانسیل توسعه ترکیبات شیمیایی انتخابی را که قادر به هدف قرار دادن و ریشه کن کردن باکتری ها بدون تأثیر نامطلوب بر میزبان انسان هستند، مطرح کند. پس از غربالگری گسترده صدها رنگ در برابر میکروارگانیسم‌های مختلف، ارلیش در سال 1907 یک ترکیب ارزشمند از نظر درمانی را شناسایی کرد: سالوارسان، اولین ترکیب ارگانوآرسنیک ضدباکتری مصنوعی که اکنون به نام آرسفنامین شناخته می‌شود.

این پیشرفت، دوران درمان ضد باکتریایی را آغاز کرد که با کشف یک سری آنتی بیوتیک های مصنوعی مشتق شده از آرسنیک توسط آلفرد برتیم و ارلیش در سال 1907 آغاز شد. Ehrlich و Bertheim قبلاً مواد شیمیایی مختلف مشتق از رنگ را برای درمان تریپانوزومیازیس در موش و عفونت اسپیروچتا در خرگوش بررسی کرده بودند. اگرچه ترکیبات اولیه آنها بیش از حد سمی بود، ارلیچ، با همکاری ساهاچیرو هاتا، یک باکتری شناس ژاپنی که به یافتن درمان سیفلیس اختصاص داشت، با ترکیب 606 در توالی تجربی خود به موفقیت دست یافت. در سال 1910، ارلیش و هاتا کشف خود را با نام "دارو 606" در کنگره پزشکی داخلی در ویسبادن اعلام کردند. شرکت Hoechst بازاریابی این ترکیب را با نام Salvarsan، که اکنون به عنوان arsphenamine شناخته می‌شود، در اواخر سال 1910 آغاز کرد. این دارو متعاقباً در نیمه اول قرن بیستم برای درمان سیفلیس مورد استفاده قرار گرفت. ارلیخ در سال 1908 جایزه نوبل فیزیولوژی یا پزشکی را به خاطر کمک های ایمونولوژیکی خود دریافت کرد. هاتا در سال 1911 نامزد جایزه نوبل شیمی و در سال 1912 و 1913 در رشته فیزیولوژی یا پزشکی شد.

Prontosil، سولفونامید پیشگام و اولین عامل آنتی باکتریال فعال سیستمیک، توسط یک گروه تحقیقاتی به سرپرستی Gerhard Domagk یا Bayervision در 1933 ساخته شد. کنگلومرا IG Farben در آلمان. دوماگ پس از آن جایزه نوبل فیزیولوژی یا پزشکی 1939 را برای این دستاورد دریافت کرد. سولفانیل آمید، جزء فعال درمانی Prontosil، نمی تواند ثبت اختراع شود زیرا قبلاً چندین سال در صنعت رنگ استفاده شده بود. Prontosil اثربخشی گسترده‌ای در برابر کوکسی‌های گرم مثبت نشان داد، اما در برابر انتروباکتری‌ها بی‌اثر بود. موفقیت آن به طور قابل توجهی باعث تسریع تحقیقات بیشتر شد و کشف و توسعه این داروی سولفونامید، عصر ضد باکتری های مدرن را آغاز کرد.

پنی سیلین و سایر آنتی بیوتیک های مشتق شده طبیعی

گزارش‌هایی که جزئیات اثرات بازدارنده برخی میکروارگانیسم‌ها بر رشد سایرین را نشان می‌دهند از اواخر قرن نوزدهم وجود داشته است. این مشاهدات آنتی بیوز یا برهمکنش های متضاد بین میکروارگانیسم ها، در نهایت کشف عوامل ضد باکتری طبیعی را تسهیل کرد. لویی پاستور به طور مشخص خاطرنشان کرد که "اگر ما بتوانیم در تضاد مشاهده شده بین برخی از باکتری ها مداخله کنیم، شاید بیشترین امیدها را برای درمان ایجاد کنیم."

در سال 1874، سر ویلیام رابرتز، پزشک، مشاهده کرد که در کشت های کپک Penicillium glaucum، باکتری های خاصی از پنیر آبی تولید نمی شود، که از پنیر آبی استفاده نمی شود. آلودگی.

در سال 1895، وینچنزو تیبریو، پزشک ایتالیایی، مقاله ای علمی منتشر کرد که در آن به جزئیات خواص ضد باکتریایی عصاره های خاص کپک پرداخته بود.

در سال 1897، ارنست دوشن، که در آن زمان دانشجوی دکترا بود، پایان‌نامه‌ای با عنوان "Contribution à l'étude de la concurrence vitale chez les micro-organismes: antagonisme entre pansures les moeti ارائه کرد. (مشارکت در مطالعه رقابت حیاتی در میکروارگانیسم ها: تضاد بین کپک ها و میکروب ها)، که به عنوان اولین کار علمی شناخته شده برای کشف پتانسیل درمانی کپک ها از طریق فعالیت ضد میکروبی آنها است. تز او یک مبارزه مداوم برای بقا بین باکتری ها و کپک ها را مطرح کرد. دوشن مشاهده کرد که E. coli توسط Penicillium glaucum در هنگام کشت همزمان حذف شد. علاوه بر این، وی خاطرنشان کرد که حیوانات آزمایشگاهی تلقیح شده با دوزهای کشنده باسیل تیفوئید در کنار Penicillium glaucum به تیفوئید مبتلا نشدند. خدمت سربازی بعدی پس از اتمام مدرک، دوشن را از انجام تحقیقات بیشتر باز داشت. دوشن بعداً به سل تسلیم شد، وضعیتی که اکنون با آنتی‌بیوتیک‌ها کنترل می‌شود.

در سال 1928، سر الکساندر فلمینگ وجود پنی‌سیلین را فرض کرد، ترکیبی که توسط کپک‌های خاصی که قادر به مهار یا ریشه‌کن کردن تکثیر باکتری‌ها هستند، ساخته شده است. فلمینگ هنگام کشت باکتری های بیماری زا، اسپورهای یک کپک سبز رنگ به نام Penicillium rubens را در یکی از صفحات کشت خود مشاهده کرد. وی خاطرنشان کرد که وجود این کپک یا باکتری ها را از بین می برد یا از رشد آنها جلوگیری می کند. فلمینگ این نظریه را مطرح کرد که این کپک ماده ضد باکتریایی ترشح می کند که در همان سال پنی سیلین را نامگذاری کرد. او اظهار داشت که ویژگی های ضد باکتریایی پنی سیلین را می توان برای کاربردهای شیمی درمانی مهار کرد. اگرچه او برخی از خواص بیولوژیکی آن را مشخص کرد و سعی کرد از یک آماده سازی خام برای درمان عفونت ها استفاده کند، اما نمی توانست بدون تخصص شیمیایی تخصصی، توسعه آن را پیش ببرد. با این حال، در دسترس بودن گسترده آن فراتر از ارتش متفقین تا سال 1945 به دست نیامد. متعاقباً، نورمن هیتلی تکنیک استخراج پشتی را ابداع کرد، که امکان تصفیه انبوه کارآمد پنی سیلین را فراهم کرد. آبراهام در ابتدا ساختار شیمیایی پنی سیلین را در سال 1942 پیشنهاد کرد، ساختاری که بعداً توسط دوروتی کروفوت هوچکین در سال 1945 تأیید شد. پنی سیلین خالص شده اثر ضد باکتریایی قوی علیه گونه های باکتریایی متعدد نشان داد و سمیت کمی را در افراد انسانی نشان داد. برخلاف سولفونامیدهای مصنوعی، فعالیت آن توسط اجزای بیولوژیکی مانند چرک مهار نشده باقی ماند. توسعه موفقیت‌آمیز پنی سیلین، تلاش‌های جدیدی را برای شناسایی ترکیبات آنتی‌بیوتیکی با پروفایل‌های اثربخشی و ایمنی مشابه تحریک کرد. چین و فلوری به دلیل نقش محوری خود در تبدیل پنی سیلین به یک داروی درمانی - ماده ای که فلمینگ به طور سرسام آور کشف کرده بود اما نمی توانست به طور مستقل پیشرفت کند - جایزه نوبل پزشکی 1945 را دریافت کردند و آن را با فلمینگ به اشتراک گذاشتند.

فلوری پیشروی یک روش عمدی و سیستماتیک برای شناسایی ترکیبات ضد باکتریایی را به رنه دوبوس نسبت داد، استراتژی که منجر به کشف gramicidin شد و تحقیقات فلوری در مورد پنی سیلین را احیا کرد. در سال 1939، همزمان با شروع جنگ جهانی دوم، دوبوس جداسازی تیروتریسین، اولین آنتی بیوتیک طبیعی، را از Bacillus brevis اعلام کرد. این ترکیب شامل 20 درصد گرامیسیدین و 80 درصد تیروسیدین است. تیروتریسین به یکی از آنتی بیوتیک های اولیه تولید تجاری تبدیل شد که در طول جنگ جهانی دوم اثربخشی قابل توجهی را در درمان زخم ها و زخم ها نشان داد. گرامیسیدین، با این حال، برای تجویز سیستمیک به دلیل سمیت آن نامناسب بود. به طور مشابه، تیروسیدین سمیت بیش از حد برای کاربرد سیستمیک نشان داد. یافته‌های تحقیقاتی این دوره در طول جنگ جهانی دوم بین محور و قدرت‌های متفقین منتشر نشد و دسترسی در طول جنگ سرد محدود بود.

اواخر قرن بیستم

اواسط قرن بیستم شاهد افزایش قابل توجهی در معرفی مواد آنتی بیوتیک جدید برای کاربردهای بالینی بود. بین سال های 1935 و 1968، دوازده کلاس جدید آنتی بیوتیک معرفی شد. متعاقباً، میزان معرفی کلاس‌های جدید به شدت کاهش یافت و تنها دو کلاس جدید بین سال‌های 1969 و 2003 ظهور کردند.

خط لوله آنتی بیوتیک

هم سازمان بهداشت جهانی (WHO) و هم انجمن بیماری‌های عفونی آمریکا (IDSA) بر عدم تعادل حیاتی بین خط لوله توسعه محدود آنتی‌بیوتیک و ظرفیت فزاینده باکتری‌ها برای ایجاد مقاومت تاکید کرده‌اند. گزارش IDSA به طور خاص نشان دهنده کاهش نرخ تایید سالانه برای آنتی بیوتیک های جدید بود و هفت عامل را شناسایی کرد که باسیل های گرم منفی را در حال حاضر تحت آزمایشات بالینی فاز 2 یا فاز 3 قرار می دهند. با این وجود، این عوامل برای رسیدگی به طیف کامل مقاومت باسیلی گرم منفی کافی در نظر گرفته نشدند. از ماه مه 2017، WHO 51 موجودیت درمانی جدید از جمله آنتی بیوتیک ها و ترکیبات آنها را در مراحل مختلف توسعه بالینی فاز 1-3 گزارش کرد. یک اولویت قابل توجه توسعه آنتی بیوتیک های موثر در برابر پاتوژن های گرم مثبت مقاوم به چند دارو است.

طی هفت سال گذشته، چندین آنتی بیوتیک مجوز بازاریابی را دریافت کرده اند. سفتارولین، یک سفالوسپورین، در کنار لیپوگلیکوپپتیدهای اوریتاوانسین و تلاوانسین، برای مدیریت عفونت‌های حاد باکتریایی پوست و ساختار پوست (ABSSSI) و پنومونی باکتریایی اکتسابی از جامعه تأییدیه دریافت کرد. علاوه بر این، لیپوگلیکوپپتید دالباوانسین و oxazolidinone tedizolid برای درمان ABSSSI مورد تایید قرار گرفتند. فیداکسومایسین، به نمایندگی از عامل آغازین در یک کلاس جدید از آنتی بیوتیک های ماکروسیکلیک طیف باریک، برای مدیریت درمانی C تایید شد. کولیت difficile. علاوه بر این، ترکیب‌های جدید مهارکننده‌های سفالوسپورین-لاکتاماز، به‌ویژه سفتازیدیم-آوی‌باکتام و سفتولوزان-آوی‌باکتام، برای درمان عفونت‌های پیچیده دستگاه ادراری و عفونت‌های داخل شکمی تأیید شده‌اند.

پیشرفت‌های بالقوه در توسعه آنتی‌بیوتیک شامل شفاف‌سازی مقررات کارآزمایی بالینی توسط سازمان غذا و دارو (FDA) و اجرای مشوق‌های اقتصادی مناسب برای تشویق سرمایه‌گذاری در صنعت داروسازی است. در ایالات متحده، قانون توسعه آنتی‌بیوتیک برای پیشبرد درمان بیمار (ADAPT) برای تسریع در توسعه آنتی‌بیوتیک‌ها تصویب شد، در نتیجه به تهدید فزاینده ناشی از پاتوژن‌های مقاوم به چند دارو، که معمولاً «سوپر میکروب‌ها» نامیده می‌شوند، پرداخته شد. این قانون به FDA اجازه می دهد تا آنتی بیوتیک ها و ضد قارچ ها را برای عفونت های تهدید کننده زندگی بر اساس کارآزمایی های بالینی کارآمدتر تأیید کند. همزمان، مرکز کنترل و پیشگیری از بیماری (CDC) وظیفه نظارت بر استفاده از آنتی بیوتیک و الگوهای مقاومت در حال ظهور را دارد و متعاقباً داده های جمع آوری شده را منتشر می کند. «معیارهای تفسیری تست حساسیت برای ارگانیسم‌های میکروبی» یا «نقاط شکست» FDA که یک جزء حیاتی در فرآیند برچسب‌گذاری آنتی‌بیوتیک است، داده‌های دقیقی را در اختیار متخصصان مراقبت‌های بهداشتی قرار می‌دهد. آلن کوکل، مدیر ارشد برنامه های بهداشتی در Pew Charitable Trusts، اظهار داشت که «با اجازه دادن به توسعه دهندگان دارو برای تکیه بر مجموعه داده های کوچکتر، و شفاف سازی اختیارات FDA برای تحمل سطح بالاتری از عدم قطعیت برای این داروها هنگام محاسبه خطر/فایده، ADAPT آزمایش های بالینی را عملی تر می کند.»

استراتژی هایی برای تکمیل خط لوله آنتی بیوتیک و توسعه درمانی جدید

ظهور و انتشار مداوم سویه‌های باکتریایی مقاوم به آنتی‌بیوتیک، نیاز به نوآوری مداوم در توسعه درمانی ضد باکتریایی دارد. استراتژی‌های معاصر شامل روش‌های سنتی مبتنی بر شیمی، مانند کشف داروی مبتنی بر محصول طبیعی است. رویکردهای مبتنی بر شیمی پیشرفته، از جمله طراحی منطقی دارو؛ مداخلات مبتنی بر زیست شناسی، مانند درمان با ایمونوگلوبولین. و روش های بیولوژیکی تجربی، مانند فاژ درمانی، پیوند میکروبیوتای مدفوع، درمان های مبتنی بر RNA آنتی سنس، و درمان های مبتنی بر CRISPR-Cas9.

کشف آنتی بیوتیک مبتنی بر محصول طبیعی

بخش قابل توجهی از آنتی بیوتیک های مورد استفاده در حال حاضر از محصولات طبیعی یا مشتقات آنها منشاء می گیرند. در نتیجه، عصاره های باکتری ها، قارچ ها، گیاهان و حیوانات به طور سیستماتیک در جستجوی عوامل ضد میکروبی جدید غربالگری می شوند. انتخاب ارگانیسم ها برای آزمایش می تواند با ملاحظات اکولوژیکی، قومی پزشکی، ژنومی یا تاریخی هدایت شود. به عنوان مثال، گیاهان دارویی اغلب به دلیل استفاده سنتی آنها توسط شفادهنده ها برای پیشگیری یا درمان عفونت مورد بررسی قرار می گیرند که نشان دهنده وجود ترکیبات ضد باکتریایی است. به طور مشابه، باکتری‌های خاک با توجه به اهمیت تاریخی آنها به عنوان منبع پرکار آنتی‌بیوتیک‌ها، با ۷۰ تا ۸۰ درصد آنتی‌بیوتیک‌های موجود که در حال حاضر از اکتینومیست‌ها مشتق می‌شوند، کانون تلاش‌های غربالگری هستند.

محصولات طبیعی نه تنها از نظر خواص ضد باکتریایی مستقیم بلکه از نظر ظرفیت آنها در کاهش مقاومت و تحمل آنتی بیوتیکی ارزیابی می شوند. به عنوان مثال، برخی از متابولیت‌های ثانویه، مانع از پمپ‌های خروج دارو می‌شوند و در نتیجه غلظت آنتی‌بیوتیک را در هدف سلولی آن بالا می‌برند و مقاومت باکتریایی را کاهش می‌دهند. نمونه‌هایی از محصولات طبیعی که پمپ‌های جریان باکتری را مهار می‌کنند عبارتند از: آلکالوئید لیسرگل، کاروتنوئیدهای کپسانتین و کپسوروبین، و فلاونوئیدهای روتنون و کریزین. علاوه بر این، برخی از متابولیت‌های اولیه، متمایز از متابولیت‌های ثانویه، در از بین بردن تحمل آنتی‌بیوتیکی کارآمدی نشان داده‌اند. به عنوان مثال، نشان داده شده است که گلوکز، مانیتول و فروکتوز تحمل آنتی بیوتیک را در اشریشیا کلی و استافیلوکوکوس اورئوس کاهش می دهند و در نتیجه حساسیت آن ها به آنتی بیوتیک های آمینوگلیکوزید را افزایش می دهند.

ارزیابی محصولات طبیعی به پتانسیل آنها برای سرکوب فاکتورهای حدت باکتریایی نیز گسترش می یابد. این عوامل شامل مولکول‌ها، ساختارهای سلولی و سیستم‌های تنظیمی می‌شوند که فرار باکتریایی از دفاع ایمنی میزبان (مانند اوره آز، استافیلوکسانتین) را تسهیل می‌کنند، حرکت به سمت سلول‌های انسانی، اتصال و/یا تهاجم به سلول‌های انسانی (مانند پیلی نوع IV، چسبنده‌ها، چسبندگی‌ها، ژن‌های داخلی)، هماهنگ‌کننده ژن‌ها و بیان ژن‌ها را ممکن می‌سازند. القای بیماری (به عنوان مثال، اگزوتوکسین ها). محصولات طبیعی قابل توجهی که دارای خواص ضد ویروسی هستند عبارتند از فلاونوئید اپی گالوکاتچین گالات (یک مهارکننده لیستریولیزین O)، تتراگومایسین کینون (که استافیلوکسانتین را مهار می کند) و سسکوئی ترپن زرومبون (معروف به مهار Acinetobactermotility

درمان ایمونوگلوبولین

آنتی‌بادی‌هایی مانند ایمونوگلوبولین ضد کزاز، از دهه 1910 در مدیریت و پیشگیری از کزاز استفاده شده‌اند که نشان‌دهنده کاربرد مداوم در کنترل عفونت‌های باکتریایی است. به عنوان مثال، آنتی بادی مونوکلونال bezlotoxumab تاییدیه FDA و EMA ایالات متحده را برای درمان عفونت مکرر Clostridioides difficile دریافت کرده است. سایر آنتی بادی های مونوکلونال نیز در دست توسعه هستند، مانند AR-301 برای درمان کمکی S. اورئوسپنومونی مرتبط با ونتیلاتور. این درمان‌های مبتنی بر آنتی‌بادی با اتصال و خنثی کردن اگزوتوکسین‌های باکتریایی و سایر عوامل بیماری‌زا عمل می‌کنند.

فاژ درمانی

فاژ درمانی در حال حاضر به عنوان یک درمان بالقوه برای سویه های باکتریایی مقاوم به آنتی بیوتیک در حال بررسی است. این رویکرد درمانی مستلزم آلوده کردن پاتوژن های باکتریایی با ویروس های خاص است. باکتریوفاژها محدوده میزبان بسیار خاصی را نشان می‌دهند و باکتری‌های خاصی را بدون ایجاد اختلال در میکروبیوتای روده ارگانیسم میزبان، که یک تمایز کلیدی از آنتی‌بیوتیک‌ها است، هدف قرار می‌دهند. این باکتریوفاژها که معمولاً به آنها فاژ گفته می شود، عمدتاً باکتری ها را از طریق چرخه های لیتیک آلوده و از بین می برند. در طی این فرآیند، فاژها DNA خود را به باکتری تزریق می کنند، جایی که رونویسی می شود و برای سنتز فاژهای جدید استفاده می شود. متعاقباً، سلول باکتری لیز می‌شود و فاژهای نتاج آزاد می‌شوند که قادر به آلوده کردن و از بین بردن باکتری‌های اضافی همان سویه هستند. این ویژگی ذاتی فاژها از باکتری های مفید در برابر ریشه کنی محافظت می کند.

با این وجود، استفاده از باکتریوفاژها دارای معایب خاصی است. باکتریوفاژها به طور بالقوه می توانند فاکتورهای حدت یا ژن های سمی را در ژنوم خود حمل کنند. بنابراین، تعیین توالی ژنومی برای شناسایی ژن های همولوگ با عوامل بیماری زای شناخته شده یا سموم قبل از استفاده درمانی توصیه می شود. علاوه بر این، تجویز خوراکی و داخل وریدی فاژها برای ریشه کنی عفونت باکتریایی خطر ایمنی قابل توجهی بالاتری نسبت به کاربرد موضعی دارد. یک نگرانی دیگر شامل پاسخ‌های ایمنی غیرقابل پیش‌بینی است که ممکن است از این آماده‌سازی‌های آنتی ژنی پیچیده ایجاد شود.

برای اجرای گسترده چنین درمان‌هایی باید بر موانع نظارتی مهم غلبه کرد. علیرغم این چالش های متعدد، استفاده از باکتریوفاژها به عنوان جایگزینی برای عوامل ضد میکروبی معمولی برای پاتوژن های مقاوم به چند دارو (MDR) که به آنتی بیوتیک های سنتی پاسخ نمی دهند، همچنان یک چشم انداز جذاب است.

پیوند میکروبیوتای مدفوع

پیوند میکروبیوتای مدفوعی (FMT) مستلزم انتقال میکروبیوتای کامل روده از اهداکننده انسان سالم، معمولاً از طریق مدفوع، به بیماران مبتلا به C است. عفونت difficile. در حالی که FDA ایالات متحده این روش را به طور رسمی تایید نکرده است، استفاده از آن تحت شرایط خاص برای بیمارانی که از C مقاوم به آنتی بیوتیک رنج می برند، تحریم می شود. عفونت difficile. نرخ های درمان گزارش شده نزدیک به 90٪ است و تحقیقات در حال انجام بر ایجاد بانک های مدفوع، توسعه محصولات استاندارد و نوآوری در روش های تحویل خوراکی متمرکز است. اخیراً، FMT در درمان بیماری های التهابی روده نیز به کار گرفته شده است.

درمان های مبتنی بر RNA آنتی سنس

درمان مبتنی بر RNA آنتی سنس که درمان خاموشی ژن نیز نامیده می‌شود، از طریق یک فرآیند چند مرحله‌ای عمل می‌کند: (الف) شناسایی ژن‌های باکتریایی که پروتئین‌های حیاتی را کد می‌کنند، مانند ژن‌های Pseudomonas aeruginosa acpP، lpxC، و lpxC، و (ب) سنتز مولکول های RNA تک رشته ای مکمل RNA پیام رسان (mRNA) این پروتئین های ضروری. و (ج) تحویل این مولکول‌های RNA تک رشته‌ای به محل عفونت با استفاده از پپتیدها یا لیپوزوم‌های نافذ به سلول. متعاقباً، RNA آنتی سنس با mRNA باکتری هیبرید می شود و در نتیجه از ترجمه آن به پروتئین مورد نیاز جلوگیری می کند. مطالعات اثربخشی درمان مبتنی بر RNA آنتی سنس را در مدل‌های in vivo P نشان داده‌اند. aeruginosa پنومونی.

فرای خاموش کردن ژن‌های باکتریایی ضروری، RNA آنتی‌سنس نیز می‌تواند برای مهار ژن‌های باکتریایی که مقاومت آنتی‌بیوتیکی ایجاد می‌کنند، استفاده شود. به عنوان مثال، RNA آنتی سنس برای خاموش کردن S مهندسی شده است. ژن اورئوس mecA، که پروتئین 2a اصلاح شده متصل به پنی سیلین را کد می کند و مقاومت به متی سیلین را به S می دهد. سویه های aureus. نشان داده شده است که هدف قرار دادن mRNA mecA با RNA آنتی سنس برای بازگرداندن حساسیت استافیلوکوک های مقاوم به متی سیلین به اگزاسیلین در هر دو بررسی in vitro و in vivo.

درمان های مبتنی بر CRISPR-Cas9

در اوایل دهه 2000، سیستم جدیدی شناسایی شد که باکتری ها را قادر می سازد تا در برابر ویروس های مهاجم دفاع کنند. این سیستم که CRISPR-Cas9 نامیده می شود، شامل (الف) آنزیمی است که قادر به تجزیه DNA، به ویژه هسته Cas9 است، و (ب) تکرارهای کوتاه پالیندرومیک با فاصله منظم (CRISPR)، که توالی های DNA مشتق شده از مهاجمان ویروسی قبلی هستند. این توالی‌های DNA ویروسی ترکیب‌شده، توانایی هسته را برای هدف‌گیری انتخابی DNA خارجی (ویروسی) تسهیل می‌کند و آن را از DNA (باکتریایی) خود میزبان متمایز می‌کند.

در حالی که عملکرد طبیعی CRISPR-Cas9 دفاع باکتریایی است، توالی‌های DNA در داخل CRISPR مؤلفه‌های ژناز باکتری‌ها یا ژن‌های ویروسی را مهندسی می‌کنند. به جای اهداف ویروسی متعاقباً، سیستم مهندسی شده CRISPR-Cas9 را می توان از طریق پلاسمیدها یا باکتریوفاژها به پاتوژن های باکتریایی رساند. این روش موفقیت در خاموش کردن مقاومت آنتی بیوتیکی و کاهش حدت انتروهموراژیک E را نشان داده است. coli در یک مدل عفونت in vivo.

کاهش فشار انتخاب برای مقاومت آنتی بیوتیکی

فراتر از توسعه درمان‌های ضد باکتریایی جدید، کاهش فشار انتخابی که باعث ظهور و انتشار مقاومت ضد میکروبی (AMR) از جمله مقاومت آنتی‌بیوتیکی می‌شود، بسیار مهم است. استراتژی‌های مؤثر شامل پروتکل‌های کنترل عفونت ایجادشده، مانند افزایش زیرساخت‌ها (به عنوان مثال، کاهش تراکم مسکن)، بهبود بهداشت (به عنوان مثال، اطمینان از تامین آب آشامیدنی و مواد غذایی سالم)، بهینه‌سازی استفاده و توسعه واکسن، اجرای برنامه‌های نظارت آنتی‌بیوتیک، و کاوش روش‌های تجربی عفونت و کاربرد پروبیوتیک‌ها است. چرخه آنتی بیوتیک، روشی پیشنهادی که شامل استفاده متناوب از آنتی بیوتیک ها توسط پزشکان برای درمان بیماری های میکروبی است، اما در مطالعات اخیر نشان داده شده است که در مبارزه با مقاومت آنتی بیوتیکی بی اثر است.

راهبردهای واکسیناسیون

واکسن‌ها یک جزء حیاتی در تلاش جهانی برای کاهش AMR، عمدتاً با جلوگیری از عفونت‌ها، در نتیجه کاهش ضرورت و استفاده بیش از حد از ضد میکروبی‌ها، و در نتیجه کاهش ظهور و انتشار پاتوژن‌های مقاوم به دارو، تشکیل می‌دهند. عملکرد واکسیناسیون با تحریک یا تقویت صلاحیت ایمنی میزبان برای دفع عفونت انجام می شود که در نهایت با فعال شدن ماکروفاژها، تولید آنتی بادی، پاسخ های التهابی و سایر واکنش های ایمنی مشخص می شود. اجرای واکسن های ضد باکتری به طور قابل توجهی به کاهش قابل توجه جهانی در بروز بیماری های باکتریایی کمک کرده است.

مراجع

مراجع