La thérapie génique constitue une technologie médicale conçue pour obtenir des résultats thérapeutiques en manipulant l'expression des gènes ou en modifiant les caractéristiques biologiques des cellules vivantes.
La thérapie génique est une technologie médicale qui vise à produire un effet thérapeutique par la manipulation de l'expression des gènes ou par la modification des propriétés biologiques des cellules vivantes.
La première tentative de modification de l'ADN humain a eu lieu en 1980, attribuée à Martin Cline ; cependant, le premier transfert réussi de gène nucléaire chez l'homme, sanctionné par les National Institutes of Health, a eu lieu en mai 1989. French Anderson a mené la première application thérapeutique du transfert de gène et la première intégration directe de l'ADN humain dans le génome nucléaire, en commençant un essai en septembre 1990. De 1989 à décembre 2018, plus de 2 900 essais cliniques ont été réalisés, dont plus de la moitié ont progressé jusqu'à la phase I. Gendicine, a été accordé en 2003. Par la suite, d'autres médicaments de thérapie génique ont été approuvés, notamment alipogene tiparvovec (2012), Strimvelis (2016), tisagenlecleucel (2017), voretigene neparvovec (2017), patisiran (2018), onasemnogene abeparvovec (2019), idecabtagene vicleucel. (2021), et en 2022, nadofaragene firadenovec, valoctocogene roxaparvovec et etranacogene dezaparvovec.
La majorité des méthodologies de thérapie génique ont utilisé des virus adéno-associés (AAV) et des lentivirus pour faciliter les insertions de gènes, en particulier in vivo et ex vivo, respectivement. Les AAV se distinguent par leur capside virale stabilisée, leur immunogénicité réduite, leur capacité à transduire à la fois les cellules en division et celles qui ne se divisent pas, leur potentiel d'intégration spécifique à un site et leur capacité à obtenir une expression soutenue dans des contextes thérapeutiques in vivo. À l'inverse, les stratégies ASO/siARN, illustrées par celles développées par Alnylam et Ionis Pharmaceuticals, nécessitent des systèmes d'administration non viraux et exploitent des mécanismes alternatifs, tels que les transporteurs GalNAc, pour une administration ciblée aux cellules hépatiques.
Il est important de noter que toutes les interventions médicales entraînant des modifications de la composition génétique d'un patient ne sont pas considérées comme une thérapie génique. Par exemple, il a été observé que la transplantation de moelle osseuse et les transplantations générales d'organes introduisent de l'ADN exogène chez les receveurs.
Contexte historique
Le concept de thérapie génique est apparu dans les années 1960, coïncidant avec les premières recherches sur la faisabilité de l'introduction de nouvelles fonctions génétiques dans les cellules de mammifères. Diverses méthodologies ont été explorées, notamment la micro-injection directe de gènes dans des cellules vivantes de mammifères et l'exposition de cellules à des précipités d'ADN contenant les gènes cibles. Les chercheurs ont également avancé l'utilité potentielle des virus comme véhicules, ou vecteurs, pour introduire du nouveau matériel génétique dans les structures cellulaires.
Parmi les premiers scientifiques à documenter l'intégration directe réussie de l'ADN fonctionnel dans une cellule de mammifère, il y avait la biochimiste Dr Lorraine Marquardt Kraus (6 septembre 1922 - 1er juillet 2016), affiliée au Centre des sciences de la santé de l'Université du Tennessee à Memphis, Tennessee. En 1961, elle réalise la modification génétique de l’hémoglobine dans des cellules de moelle osseuse obtenues auprès d’un patient atteint de drépanocytose. Ceci a été accompli en incubant les cellules du patient dans une culture tissulaire aux côtés de l'ADN extrait d'un donneur possédant une hémoglobine normale. Par la suite, en 1968, Theodore Friedmann, Jay Seegmiller et John Subak-Sharpe, chercheurs des National Institutes of Health (NIH) de Bethesda, aux États-Unis, ont réussi à rectifier les anomalies génétiques liées au syndrome de Lesch-Nyhan, un trouble neurologique grave, grâce à l'introduction d'ADN exogène dans des cellules en culture dérivées de patients affectés.
La tentative initiale, bien qu'infructueuse, de thérapie génique, représentant également le premier transfert médical de gènes exogènes chez l'homme, à l'exclusion des transplantations d'organes - a été entreprise par le généticien Martin Cline de l'Université de Californie, Los Angeles, Californie, États-Unis, le 10 juillet 1980. Cline a affirmé que l'un des gènes de ses patients présentait une activité six mois après l'intervention ; cependant, ces données n'ont été ni publiées ni vérifiées de manière indépendante.
Après des recherches approfondies sur les animaux menées tout au long des années 1980 et un essai humain impliquant le marquage génétique bactérien en 1989, la première thérapie génique largement reconnue comme efficace a été mise en évidence dans un essai lancé le 14 septembre 1990, lorsque Ashanthi DeSilva a reçu un traitement pour ADA-SCID.
Le traitement somatique inaugural conçu pour induire une altération génétique permanente a débuté en 1993. Son objectif était de remédier à tumeurs cérébrales malignes grâce à l'application de la technologie de l'ADN recombinant pour transférer un gène qui rendrait les cellules tumorales sensibles à un agent pharmaceutique spécifique, conduisant ainsi à leur disparition.
Les polymères de thérapie génique fonctionnent soit en se traduisant en protéines, soit en modulant l'expression des gènes cibles, soit en rectifiant potentiellement des mutations génétiques. Une méthodologie courante consiste à utiliser un ADN codant pour un gène thérapeutique fonctionnel pour remplacer un gène défectueux. Cette molécule polymère est généralement encapsulée dans un « vecteur », ce qui facilite son administration dans les cellules cibles.
Les premiers revers cliniques ont entraîné un scepticisme considérable quant à l'efficacité de la thérapie génique. Cependant, les succès cliniques ultérieurs observés depuis 2006 ont ravivé l'intérêt scientifique, bien que la technique soit restée principalement une méthodologie expérimentale à partir de 2014. Les applications notables incluent les traitements des maladies de la rétine telles que l'amaurose congénitale de Leber et la choroïdérémie, le déficit immunitaire combiné sévère lié à l'X (SCID), le déficit en adénosine désaminase SCID (ADA-SCID), l'adrénoleucodystrophie, la leucémie lymphoïde chronique. (LLC), la leucémie lymphoïde aiguë (LAL), le myélome multiple, l'hémophilie et la maladie de Parkinson. Entre 2013 et avril 2014, les entreprises américaines ont investi collectivement plus de 600 millions de dollars dans ce domaine.
La Gendicine, le produit commercial pionnier de la thérapie génique, a reçu l'approbation en Chine en 2003 pour la gestion de cancers spécifiques. Par la suite, en 2011, Neovasculgen a été approuvé en Russie comme nouvel agent de thérapie génique pour le traitement des maladies artérielles périphériques, englobant l'ischémie critique des membres. En 2012, l'alipogène tiparvovec, une intervention thérapeutique pour le déficit en lipoprotéine lipase, une maladie héréditaire rare, a reçu la première approbation pour une application clinique au sein de l'Union européenne ou aux États-Unis, après son approbation par la Commission européenne.
Suite aux premières avancées dans le génie génétique des bactéries, des cellules et des modèles de petits animaux, les chercheurs ont commencé à étudier ses applications médicales potentielles. Deux stratégies principales ont émergé : le remplacement ou la perturbation des gènes défectueux. Les efforts scientifiques se sont principalement concentrés sur les troubles monogéniques, notamment la mucoviscidose, l'hémophilie, la dystrophie musculaire, la thalassémie et la drépanocytose. L'Alipogène tiparvovec traite spécifiquement l'une de ces affections, provoquée par un défaut de la lipoprotéine lipase.
Pour obtenir une efficacité thérapeutique, l'ADN doit être administré avec succès, atteindre les cellules cibles, pénétrer dans la membrane cellulaire, puis exprimer ou perturber une protéine spécifique. Diverses méthodologies de livraison ont été étudiées. Les premières stratégies consistaient à incorporer de l'ADN dans un vecteur viral modifié pour faciliter son intégration dans un chromosome hôte. En outre, l'administration directe d'ADN « nu » a été étudiée, en particulier dans le domaine du développement de vaccins.
Historiquement, les efforts de recherche se sont principalement concentrés sur l'introduction de gènes pour induire l'expression des protéines requises. Les progrès récents, motivés par une meilleure compréhension de la fonctionnalité des nucléases, ont facilité des techniques d'édition d'ADN plus précises, notamment l'application de nucléases à doigts de zinc et de CRISPR. Ces vecteurs délivrent des gènes codant pour des nucléases, qui excisent et remplacent ensuite avec précision les gènes cibles dans le chromosome. Depuis 2014, ces méthodologies impliquaient généralement une manipulation ex vivo, dans laquelle les cellules étaient extraites des patients, leurs chromosomes modifiés et les cellules modifiées ensuite réinjectées.
L'édition génétique représente une stratégie prometteuse pour modifier le génome humain afin de traiter les troubles génétiques, les infections virales et les conditions oncologiques. En 2020, ces méthodologies faisaient activement l'objet d'investigations dans le cadre d'essais cliniques.
Classification
Portée définitionnelle
En 1986, l'Institut de médecine, lors d'une réunion, a formellement défini la thérapie génique comme l'introduction ou la substitution d'un gène au sein d'un type cellulaire ciblé. Parallèlement, la FDA a affirmé son autorité réglementaire sur l'approbation de la « thérapie génique » sans fournir de définition spécifique. En 1993, la FDA a ensuite introduit une définition large, englobant tout traitement destiné à « modifier ou manipuler l'expression du matériel génétique ou à altérer les propriétés biologiques des cellules vivantes ». En 2018, cette définition a été affinée pour inclure « les produits qui médient leurs effets par transcription ou traduction du matériel génétique transféré ou en modifiant spécifiquement les séquences génétiques de l'hôte (humain) ».
Dans une publication de 2018 dans le Journal of Law and the Biosciences, Sherkow et al. a plaidé pour une définition plus restrictive de la thérapie génique, distincte de celle de la FDA, en tenant compte des technologies émergentes. La définition proposée englobait tout traitement modifiant intentionnellement et de manière permanente le génome d'une cellule, spécifiant que la définition du génome inclurait les épisomes extranucléaires mais exclurait les changements transitoires provoqués par les épisomes perdus au fil du temps. De plus, cette définition proposée empêcherait l'introduction de cellules allogéniques (celles qui ne proviennent pas du patient), tout en incorporant explicitement des méthodologies ex vivo et en restant indépendante du vecteur spécifique utilisé.
Pendant la pandémie de COVID-19, un débat a émergé parmi les universitaires concernant la classification des vaccins à ARNm. Certains chercheurs ont affirmé que ces vaccins ne constituaient pas une thérapie génique, visant à contrecarrer la désinformation suggérant que les vaccins pourraient modifier l’ADN humain. À l’inverse, d’autres universitaires ont soutenu que les vaccins étaient effectivement considérés comme une thérapie génique en raison de leur mécanisme d’introduction de matériel génétique dans les cellules. D’éminentes organisations de vérification des faits, notamment Full Fact, Reuters, PolitiFact et FactCheck.org, ont unanimement déclaré que la caractérisation des vaccins à ARNm comme thérapie génique était inexacte. Des personnalités publiques, telles que l'animateur de podcast Joe Rogan et le politicien britannique Andrew Bridgen, ont été critiquées pour avoir qualifié les vaccins à ARNm de thérapie génique, Full Fact plaidant spécifiquement pour le retrait de Bridgen du parti conservateur sur la base de ces déclarations et d'autres controversées.
Présence et augmentation de gènes
La thérapie génique englobe diverses méthodologies permettant d'introduire divers acides nucléiques dans les structures cellulaires. Plus précisément, l'augmentation génique implique l'ajout d'un nouveau gène codant pour une protéine à une cellule. Un exemple particulier d'augmentation génique est la thérapie de remplacement génique, qui sert à traiter les troubles monogéniques récessifs caractérisés par un gène unique non fonctionnel, en introduisant un gène fonctionnel supplémentaire. Pour les affections résultant de plusieurs gènes ou d’un gène dominant, les techniques de silençage génétique ou d’édition génétique sont généralement plus appropriées. Néanmoins, l'addition de gènes , une forme d'augmentation génique impliquant l'introduction d'un nouveau gène, peut améliorer la fonction cellulaire sans modifier directement les gènes responsables du trouble.
Classification cellulaire
La thérapie génique peut être classée en deux types principaux en fonction des populations cellulaires spécifiques qu'elle cible : la thérapie génique par cellules somatiques et la thérapie génique germinale.
La thérapie génique par cellules somatiques (SCGT) implique le transfert de gènes thérapeutiques dans n'importe quel type de cellule, à l'exception des gamètes, des cellules germinales, des gamétocytes ou des cellules souches indifférenciées. Par conséquent, toutes les modifications génétiques obtenues grâce au SCGT affectent exclusivement le patient individuel et ne sont pas transmissibles à sa progéniture. Le SCGT représente un domaine important de la recherche fondamentale et clinique traditionnelle, utilisant l'ADN thérapeutique (soit intégré dans le génome, soit conservé sous forme d'épisome ou de plasmide externe) pour le traitement des maladies. Plus de 600 essais cliniques utilisant le SCGT sont actuellement en cours aux États-Unis, se concentrant principalement sur les troubles génétiques graves tels que les déficits immunitaires, l'hémophilie, la thalassémie et la mucoviscidose. Ces troubles monogéniques sont considérés comme des candidats appropriés à la thérapie cellulaire somatique. Cependant, la correction complète d'une maladie génétique ou le remplacement de plusieurs gènes reste un objectif non réalisé, seul un nombre limité d'essais ayant atteint un stade avancé.
Dans la thérapie génique germinale (GGT), les cellules germinales (en particulier les spermatozoïdes ou les ovules) subissent des modifications par l'introduction de gènes fonctionnels dans leur génome. Une telle modification d'une cellule germinale aboutit à ce que toutes les cellules ultérieures de l'organisme contiennent le gène modifié. Ce changement est donc héréditaire et sera transmis aux générations successives. Plusieurs pays, dont l'Australie, le Canada, l'Allemagne, Israël, la Suisse et les Pays-Bas, interdisent l'application du GGT chez les êtres humains pour des raisons à la fois techniques et éthiques. Ces préoccupations incluent une compréhension insuffisante des risques potentiels pour les générations futures et des risques intrinsèquement plus élevés associés au GGT par rapport au SCGT. Les États-Unis ne disposent actuellement pas de réglementations fédérales spécifiques régissant la modification génétique humaine, au-delà des réglementations générales de la FDA applicables à toutes les thérapies.
Approches thérapeutiques in vivo et ex vivo
Dans la thérapie génique in vivo, un vecteur, généralement un agent viral, est administré directement au patient, délivrant ensuite le matériel génétique (par exemple, pour une protéine déficiente) dans les cellules du patient pour obtenir le résultat biologique souhaité. À l'inverse, les thérapies géniques ex vivo, illustrées par la thérapie cellulaire CAR-T, impliquent la modification des propres cellules d'un patient (autologues) ou de cellules saines d'un donneur (allogéniques) en dehors du corps (d'où ex vivo). Cette modification utilise un vecteur pour induire l'expression d'une protéine spécifique, telle qu'un récepteur d'antigène chimérique.
In vivo la thérapie génique est généralement perçue comme une approche plus simple, car elle évite la nécessité de récolter des cellules mitotiques. Néanmoins, les thérapies géniques ex vivo ont tendance à être mieux tolérées et sont associées à une incidence plus faible de réponses immunitaires sévères. La mort tragique de Jesse Gelsinger, survenue lors d'un essai d'un traitement à vecteur adénovirus pour le déficit en ornithine transcarbamylase dû à une réaction inflammatoire systémique, a provoqué un moratoire temporaire sur les essais de thérapie génique à travers les États-Unis. Depuis 2021, les modalités thérapeutiques in vivo et ex vivo sont considérées comme sûres.
Technologies d'édition génétique
La thérapie génique vise fondamentalement à rectifier les anomalies génétiques à leur origine. Par exemple, si une mutation génétique spécifique conduit à la production d’une protéine dysfonctionnelle, provoquant généralement une maladie héréditaire récessive, la thérapie génique peut introduire une copie fonctionnelle du gène dépourvue de la mutation délétère, permettant ainsi la synthèse d’une protéine appropriée. Cette approche, connue sous le nom de thérapie de remplacement génique, présente un potentiel pour traiter les maladies héréditaires de la rétine.
Bien que la thérapie de remplacement génique s'attaque principalement aux troubles génétiques récessifs, des stratégies innovantes ont émergé pour étendre l'applicabilité thérapeutique aux affections présentant un modèle de transmission dominante.
- L'avènement de l'édition génétique CRISPR a considérablement élargi la portée de la thérapie génique, allant au-delà du simple remplacement génétique pour permettre une correction précise de défauts génétiques spécifiques. Cette technologie offre des solutions prospectives à des défis médicaux complexes, notamment l'éradication potentielle des réservoirs latents du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et la correction des mutations responsables de la drépanocytose, qui pourraient devenir des options thérapeutiques viables à l'avenir.
- La thérapie génique prothétique vise à donner aux cellules somatiques les moyens d'assumer des fonctions physiologiques qu'elles ne remplissent pas intrinsèquement. Une illustration notable est la thérapie génique de restauration de la vision, qui vise à rétablir la perception visuelle chez les personnes atteintes de maladies rétiniennes terminales. Dans de telles conditions, les photorécepteurs, qui sont les principales cellules sensibles à la lumière de la rétine, subissent une dégénérescence irréversible. Grâce à la thérapie génique prothétique, des protéines sensibles à la lumière sont introduites dans les cellules rétiniennes survivantes, leur conférant ainsi une photosensibilité et leur permettant de transmettre des informations visuelles au cerveau.
Des études in vivo utilisant des systèmes d'édition génétique basés sur CRISPR chez des souris ont démontré leur efficacité dans le traitement du cancer, conduisant à une réduction des tumeurs. En outre, le système CRISPR a été utilisé in vitro pour traiter les tumeurs cancéreuses associées au virus du papillome humain (VPH). Les virus adéno-associés et les vecteurs basés sur les lentivirus ont servi de mécanismes de distribution pour l'introduction des composants génétiques du système CRISPR.
Vecteurs
La transmission de l'ADN dans les structures cellulaires peut être réalisée grâce à diverses méthodologies. Ceux-ci se répartissent principalement en deux catégories : les virus recombinants, souvent appelés nanoparticules biologiques ou vecteurs viraux, et les approches non virales impliquant de l'ADN nu ou des complexes d'ADN.
Virus
Pour la réplication, les virus introduisent leur matériel génétique dans une cellule hôte, cooptant ainsi la machinerie cellulaire de l'hôte pour synthétiser des protéines virales. Les rétrovirus présentent un mécanisme plus avancé, intégrant leur matériel génétique dans le génome nucléaire de la cellule hôte. Les chercheurs exploitent ce processus en remplaçant des parties du matériel génétique viral par de l’ADN ou de l’ARN thérapeutique. Semblables au matériel génétique viral endogène, les constructions génétiques thérapeutiques peuvent être conçues pour fonctionner comme des modèles transitoires qui se dégradent naturellement, comme observé dans les vecteurs non intégratifs, ou pour s'intégrer dans le noyau de l'hôte, devenant ainsi un composant permanent de l'ADN nucléaire dans les cellules infectées.
Diverses espèces virales ont été utilisées en thérapie génique humaine, notamment les lentivirus, les adénovirus, le virus de l'herpès simplex, le virus de la vaccine et virus adéno-associé.
Les vecteurs viraux adénovirus (Ad) modifient de manière transitoire l'expression génétique d'une cellule en introduisant du matériel génétique qui ne s'intègre pas dans l'ADN de la cellule hôte. En 2017, ces vecteurs étaient utilisés dans 20 % des essais cliniques de thérapie génique. Les vecteurs adénoviraux sont principalement utilisés dans les thérapies contre le cancer et dans le développement de nouveaux vaccins génétiques, notamment ceux contre Ebola, le VIH et le SRAS-CoV-2, ainsi que divers vaccins contre le cancer.
Les vecteurs lentiviraux, dérivés des lentivirus (une classe de rétrovirus), possèdent la capacité de modifier le génome nucléaire d'une cellule, permettant l'expression permanente d'un gène cible ; cependant, ces vecteurs peuvent être conçus pour inhiber l’intégration. Avant 2018, des vecteurs rétroviraux étaient utilisés dans 18 % des essais cliniques. Libmeldy, une thérapie par cellules souches ex vivo pour la leucodystrophie métachromatique, utilise un vecteur lentiviral et a reçu l'autorisation de l'agence médicale européenne en 2020.
Le virus adéno-associé (AAV) est un virus qui ne peut pas se propager de manière intercellulaire sans co-infection par un virus auxiliaire. Les adénovirus et les herpèsvirus fonctionnent comme des virus auxiliaires pour l'AAV. L'AAV maintient sa présence dans la cellule hôte, à l'extérieur du génome nucléaire, pendant des durées prolongées, principalement grâce à la formation de concatémères épisomiques. L'intégration du matériel génétique des vecteurs AAV dans le génome nucléaire de la cellule hôte se produit rarement, un processus probablement facilité par les enzymes intrinsèques de modification de l'ADN de la cellule hôte. Les preuves provenant de modèles animaux indiquent que l'intégration du matériel génétique de l'AAV dans le génome nucléaire de la cellule hôte pourrait potentiellement induire un carcinome hépatocellulaire, un type de tumeur maligne du foie. Des agents AAV expérimentaux ont été évalués pour le traitement de la dégénérescence maculaire humide liée à l'âge, en utilisant à la fois des méthodes d'administration intravitréenne et sous-rétinienne, démontrant ainsi une application potentielle de la thérapie génique AAV dans les pathologies humaines.
Non viral
Les vecteurs non viraux pour la thérapie génique offrent des avantages distincts par rapport aux méthodologies virales, notamment une évolutivité de la production et une immunogénicité réduite de l'hôte. Néanmoins, les premières approches non virales ont montré une diminution des taux de transfection et des niveaux d’expression génique, produisant par conséquent une efficacité thérapeutique moindre. Les technologies émergentes, caractérisées par des progrès en matière de ciblage spécifique à chaque cellule et de contrôle précis du trafic subcellulaire, sont très prometteuses pour surmonter ces limitations.
La thérapie génique non virale englobe diverses méthodologies, telles que l'injection directe d'ADN nu, l'électroporation, l'administration d'un pistolet à gènes, la sonoporation, la magnétofection, les stratégies basées sur les oligonucléotides, les lipoplexes, les dendrimères et les nanoparticules inorganiques. De tels agents thérapeutiques peuvent être administrés soit directement, soit via un enrichissement via un échafaudage.
Les stratégies contemporaines, illustrées par le travail d'entreprises comme Ligandal, présentent le potentiel de développer des technologies de ciblage spécifiques aux cellules applicables à diverses modalités de thérapie génique, notamment l'ARN, l'ADN et les outils d'édition de gènes tels que CRISPR. A l’inverse, d’autres entités, dont Arbutus Biopharma et Arcturus Therapeutics, proposent des approches non virales et non ciblées sur les cellules, caractérisées principalement par un tropisme hépatique. Récemment, des sociétés émergentes telles que Sixfold Bio, GenEdit et Spotlight Therapeutics ont lancé des efforts pour relever les défis associés à la transmission de gènes non viraux. Les méthodologies non virales facilitent le dosage répété et la personnalisation améliorée des charges utiles génétiques, ce qui suggère leur importance croissante par rapport aux systèmes d'administration à base virale dans les applications futures.
Des sociétés telles que Editas Medicine, Intellia Therapeutics, CRISPR Therapeutics, Casebia, Cellectis, Precision Biosciences, bluebird bio, Excision BioTherapeutics et Sangamo disposent de techniques avancées d'édition de gènes non viraux ; cependant, ils continuent souvent à utiliser des vecteurs viraux pour la délivrance de matériel d'insertion de gènes après le clivage génomique par des nucléases guidées. Bien que ces sociétés se spécialisent dans l'édition de gènes, elles continuent de rencontrer d'importants défis en matière de livraison.
BioNTech, Moderna Therapeutics et CureVac se spécialisent dans la livraison de charges utiles d'ARNm, qui représentent par nature des défis de livraison non virale.
Alnylam, Dicerna Pharmaceuticals et Ionis Pharmaceuticals se concentrent sur la livraison d'ARNsi (oligonucléotides antisens) pour la suppression des gènes, nécessitant ainsi également une livraison non virale. systèmes.
Dans des contextes universitaires, de nombreux laboratoires étudient l'administration de particules PEGylées, qui développent des couronnes de protéines sériques et démontrent principalement l'absorption cellulaire médiée par les récepteurs LDL in vivo.
Traitement
Cancer
La thérapie génique a été explorée comme modalité thérapeutique contre le cancer. En 2017, le traitement du cancer représentait 65 % de tous les essais de thérapie génique.
Les vecteurs adénovirus s'avèrent avantageux dans certaines thérapies géniques contre le cancer en raison de leur capacité à introduire de manière transitoire du matériel génétique dans les cellules sans induire d'altérations permanentes du génome nucléaire de la cellule hôte. De tels vecteurs peuvent faciliter l’introduction d’antigènes dans les cellules cancéreuses pour provoquer une réponse immunitaire ou inhiber l’angiogenèse grâce à l’expression de protéines spécifiques. Les produits commerciaux comme Gendicine et Oncorine intègrent un vecteur adénovirus. De plus, Rexin G, un autre produit commercial, utilise un vecteur basé sur un rétrovirus qui cible sélectivement les récepteurs surexprimés dans les tumeurs.
Une stratégie, appelée thérapie génique suicide, fonctionne en introduisant des gènes codant pour des enzymes capables d'induire l'apoptose dans les cellules cancéreuses. Une méthode alternative implique l'application de virus oncolytiques, illustrés par l'Oncorine, qui sont des virus conçus pour se répliquer sélectivement dans les cellules cancéreuses tout en épargnant les tissus sains.
L'ARN messager (ARNm) a été proposé comme vecteur non viral pour la thérapie génique du cancer, visant à modifier temporairement la fonction des cellules cancéreuses afin d'induire la production d'antigènes ou d'éliminer directement les cellules malignes. Plusieurs essais cliniques ont exploré cette application.
Afamitresgene autoleucel, commercialisé sous le nom de Tecelra, représente une immunothérapie autologue à cellules T spécifiquement développée pour traiter le sarcome synovial. Cette thérapie génique du récepteur des lymphocytes T (TCR) est la première thérapie cellulaire conçue pour les tumeurs solides approuvée par la FDA. Son mécanisme implique un vecteur lentiviral auto-inactivant qui facilite l'expression d'un récepteur de lymphocytes T ciblant MAGE-A4, un antigène associé au mélanome.
Maladies génétiques
Des stratégies de thérapie génique impliquant le remplacement d'un gène défectueux par un homologue fonctionnel ont été proposées et sont à l'étude pour le traitement de divers troubles génétiques. En 2017, les maladies monogéniques constituaient la cible de 11,1 % de tous les essais cliniques de thérapie génique.
Les troubles autosomiques récessifs, tels que la drépanocytose, dans lesquels le phénotype ou la fonction cellulaire normale peuvent potentiellement être restaurés dans les cellules affectées en introduisant une copie saine du gène, peuvent représenter des candidats appropriés pour la thérapie génique. Cependant, l'ensemble des risques et des avantages associés à la thérapie génique pour la drépanocytose restent indéterminés.
Les applications oculaires de la thérapie génique ont été explorées, compte tenu de l'adéquation particulière de l'œil aux vecteurs de virus adéno-associés (AAV). Voretigene neparvovec est une thérapie génique approuvée traitant la déficience visuelle causée par des mutations du gène RPE65. De même, l'alipogène tiparvovec, un traitement pour le déficit familial en lipoprotéine lipase (LPL), et Zolgensma, pour l'amyotrophie spinale, utilisent tous deux un vecteur viral adéno-associé.
Maladies infectieuses
En 2017, les maladies infectieuses étaient au centre de 7 % des essais de thérapie génique. Plus précisément, 69,2 % de ces essais ciblaient le VIH, 11 % concernaient l'hépatite B ou C et 7,1 % se concentraient sur le paludisme.
Liste des thérapies géniques approuvées pour le traitement des maladies
Plusieurs thérapies génétiques ont reçu l'approbation d'organismes de réglementation tels que la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et l'Agence européenne des médicaments (EMA), avec des approbations supplémentaires pour une utilisation en Russie et en Chine. Les processus complexes de développement et de fabrication des produits de thérapie génique dépendent souvent d’organisations spécialisées de développement et de fabrication sous contrat (CDMO). Ces organisations offrent des services essentiels, notamment la production d'ADN plasmidique et de vecteurs viraux, pour des applications cliniques et commerciales. Les entreprises notables de ce secteur incluent Aldevron, Cobra Biologics et 3PBIOVIAN.
Effets indésirables, contre-indications et défis de mise en œuvre
Les défis persistants incluent :
- Les effets hors cible, en particulier le potentiel d'altérations génomiques involontaires et potentiellement délétères, constituent un obstacle important à l'adoption à grande échelle des technologies de thérapie génique. L’amélioration de la spécificité des ARN guides (ARNg) et des enzymes Cas, ainsi que le perfectionnement des méthodes de délivrance CRISPR, offrent des solutions prometteuses à ce problème. On s'attend à ce que diverses maladies nécessitent des stratégies de prestation distinctes.
- La nature transitoire des thérapies géniques actuelles constitue un défi. Pour que la thérapie génique offre une guérison permanente, l’ADN thérapeutique introduit doit maintenir sa fonctionnalité au sein des cellules cibles, et ces cellules doivent présenter une stabilité à long terme. Les difficultés d'intégration de l'ADN thérapeutique dans le génome nucléaire et la prolifération rapide de nombreux types de cellules entravent l'obtention de bénéfices durables, nécessitant souvent de multiples traitements pour les patients.
- Les réponses immunitaires sont un facteur essentiel à prendre en compte, car l'introduction de tout corps étranger dans les tissus humains peut déclencher une attaque du système immunitaire. Cette activation immunitaire peut potentiellement diminuer l’efficacité de la thérapie génique. De plus, la réponse accrue du système immunitaire aux vecteurs viraux rencontrés précédemment peut réduire l'efficacité des traitements ultérieurs.
- Les vecteurs viraux, couramment utilisés en thérapie génique, sont associés à des risques inhérents, notamment une toxicité potentielle, des réactions inflammatoires et des défis liés au contrôle génétique et au ciblage précis.
- Les troubles multigéniques, englobant des affections courantes telles que les maladies cardiaques, l'hypertension, la maladie d'Alzheimer, l'arthrite et le diabète, impliquent des variations entre de nombreux gènes. Cette complexité polygénique complique considérablement l'application de la thérapie génique.
- Certaines thérapies géniques peuvent potentiellement traverser la barrière de Weismann, qui sépare les cellules somatiques et germinales, en particulier dans les testicules. Un tel événement pourrait conduire à une modification de la lignée germinale, contrevenant ainsi aux réglementations des pays qui interdisent cette pratique.
- La mutagenèse par insertion présente un risque important en thérapie génique, car l'intégration de l'ADN thérapeutique dans un locus génomique vulnérable, tel qu'un gène suppresseur de tumeur, peut potentiellement induire une tumorigenèse. Cet événement indésirable a été observé dans des essais cliniques sur le déficit immunitaire combiné sévère lié à l'X (X-SCID), où la transduction de cellules souches hématopoïétiques avec un transgène correcteur via un rétrovirus a entraîné une leucémie à cellules T chez 3 patients sur 20. Une stratégie d'atténuation potentielle consiste à incorporer un gène suppresseur de tumeur fonctionnel dans l'ADN destiné à l'intégration ; cependant, cette approche se heurte à des défis en raison de la relation inverse entre la longueur de l'ADN et l'efficacité de l'intégration génomique. La technologie CRISPR offre une alternative plus précise, permettant aux chercheurs d'exécuter des modifications génomiques hautement spécifiques sur des sites prédéterminés.
- Le fardeau financier important associé aux thérapies géniques est illustré par l'alipogène tiparvovec (Glybera), qui a été identifié en 2013 comme le produit pharmaceutique le plus cher au monde, coûtant 1,6 million de dollars par patient.
Décès
Trois décès de patients ont été documentés lors d'essais cliniques de thérapie génique, ce qui a conduit à une surveillance accrue du domaine. Le décès initialement signalé s'est produit en 1999, impliquant Jesse Gelsinger, dont le décès a été attribué à une réponse immunitaire de rejet. Par la suite, un patient X-SCID a succombé à une leucémie en 2003. En 2007, un patient sous traitement contre la polyarthrite rhumatoïde est décédé des suites d'une infection ; cependant, une enquête ultérieure a déterminé que ce décès n'était pas lié à l'intervention de thérapie génique.
Règlements
Les réglementations régissant la modification génétique sont intégrées dans des lignes directrices plus larges applicables à la recherche biomédicale impliquant des sujets humains. Bien qu'aucun traité international juridiquement contraignant ne traite spécifiquement de ce domaine, plusieurs organisations ont émis des recommandations pour l'élaboration d'une législation nationale.
La Déclaration d'Helsinki, qui définit les principes éthiques de la recherche médicale impliquant des sujets humains, a été amendée par l'Assemblée générale de l'Association médicale mondiale en 2008. Ce document fondamental établit les principes éthiques que les médecins et les chercheurs sont tenus de respecter lorsqu'ils engagent des participants humains dans la recherche. En outre, l’Organisation du génome humain (HUGO) a introduit en 2001 la Déclaration sur la recherche en thérapie génique, qui sert de référence juridique pour toutes les nations. Le document de HUGO souligne l'importance de la liberté humaine et du respect des droits de l'homme, en fournissant des recommandations pour la thérapie génique somatique et en soulignant la nécessité de reconnaître les appréhensions du public concernant de telles enquêtes.
États-Unis
Aux États-Unis, il n'existe pas de législation fédérale unique définissant de manière exhaustive les protocoles ou les restrictions spécifiquement applicables au génie génétique humain. Au lieu de cela, ce domaine est supervisé par une interaction complexe de réglementations émanant de diverses entités locales et fédérales, notamment le ministère de la Santé et des Services sociaux, la Food and Drug Administration (FDA) et le comité consultatif sur l'ADN recombinant des National Institutes of Health (NIH). Les chercheurs qui sollicitent un financement fédéral pour une demande de médicament nouveau de recherche (IND), qui est une voie courante pour le génie génétique somatique humain, sont tenus de se conformer aux directives internationales et fédérales concernant la protection des participants humains à la recherche.
Les National Institutes of Health (NIH) fonctionnent comme le principal organisme de réglementation de la recherche sur la thérapie génique financée par le gouvernement fédéral. Bien que cela ne soit pas strictement obligatoire, la recherche financée par le secteur privé est fortement encouragée à adhérer à ces réglementations établies. Le NIH alloue également des fonds pour soutenir le développement et le perfectionnement des techniques de génie génétique, tout en évaluant les implications éthiques et la qualité des recherches en cours. Pour garantir la transparence et la surveillance, le NIH maintient un registre obligatoire englobant tous les protocoles de recherche en génie génétique humain financés par le gouvernement fédéral.
Un comité consultatif au sein du NIH a promulgué un ensemble complet de directives relatives à la manipulation génétique. Ces lignes directrices englobent les protocoles de sécurité des laboratoires, les considérations relatives aux sujets de recherche humains et diverses méthodologies expérimentales impliquant des altérations génétiques. Des dispositions spécifiques traitent du génie génétique humain, notamment la section III-C-1, qui définit les processus d'examen requis et d'autres critères pour obtenir l'approbation du lancement d'investigations cliniques impliquant un transfert génétique chez des patients humains. Fondamentalement, le protocole de tout essai clinique de thérapie génique nécessite l'approbation du comité consultatif sur l'ADN recombinant du NIH avant son début, une exigence qui le distingue des autres catégories d'essais cliniques.
Conformément à sa surveillance d'autres agents pharmaceutiques, la Food and Drug Administration (FDA) est chargée de réglementer la qualité et la sécurité des produits de thérapie génique et de surveiller leur application clinique. La modification thérapeutique du génome humain est soumise aux mêmes exigences réglementaires strictes que toute autre intervention médicale. De plus, toutes les recherches impliquant des sujets humains, y compris les essais cliniques, nécessitent un examen et une approbation rigoureux à la fois par la FDA et par un Institutional Review Board (IRB).
Dopage génétique
Les athlètes pourraient utiliser les technologies de thérapie génique pour améliorer leurs capacités sportives. Bien que le dopage génique n’ait pas été définitivement observé, plusieurs thérapies géniques possèdent le potentiel de produire des résultats similaires en matière d’amélioration des performances. Kayser et coll. proposent qu’un accès équitable au dopage génétique pourrait potentiellement standardiser les conditions de compétition entre les athlètes. À l'inverse, les critiques soutiennent que le recours à des interventions thérapeutiques à des fins non thérapeutiques ou d'amélioration porte atteinte aux principes éthiques fondamentaux régissant à la fois la médecine et le sport.
Amélioration génétique
Le génie génétique offre le potentiel non seulement d'améliorer les maladies, mais également de modifier les attributs physiques, les processus métaboliques et même d'augmenter les fonctions physiques et cognitives, notamment la mémoire et l'intelligence. Les considérations éthiques entourant l’ingénierie germinale englobent diverses perspectives, telles que l’affirmation selon laquelle chaque fœtus possède le droit à un état génétique non modifié, la prérogative parentale de modifier génétiquement sa progéniture et le droit de chaque enfant de naître sans maladies évitables. Du point de vue parental, le génie génétique peut être perçu comme une méthode supplémentaire d’amélioration de l’enfant, comparable aux ajustements alimentaires, à l’exercice physique, à l’enrichissement éducatif, à la formation spécialisée, aux procédures esthétiques et à la chirurgie plastique. En outre, une perspective théorique suggère que même si les considérations morales imposent des limites à l'ingénierie germinale, elles n'empêchent pas nécessairement son application.
En 2020, un numéro spécifique de la revue Bioethics a été consacré à l'exploration des dilemmes éthiques associés à l'ingénierie génétique germinale humaine.
Les cadres réglementaires potentiels pour les interventions génétiques englobent l'interdiction pure et simple, l'accessibilité universelle ou l'autonomie professionnelle. Le Conseil des affaires éthiques et judiciaires de l'American Medical Association a stipulé que « les interventions génétiques visant à améliorer les caractéristiques devraient être considérées comme autorisées exclusivement dans des circonstances très limitées : (1) des avantages démontrables et significatifs pour le fœtus ou l'enfant ; (2) une absence de compromis préjudiciables avec d'autres attributs ou caractéristiques ; et (3) un accès équitable à la technologie génétique, indépendamment de la situation financière ou d'autres déterminants socio-économiques. »
Dès les débuts de la biotechnologie en 1990, une opposition scientifique a émergé concernant les efforts visant à modifier la lignée germinale humaine avec de nouveaux outils, et ces appréhensions ont persisté parallèlement aux progrès technologiques. Suite à l’émergence de techniques innovantes telles que CRISPR, un consortium de scientifiques a plaidé en mars 2015 en faveur d’un moratoire mondial sur l’application clinique des technologies d’édition génétique pour la modification héréditaire du génome humain. Par la suite, en avril 2015, des chercheurs ont suscité un débat considérable en publiant les résultats d’une recherche fondamentale impliquant l’édition de l’ADN médiée par CRISPR dans des embryons humains non viables. En 2017, un comité conjoint de l'Académie nationale américaine des sciences et de l'Académie nationale de médecine a proposé une approbation conditionnelle pour l'édition du génome humain, sous réserve de la résolution des problèmes de sécurité et d'efficacité, et spécifiquement « uniquement pour les affections graves sous surveillance stricte ».
Historique
Années 1970 et avant
En 1972, Friedmann et Roblin ont publié un article dans Science, posant la question « La thérapie génique pour les maladies génétiques humaines ? ». Rogers (1970) a été cité en référence pour sa proposition selon laquelle un bon ADN exogène pourrait être utilisé pour remplacer un ADN altéré chez les individus atteints d'anomalies génétiques.
Années 1980
En 1984, un système de vecteur rétrovirus a été conçu, démontrant la capacité d'intégration efficace de gènes exogènes dans les chromosomes des mammifères.
Années 1990
La première recherche clinique approuvée sur la thérapie génique aux États-Unis a débuté en septembre 1990 aux National Institutes of Health (NIH), supervisée par William French Anderson. Ashanti DeSilva, alors âgée de quatre ans, a subi un traitement pour une anomalie génétique entraînant un déficit en adénosine désaminase (ADA-SCID), une profonde déficience du système immunitaire. Le gène altéré dans les cellules sanguines du patient a été remplacé par son homologue fonctionnel. L'intervention thérapeutique a partiellement reconstitué le système immunitaire d'Ashanti. Bien que la production de l’enzyme déficiente ait été stimulée de manière transitoire, la génération de nouvelles cellules contenant des gènes fonctionnels ne s’est pas produite. Sa capacité à maintenir une vie normale nécessitait des injections bimensuelles. Les résultats, bien que positifs, se sont avérés éphémères.
Le domaine de la thérapie génique du cancer a été lancé entre 1992 et 1993 (Trojan et al. 1993). Le traitement du glioblastome multiforme, une tumeur cérébrale maligne invariablement mortelle, impliquait un vecteur conçu pour exprimer l'ARN antisens de l'IGF-I (un essai clinique sanctionné par le protocole NIH n° 1602 du 24 novembre 1993 et par la FDA en 1994). Cette approche thérapeutique a également marqué le début de la thérapie immunogène du cancer, une modalité démontrant une efficacité attribuée au mécanisme antitumoral de l'IGF-I antisens, qui est associé à des réponses immunitaires et apoptotiques robustes.
En 1992, Claudio Bordignon, affilié à l'Université Vita-Salute San Raffaele, a été le pionnier de la première procédure de thérapie génique utilisant des cellules souches hématopoïétiques comme vecteurs pour délivrer des gènes destinés à corriger les maladies héréditaires. En 2002, ce travail fondateur a abouti à la publication du premier traitement de thérapie génique réussi pour l'ADA-SCID. Cependant, l'efficacité d'un essai multicentrique mené entre 2000 et 2002, qui traitait des enfants atteints d'un déficit immunitaire combiné sévère (SCID), également connu sous le nom de maladie du « bubble boy », a été mise à l'épreuve lorsque deux des dix participants du site d'essai parisien ont développé une maladie semblable à la leucémie. Par conséquent, les essais cliniques ont été temporairement suspendus en 2002, mais ont ensuite repris après un examen réglementaire complet du protocole aux États-Unis, au Royaume-Uni, en France, en Italie et en Allemagne.
En 1993, Andrew Gobea est né avec un SCID, une maladie identifiée grâce à un dépistage génétique prénatal. Immédiatement après la naissance, des cellules souches ont été prélevées sur le placenta et le cordon ombilical de sa mère. L'allèle responsable du codage de l'adénosine désaminase (ADA) a été isolé puis inséré dans un rétrovirus. Ces rétrovirus ont ensuite été combinés aux cellules souches, facilitant ainsi l'insertion du gène ADA dans les chromosomes des cellules souches. Des cellules souches contenant le gène ADA fonctionnel ont ensuite été administrées par voie intraveineuse à Andrew. De plus, des injections hebdomadaires de l’enzyme ADA ont été fournies. Pendant une période de quatre ans, les lymphocytes T (un type de globules blancs) produits par les cellules souches modifiées ont synthétisé avec succès les enzymes ADA en utilisant le gène ADA introduit. Après cette période de quatre ans, d'autres interventions thérapeutiques sont devenues nécessaires.
En 1996, Luigi Naldini et Didier Trono ont développé une nouvelle classe de vecteurs de thérapie génique dérivés du VIH, qui possédaient la capacité unique d'infecter des cellules qui ne se divisent pas. Ces vecteurs lentiviraux pionniers ont depuis été largement adoptés dans les applications cliniques et de recherche en thérapie génique.
La mort malheureuse de Jesse Gelsinger en 1999 a considérablement entravé les efforts de recherche en thérapie génique aux États-Unis. Cet incident a incité la Food and Drug Administration (FDA) à suspendre plusieurs essais cliniques en cours, dans l'attente d'une réévaluation approfondie des normes éthiques et procédurales.
Développements dans les années 2000
Une stratégie de thérapie génique modifiée, désignée sous le nom d'ARN IGF-I antisens (NIH n˚ 1602) et employant une approche antisens/triple hélice anti-IGF-I, a été officiellement enregistrée en 2002 dans le cadre des essais cliniques de thérapie génique Wiley n˚ 635 et 636. Cette méthodologie a démontré des résultats prometteurs dans le traitement de six tumeurs malignes distinctes : le glioblastome, ainsi que les cancers du foie, du côlon, de la prostate, l'utérus et l'ovaire (Programme scientifique collaboratif de l'OTAN sur la thérapie génique États-Unis, France, Pologne n˚ LST 980517, dirigé par J. Trojan) (Trojan et al., 2012). L'efficacité de cette thérapie antigène antisens/triple hélice est attribuée à son mécanisme, qui inhibe simultanément l'expression de l'IGF-I aux niveaux de traduction et de transcription, améliorant ainsi les réponses immunitaires antitumorales et les phénomènes apoptotiques.
Jalons 2002
La drépanocytose a été traitée avec succès dans des modèles murins. Ces souris, présentant un défaut génétique analogue à celui observé chez l'homme, ont reçu un vecteur viral conçu pour induire la production d'hémoglobine fœtale (HbF), qui cesse généralement peu de temps après la naissance. Chez les patients humains, l’hydroxyurée est utilisée pour stimuler la production d’HbF, offrant ainsi un soulagement temporaire des symptômes de la drépanocytose. Les chercheurs ont démontré que cette approche de thérapie génique représente une méthode plus durable pour augmenter la production thérapeutique d'HbF.
Une nouvelle technique de thérapie génique a été développée pour corriger les erreurs dans l'ARN messager (ARNm) provenant de gènes défectueux. Cette approche innovante présente un potentiel considérable pour traiter des maladies telles que la thalassémie, la mucoviscidose et certains types de cancer.
Les chercheurs ont réussi à concevoir des liposomes, mesurant 25 nanomètres de diamètre, capables de transporter l'ADN thérapeutique à travers les pores de la membrane nucléaire.
Jalons 2003
En 2003, une équipe de recherche a réalisé l'exploit sans précédent d'insérer des gènes directement dans le cerveau. Ceci a été réalisé à l'aide de liposomes recouverts de polyéthylène glycol, un polymère qui, contrairement aux vecteurs viraux conventionnels, est suffisamment petit pour traverser la barrière hémato-encéphalique.
Les cellules utilisent naturellement de courts morceaux d'ARN double brin, appelés ARN interférents courts (siARN), pour faciliter la dégradation des molécules d'ARN possédant une séquence spécifique. Si un siARN est conçu pour correspondre précisément à l'ARN transcrit à partir d'un gène défectueux, la production du produit protéique anormal associé à ce gène peut être efficacement évitée.
La gendicine est une thérapie génique anticancéreuse qui utilise un adénovirus modifié pour délivrer le gène suppresseur de tumeur p53. En 2003, il a reçu l'approbation en Chine pour le traitement du carcinome épidermoïde de la tête et du cou.
Jalons 2006
En mars, des chercheurs ont annoncé l'application réussie de la thérapie génique pour traiter deux patients adultes atteints d'une maladie granulomateuse chronique liée à l'X, une maladie caractérisée par son impact sur les cellules myéloïdes et l'affaiblissement ultérieur du système immunitaire. Cette étude a marqué la première démonstration de l'efficacité de la thérapie génique dans le ciblage du système myéloïde.
En mai, une équipe de recherche a rapporté une nouvelle méthode pour empêcher le système immunitaire de rejeter les gènes nouvellement délivrés, un défi persistant en thérapie génique analogue aux problèmes rencontrés lors de la transplantation d'organes. Généralement, le système immunitaire identifie le gène introduit comme étranger, ce qui entraîne le rejet des cellules qui le portent. Les chercheurs ont exploité un réseau de gènes récemment découvert régulé par des microARN. Ce mécanisme biologique inhérent masquait sélectivement le gène thérapeutique dans les cellules du système immunitaire, le protégeant ainsi de la détection. Les souris infectées par un gène incorporant une séquence cible de microARN de cellules immunitaires n'ont présenté aucun rejet du gène.
En août, des scientifiques ont réussi à traiter le mélanome métastatique chez deux patients en utilisant des cellules T tueuses qui ont été génétiquement remaniées pour cibler et éliminer spécifiquement les cellules cancéreuses.
En novembre, les chercheurs ont présenté leurs résultats sur VRX496, une immunothérapie génique pour le VIH qui utilise un vecteur lentiviral pour délivrer un gène antisens conçu pour contrecarrer le VIH. enveloppe. Un essai clinique de phase I a porté sur cinq sujets atteints d'une infection chronique par le VIH qui n'avaient pas répondu à au moins deux régimes antirétroviraux antérieurs. Une seule perfusion intraveineuse de lymphocytes T CD4 autologues, génétiquement modifiés avec VRX496, a été bien tolérée. Tous les patients ont présenté une charge virale stable ou réduite, et quatre des cinq patients ont présenté un nombre de lymphocytes T CD4 stable ou augmenté. De plus, les cinq patients ont montré des réponses immunitaires stables ou améliorées aux antigènes du VIH et à d’autres agents pathogènes. Cet essai représentait l'évaluation inaugurale d'un vecteur lentiviral administré dans le cadre d'un essai clinique humain aux États-Unis.
2007
En mai 2007, des chercheurs ont annoncé le lancement du premier essai de thérapie génique pour les maladies héréditaires de la rétine. La première intervention chirurgicale a été réalisée sur un Britannique de 23 ans, Robert Johnson, début 2007.
2008
L'amaurose congénitale de Leber (ACL) est une maladie cécitante héréditaire causée par des mutations du gène RPE65. Les résultats d’un petit essai clinique impliquant des enfants ont été publiés en avril, démontrant les résultats positifs de l’administration d’un virus adéno-associé (AAV) recombinant portant le RPE65. En mai, deux autres groupes de recherche indépendants ont rapporté des résultats favorables de leurs propres essais cliniques utilisant la thérapie génique pour traiter l'ACL. Dans les trois essais cliniques, les patients ont constaté une récupération de leur vision fonctionnelle sans effets indésirables observables.
2009
En septembre, des chercheurs ont réussi à conférer une vision trichromatique à des singes écureuils. En novembre 2009, les enquêteurs ont stoppé la progression de l'adrénoleucodystrophie, une maladie génétique mortelle, chez deux enfants en utilisant un vecteur lentivirus pour délivrer une version fonctionnelle d'ABCD1, le gène impliqué dans la maladie.
Années 2010
2010
Un article d'avril rapportait que la thérapie génique traitait efficacement l'achromatopsie (daltonisme) chez les chiens en ciblant les photorécepteurs coniques. La fonction des cônes et la vision diurne ont été restaurées pendant au moins 33 mois chez deux jeunes sujets canins, bien que la thérapie se soit révélée moins efficace chez les chiens plus âgés.
En septembre, il a été annoncé qu'un patient français de 18 ans atteint de bêta-thalassémie majeure avait été traité avec succès. La bêta-thalassémie majeure est une maladie sanguine héréditaire caractérisée par l'absence de bêta-hémoglobine, nécessitant des transfusions sanguines régulières et à vie pour les personnes touchées. L'approche thérapeutique impliquait l'utilisation d'un vecteur lentiviral pour transduire le gène de la β-globine humaine dans des cellules purifiées de sang et de moelle osseuse obtenues du patient en juin 2007. Par la suite, les taux d'hémoglobine du patient se sont stabilisés entre 9 et 10 g/dL, avec environ un tiers de l'hémoglobine comprenant la forme introduite par le vecteur viral, éliminant ainsi le besoin de transfusions sanguines. D'autres essais cliniques étaient prévus. Bien que les greffes de moelle osseuse représentent le seul remède contre la thalassémie, 75 % des patients sont incapables de trouver un donneur compatible.
La thérapie immunogène du cancer, employant une approche antigène modifiée, antisens/triple hélice, a été introduite en Amérique du Sud en 2010-2011 à l'Université La Sabana, Bogota (Comité d'éthique 14 décembre 2010, no P-004-10). Répondant aux considérations éthiques du diagnostic génique et de la thérapie génique ciblant l'IGF-I, le traitement a été administré aux tumeurs exprimant l'IGF-I, en particulier les cancers du poumon et de l'épiderme (Trojan et al. 2016).
2011
En 2007 et 2008, Timothy Ray Brown a réussi à guérir le VIH grâce à des greffes répétées de cellules souches hématopoïétiques utilisant une mutation double-delta-32 qui inactive le récepteur CCR5. La communauté médicale a officiellement reconnu ce remède en 2011. Cette approche thérapeutique nécessitait l'ablation complète de la moelle osseuse existante, une procédure très débilitante.
En août, une étude pilote a rapporté que deux participants sur trois avaient obtenu une guérison confirmée de la leucémie lymphoïde chronique (LLC). Cette intervention thérapeutique impliquait le déploiement de cellules T génétiquement modifiées conçues pour cibler et éliminer les cellules exprimant la protéine CD19, combattant ainsi la maladie. En 2013, l'équipe de recherche a en outre rapporté que 26 des 59 patients avaient atteint une rémission complète, le patient initial conservant un statut sans tumeur.
La thérapie par l'ADN plasmidique HGF humain des cardiomyocytes est à l'étude comme modalité thérapeutique prospective pour la maladie coronarienne et pour atténuer les dommages cardiaques consécutifs à un infarctus du myocarde.
En 2011, Neovasculgen a été approuvé en Russie en tant que médicament pionnier de thérapie génique. pour la prise en charge des maladies artérielles périphériques, y compris l'ischémie critique des membres. Cette thérapie fonctionne en délivrant le gène qui code pour le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF). Plus précisément, Neovasculgen est un plasmide conçu pour coder le promoteur CMV et l'isoforme de 165 acides aminés du VEGF.
2012
La FDA a accordé en juillet son approbation pour des essais cliniques de phase I impliquant 10 participants atteints de thalassémie majeure aux États-Unis. La durée prévue de cette étude s'est prolongée jusqu'en 2015.
En juillet 2012, l'Agence européenne des médicaments a émis une recommandation pour l'approbation d'un traitement de thérapie génique, créant un précédent soit pour l'Europe, soit pour les États-Unis. Cette intervention thérapeutique, utilisant l'Alipogène tiparvovec (Glybera), visait à améliorer le déficit en lipoprotéine lipase, une affection capable d'induire une pancréatite sévère. La Commission européenne a ensuite approuvé cette recommandation en novembre 2012, avec un déploiement commercial commençant fin 2014. Initialement, l'Alipogene tiparvovec devait encourir un coût d'environ 1,6 million de dollars par traitement en 2012, un chiffre révisé ensuite à 1 million de dollars en 2015, faisant ainsi de lui le médicament le plus coûteux au monde à ce stade. En 2016, l'administration du médicament était limitée aux participants aux essais cliniques et à un patient qui supportait l'intégralité des frais de traitement.
En décembre 2012, des rapports indiquaient que 10 patients sur 13 atteints de myélome multiple avaient obtenu une rémission ou une quasi-rémission dans les trois mois suivant l'administration d'un traitement utilisant des cellules T génétiquement modifiées. Ces cellules T ont été conçues pour cibler spécifiquement les protéines NY-ESO-1 et LAGE-1, qui sont exclusivement exprimées sur les cellules du myélome cancéreux.
2013
En mars, des chercheurs ont documenté que trois sujets adultes sur cinq diagnostiqués avec une leucémie lymphoïde aiguë (LAL) ont bénéficié d'une rémission pendant des périodes allant de cinq mois à deux ans après un traitement avec des cellules T génétiquement modifiées. Ces cellules T ont été conçues pour cibler les cellules exprimant les gènes CD19 à leur surface, englobant toutes les cellules B, quel que soit leur statut cancéreux. Les enquêteurs ont émis l’hypothèse que le système immunitaire des patients régénérerait les cellules T et B normales en quelques mois. De plus, les patients ont reçu des greffes de moelle osseuse. Cependant, un patient a connu une rechute et a succombé, tandis qu'un autre est décédé à cause d'un caillot sanguin sans rapport avec la maladie sous-jacente.
À la suite d'essais prometteurs de phase I, les chercheurs ont annoncé en avril le lancement d'essais cliniques de phase II (appelés CUPID2 et SERCA-LVAD) impliquant 250 patients dans plusieurs hôpitaux, visant à traiter les maladies cardiaques. Cette approche thérapeutique a été conçue pour augmenter les niveaux de SERCA2, une protéine intégrante du muscle cardiaque, améliorant ainsi la fonction myocardique. La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a conféré à ce traitement une désignation thérapeutique révolutionnaire afin d'accélérer son processus d'essai et d'approbation. Néanmoins, des rapports de 2016 ont indiqué une absence d'amélioration significative observée dans l'essai CUPID 2.
En juillet, les chercheurs ont révélé des résultats encourageants pour six enfants atteints de deux maladies héréditaires graves distinctes, qui avaient suivi un traitement avec un lentivirus partiellement désactivé conçu pour remplacer un gène défectueux, avec des périodes de suivi allant de 7 à 32 mois. Plus précisément, trois de ces enfants ont reçu un diagnostic de leucodystrophie métachromatique, une maladie entraînant une perte progressive des capacités cognitives et motrices. Les enfants restants présentaient le syndrome de Wiskott-Aldrich, les rendant sensibles aux infections, aux maladies auto-immunes et aux tumeurs malignes. Des essais de suivi ultérieurs utilisant la thérapie génique chez six autres enfants atteints du syndrome de Wiskott-Aldrich ont également donné des résultats prometteurs.
En octobre, des chercheurs ont annoncé que deux enfants atteints d'un déficit immunitaire combiné sévère à adénosine désaminase (ADA-SCID) avaient reçu un traitement avec des cellules souches génétiquement modifiées 18 mois auparavant, démontrant des signes de rétablissement complet du système immunitaire. Trois autres enfants démontraient également une amélioration. En 2014, la thérapie génique avait guéri avec succès 18 autres enfants atteints d'ADA-SCID. Les personnes atteintes d'ADA-SCID n'ont pas de système immunitaire fonctionnel et sont familièrement appelées « enfants-bulles ».
En octobre également, des chercheurs ont révélé que six personnes atteintes d'hémophilie avaient été traitées début 2011 à l'aide d'un virus adéno-associé. Plus de deux ans plus tard, on a observé que les six patients produisaient du facteur de coagulation.
2014
En janvier, des chercheurs ont documenté le traitement de six patients atteints de choroïdérémie avec un virus adéno-associé porteur d'une copie du gène REP1. Au bout de six mois à deux ans, tous les patients ont constaté une amélioration de leur acuité visuelle. En 2016, 32 patients au total avaient suivi ce traitement avec des résultats favorables, amenant les chercheurs à anticiper son efficacité à long terme. La choroïdérémie est une maladie oculaire génétique héréditaire pour laquelle il n'existe aucun traitement approuvé, entraînant finalement une perte de vision.
En mars, des chercheurs ont rapporté qu'un essai clinique lancé en 2009 avait traité 12 patients atteints du VIH avec un virus génétiquement modifié incorporant une mutation rare (déficit en CCR5), connue pour conférer une protection contre le VIH, donnant des résultats prometteurs.
Les essais cliniques portant sur la thérapie génique pour la drépanocytose ont débuté en 2014.
En En février, LentiGlobin BB305, une thérapie génique faisant l'objet d'essais cliniques pour la bêta-thalassémie, a reçu la désignation de « percée » de la FDA. Ce statut a été accordé après que plusieurs patients ont démontré leur capacité à interrompre les transfusions sanguines fréquentes généralement nécessaires à la gestion de la maladie.
En mars, des chercheurs ont introduit un gène recombinant codant pour un anticorps largement neutralisant chez des singes infectés par le VIH simien. Les cellules des singes ont ensuite produit cet anticorps, qui a efficacement éliminé l'infection par le VIH. Cette méthodologie est appelée immunoprophylaxie par transfert de gènes (IGT). Parallèlement, des essais sur des animaux étaient menés pour développer des anticorps contre Ebola, le paludisme, la grippe et l'hépatite.
En mars, un groupe de scientifiques, dont Jennifer Doudna, inventrice de CRISPR, a plaidé en faveur d'un moratoire mondial sur la thérapie génique germinale. Ils ont expliqué que « les scientifiques devraient éviter même de tenter, dans des juridictions laxistes, de modifier le génome germinal pour une application clinique chez l'homme » jusqu'à ce que les implications globales « soient discutées entre les organisations scientifiques et gouvernementales. »
En décembre, d'éminents scientifiques des principales académies mondiales ont demandé un moratoire sur les modifications héréditaires du génome humain, englobant celles utilisant les technologies CRISPR-Cas9. Cependant, ils ont stipulé que la recherche fondamentale, y compris l'édition du génome embryonnaire, devait perdurer.
2015
Des chercheurs ont traité avec succès un garçon atteint d'épidermolyse bulleuse en utilisant des greffes de peau cultivées à partir de ses propres cellules épidermiques, qui ont été génétiquement modifiées pour corriger la mutation causale de son état.
En novembre, des chercheurs ont rapporté le traitement expérimental d'une petite fille, Layla Richards, utilisant des cellules T d'un donneur génétiquement modifiées avec TALEN pour cibler les cellules cancéreuses. Un an après le traitement, elle est restée en rémission de sa leucémie lymphoblastique aiguë (LAL) très agressive. Généralement, les enfants diagnostiqués avec de telles formes agressives de LAL font face à un pronostic très défavorable, et l'état de Layla avait été considéré comme terminal avant cette intervention.
2016
En avril, le comité des médicaments à usage humain (CHMP) de l'Agence européenne des médicaments a approuvé Strimvelis, un traitement de thérapie génique, qui a ensuite reçu l'approbation de la Commission européenne en juin. Strimvelis est indiqué chez les enfants nés avec un déficit en adénosine désaminase, une affection caractérisée par un système immunitaire non fonctionnel. Il s'agit du deuxième traitement de thérapie génique à être approuvé en Europe.
En octobre, des scientifiques chinois ont annoncé le lancement d'un essai clinique impliquant la modification génétique des lymphocytes T provenant de 10 patients adultes atteints d'un cancer du poumon. Ces cellules T modifiées ont ensuite été réinjectées aux patients pour cibler les cellules cancéreuses. La modification impliquait la suppression de la protéine PD-1, qui inhibe ou atténue généralement la réponse immunitaire, à l'aide de la technologie CRISPR-Cas9.
Une revue systématique Cochrane de 2016, qui a analysé les données de quatre essais concernant la thérapie génique topique avec régulateur de conductance transmembranaire de la mucoviscidose (CFTR), a conclu qu'il n'y avait pas suffisamment de preuves pour étayer son application clinique en tant que brouillard inhalé pour traiter les infections pulmonaires chez les patients atteints de mucoviscidose. Bien que l'un de ces quatre essais ait indiqué une amélioration respiratoire mineure chez les personnes atteintes de mucoviscidose après une thérapie par transfert génique CFTR à base de liposomes, ces preuves limitées sont insuffisantes pour justifier une recommandation clinique de routine pour la thérapie génique CFTR.
2017
En février, Kite Pharma a dévoilé les résultats d'un essai clinique impliquant des cellules CAR-T, mené sur environ une centaine de personnes atteintes d'un lymphome non hodgkinien avancé.
Des scientifiques français ont publié en mars les résultats d'une recherche clinique portant sur la thérapie génique comme traitement de la drépanocytose.
La FDA a accordé son approbation au tisagenlecleucel en août pour le traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë. Tisagenlecleucel fonctionne comme une thérapie adoptive de transfert de cellules spécifiquement pour la leucémie lymphoblastique aiguë à cellules B, dans laquelle les cellules T sont extraites d'un patient atteint de cancer, génétiquement modifiées pour exprimer un récepteur de cellules T chimérique (CAR-T) conçu pour cibler les cellules cancéreuses, puis réinjectées au patient. Ces cellules T modifiées sont programmées pour reconnaître CD19, une protéine que l’on trouve couramment sur les cellules B. Il s’agit de la première thérapie génique approuvée aux États-Unis. Par la suite, en octobre, l'axicabtagene ciloleucel, une approche thérapeutique comparable, a reçu l'approbation pour le lymphome non hodgkinien.
En octobre, le biophysicien et biohacker Josiah Zayner a affirmé qu'il avait mené la première édition in vivo du génome humain grâce à une intervention thérapeutique auto-administrée.
Le 13 novembre, des scientifiques médicaux collaborant avec Sangamo Therapeutics, basée à Richmond, en Californie, ont annoncé le développement de la première thérapie d'édition de gènes humains dans le corps. Ce traitement, destiné à introduire de manière permanente une version fonctionnelle du gène défectueux responsable du syndrome de Hunter, a été administré à Brian Madeux, âgé de 44 ans. Cette intervention représente une composante de la première étude mondiale axée sur l'édition permanente de l'ADN au sein du corps humain. L’intégration réussie du gène a ensuite été vérifiée. Des essais cliniques menés par Sangamo, qui utilisent la nucléase à doigt de zinc (ZFN) pour l'édition génétique, sont actuellement en cours.
En décembre, les résultats d'une étude utilisant un virus adéno-associé porteur du facteur VIII de la coagulation sanguine pour le traitement de neuf patients atteints d'hémophilie A ont été publiés. Parmi les sept patients recevant le régime à haute dose, six ont démontré une élévation du facteur VIII de la coagulation sanguine à des concentrations physiologiques normales. À l'inverse, les schémas posologiques faibles et moyens n'ont provoqué aucun impact perceptible sur les niveaux de coagulation sanguine des patients.
En décembre, la FDA a accordé son approbation au voretigene neparvovec, qui représente la première thérapie génique in vivo, pour traiter la cécité causée par l'amaurose congénitale de Leber. Le coût associé à ce traitement bilatéral est de 850 000 USD.
2019
En mai, la FDA a approuvé l'onasemnogene abeparvovec (Zolgensma) pour la prise en charge thérapeutique de l'amyotrophie spinale chez les patients pédiatriques de moins de deux ans. Le prix catalogue de Zolgensma a été établi à 2,125 millions de dollars par dose, ce qui le positionne comme l'agent pharmaceutique le plus coûteux à ce jour.
L'EMA a approuvé le betibeglogene autotemcel (Zynteglo) en mai pour le traitement de la bêta-thalassémie chez les individus âgés de douze ans et plus.
En juillet, Allergan et Editas Medicine ont annoncé le lancement d'un essai clinique de phase I/II pour AGN-151587, ciblant le traitement de l'amaurose congénitale de Leber 10. Cette enquête représente l'une des premières études sur une thérapie d'édition de gènes humains in vivo basée sur CRISPR, caractérisée par une modification génétique se produisant dans l'organisme humain. L'administration inaugurale du système CRISPR-Cas a été vérifiée en mars 2020.
Exagamglogene autotemcel, une thérapie d'édition de gènes humains utilisant la technologie CRISPR, a été utilisée dans des essais cliniques pour le traitement de la drépanocytose et de la thalassémie.
Années 2020
2020
En mai, l'Union européenne a approuvé l'onasemnogene abeparvovec (Zolgensma) pour la prise en charge thérapeutique de l'amyotrophie spinale chez les individus présentant des symptômes cliniques de SMA de type 1 ou ne possédant pas plus de trois copies du gène SMN2, sans égard au poids corporel ou à l'âge.
En août, Audentes Therapeutics a signalé le décès de trois des 17 participants pédiatriques atteints d'une maladie liée à l'X. myopathie myotubulaire inscrite à un essai clinique évaluant le traitement de thérapie génique basé sur l'AAV8 AT132. Il a été émis l’hypothèse que le traitement, dosé en fonction du poids corporel, pourrait exercer un effet toxique disproportionné sur les patients plus lourds, étant donné que les individus décédés étaient plus lourds que les autres participants. Par conséquent, l'essai a été suspendu cliniquement.
Le 15 octobre, le comité des médicaments à usage humain (CHMP) de l'Agence européenne des médicaments (EMA) a émis un avis favorable, approuvant l'autorisation de mise sur le marché de Libmeldy. Cette thérapie génique, comprenant une population autologue enrichie en cellules CD34+ contenant des cellules souches et progénitrices hématopoïétiques ex vivo transduites avec un vecteur lentiviral codant pour le gène de l'arylsulfatase A humaine, est destinée au traitement des enfants diagnostiqués avec des formes « infantiles tardives » (LI) ou « juvéniles précoces » (EJ) de leucodystrophie métachromatique (MLD). Le composant actif de Libmeldy implique les propres cellules souches du patient, génétiquement modifiées pour incorporer des copies fonctionnelles du gène ARSA. Après une seule perfusion, ces cellules modifiées devraient produire l'enzyme ARSA, qui métabolise les accumulations de sulfatides dans les cellules neurales et autres cellules somatiques du patient. Libmeldy a reçu l'approbation pour une application médicale au sein de l'Union européenne en décembre 2020.
Le 15 octobre, la société française de biotechnologie Lysogene a annoncé le décès d'un patient qui avait reçu LYS-SAF302, une thérapie génique expérimentale pour la mucopolysaccharidose de type IIIA (syndrome de Sanfilippo de type A).
2021
En mai, une nouvelle approche thérapeutique utilisant un virus de l'immunodéficience humaine (VIH) atténué comme vecteur lentiviral a été documentée pour le traitement de 50 enfants atteints de déficit immunitaire combiné sévère à l'adénosine désaminase (ADA-SCID), donnant des résultats positifs dans 48 cas. Cette méthode devrait offrir une sécurité accrue par rapport aux vecteurs rétroviraux, qui étaient couramment utilisés dans des études SCID antérieures et fréquemment associés au développement de la leucémie. Une technique similaire avait été appliquée en 2019, quoique sur une cohorte plus petite de patients atteints d'un déficit immunitaire combiné sévère lié à l'X (X-SCID).
Un essai clinique mené en juin impliquant six patients atteints d'amylose à transthyrétine a démontré une réduction de la concentration sérique de la protéine transthyrétine (TTR) mal repliée. Ceci a été réalisé grâce à l'inactivation in vivo du gène TTR dans les cellules hépatiques, basée sur CRISPR, observant des réductions moyennes de 52 % et 87 % dans les groupes à dose inférieure et supérieure, respectivement. Notamment, cette intervention a été réalisée sans manipulation cellulaire ex vivo ni réinfusion ultérieure.
En juillet, les résultats d'une étude préliminaire de thérapie génique de phase I ont été publiés, rapportant la restauration de la production de dopamine chez sept patients, âgés de 4 à 9 ans, diagnostiqués avec un déficit en décarboxylase d'acide L-aminé aromatique (déficit en AADC).
2022
En février, le développement de la première thérapie génique pour la maladie de Tay-Sachs a été annoncé. Cette thérapie utilise un virus adéno-associé pour transmettre les instructions génétiques correctes pour le gène HEXA aux cellules du cerveau, s'attaquant ainsi à la cause sous-jacente de la maladie. Un essai compassionnel impliquant seulement deux enfants a démontré des améliorations par rapport à la progression naturelle de la maladie, sans aucun événement indésirable lié au vecteur signalé.
En mai, l'eladocagene exuparvovec a reçu une recommandation d'approbation de la Commission européenne.
En juillet, les résultats du FLT180, un candidat de thérapie génique pour l'hémophilie B, ont été annoncés. Cette thérapie utilise un virus adéno-associé (AAV) pour restaurer le facteur de coagulation IX (protéine FIX). niveaux. Des concentrations normales de protéines ont été observées même avec de faibles doses thérapeutiques, bien qu'une immunosuppression concomitante ait été nécessaire pour atténuer le risque de réponses immunitaires liées aux vecteurs.
En décembre, une jeune fille de 13 ans diagnostiquée avec une leucémie lymphoblastique aiguë à cellules T a été traitée avec succès au Great Ormond Street Hospital (GOSH), marquant la première application documentée de l'édition thérapeutique de gènes pour cette maladie spécifique. Cette réalisation fait suite à six mois de traitement expérimental, entrepris après l’échec de toutes les thérapies conventionnelles. La procédure impliquait la reprogrammation des lymphocytes T sains pour cibler et éliminer les lymphocytes T cancéreux, suivie de la reconstruction de son système immunitaire à l’aide de cellules immunitaires saines. L'équipe GOSH a utilisé l'édition BASE pour ce cas, après avoir déjà traité un cas de leucémie lymphoblastique aiguë en 2015 à l'aide de TALEN.
2023
En mai 2023, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé le beremagene geperpavec, un gel topique conçu pour le traitement des plaies chez les personnes atteintes d'épidermolyse bulleuse dystrophique (DEB). Ce gel délivre un vecteur du virus de l'herpès simplex de type 1 (HSV-1) codant pour le gène de la chaîne alpha 1 du collagène de type VII (COL7A1), qui est dysfonctionnel chez les patients affectés. Un essai clinique a démontré que 65 % des plaies traitées par Vyjuvek étaient complètement refermées au bout de 24 semaines, contre seulement 26 % dans le groupe placebo. De plus, son application comme collyre chez un patient atteint de DEB souffrant d'une perte de vision due à des cloques généralisées a également été rapportée avec des résultats favorables.
En juin 2023, la FDA a accordé une approbation accélérée à Elevidys pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), spécifiquement chez les garçons âgés de 4 à 5 ans. Ce groupe démographique est considéré comme plus susceptible de bénéficier de la thérapie, qui implique une seule perfusion intraveineuse d’un vecteur viral AAV rh74. Ce vecteur délivre un gène fonctionnel de « microdystrophine » (138 kDa) dans les cellules musculaires, où il fonctionne comme un substitut à la dystrophine normale (427 kDa) qui est mutée dans la DMD.
En juillet 2023, une nouvelle méthode permettant d'influencer l'expression génétique via le courant continu a été rapportée.
Décembre 2023 a vu l'approbation de deux thérapies géniques, l'autotemcel exagamglogène et lovotibeglogene autotemcel, pour le traitement de la drépanocytose.
2024
En novembre 2024, la FDA a accordé une approbation accélérée pour l'eladocagene exuparvovec-tneq (Kebilidi, PTC Therapeutics), une thérapie génique directe au cerveau ciblant le déficit en décarboxylase d'acide L-aminé aromatique. Cette thérapie utilise un virus adéno-associé recombinant de sérotype 2 (rAAV2) pour délivrer un gène fonctionnel de DOPA décarboxylase (DDC) directement dans le putamen, augmentant ainsi les niveaux d'enzyme AADC et rétablissant la synthèse de dopamine. L'administration est réalisée via une procédure chirurgicale stéréotaxique.
Liste des thérapies géniques
- Thérapie génique pour le daltonisme
- Thérapie génique pour l'épilepsie
- Thérapie génique pour l'arthrose
- Thérapie génique dans la maladie de Parkinson
- Thérapie génique de la rétine humaine
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Oncologie moléculaire
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