Adenosina trifosfato (Adenosine triphosphate)

L'adenosina trifosfato (ATP), un nucleoside trifosfato, fornisce circa 58 kJ/mol (0,6 eV) di energia libera, che alimenta numerosi processi cellulari tra cui la contrazione muscolare, la trasmissione degli impulsi nervosi e varie sintesi chimiche. Onnipresente in tutte le forme di vita conosciute, è spesso caratterizzato come "unità molecolare di valuta" per il trasferimento di energia all'interno delle cellule.

Durante il consumo metabolico, l'ATP si trasforma in adenosina difosfato (ADP) o adenosina monofosfato (AMP). Al contrario, processi come la fosforilazione ossidativa e la fosforilazione a livello del substrato facilitano la rigenerazione dell'ATP. Inoltre, l’ATP funge da precursore sia per la sintesi del DNA che dell’RNA e funziona come un coenzima cruciale. Su base giornaliera, un corpo umano adulto medio sintetizza e idrolizza circa 50 chilogrammi (o circa 100 moli) di ATP.

In termini biochimici, l'ATP è classificato come un nucleoside trifosfato, a indicare la sua composizione di tre costituenti distinti: una base azotata (adenina), lo zucchero ribosio e un gruppo trifosfato.

Struttura

La struttura molecolare dell'ATP comprende tre componenti primari: uno zucchero, una base amminica e un gruppo fosfato. Nello specifico, l'adenina è legata covalentemente tramite il suo atomo di azoto n. 9 all'atomo di carbonio 1' del ribosio, che successivamente si lega al suo atomo di carbonio 5' a una porzione trifosfato. Nel corso di numerose reazioni metaboliche, le unità di adenina e ribosio rimangono tipicamente intatte, mentre il gruppo trifosfato subisce la conversione nelle forme difosfato e monofosfato, producendo rispettivamente ADP e AMP. I tre gruppi fosforilici sono designati come alfa (α), beta (β) e gamma (γ) per il fosfato terminale.

All'interno di una soluzione neutra, l'ATP ionizzato esiste prevalentemente come ATP⁴⁻, con una frazione minore presente come ATP³⁻.

Legame di cationi metallici

Essendo una molecola polianionica che possiede un gruppo polifosfato potenzialmente chelante, l'ATP mostra un'elevata affinità per i cationi metallici. La costante vincolante per Mg²⁺ è (9554). L'associazione con un catione bivalente, prevalentemente magnesio, influenza in modo significativo le interazioni dell'ATP con diverse proteine. Data la natura robusta dell'interazione ATP-Mg²⁺, l'ATP si trova principalmente all'interno delle cellule come complesso con Mg²⁺, che è coordinato con i centri dell'ossigeno fosfato.

Un secondo ione magnesio è essenziale per il legame dell'ATP all'interno del dominio chinasi. La presenza di Mg²⁺ modula l'attività enzimatica della chinasi. Dal punto di vista dell'ipotesi del mondo dell'RNA, è interessante notare che l'ATP può trasportare uno ione magnesio in grado di catalizzare la polimerizzazione dell'RNA.

Proprietà chimiche

I sali di ATP sono isolabili come composti solidi incolori.

L'ATP mostra stabilità in soluzioni acquose in un intervallo di pH compreso tra 6,8 e 7,4, a condizione che non siano presenti catalizzatori. Al di là di questi valori estremi di pH, subisce una rapida idrolisi, producendo ADP e fosfato inorganico. Le cellule viventi mantengono attivamente il rapporto ATP/ADP in un punto di disequilibrio a circa dieci ordini di grandezza di distanza dall’equilibrio termodinamico, con concentrazioni di ATP cinque volte maggiori di quelle di ADP. All'interno dei contesti biochimici, i legami P-O-P sono comunemente designati come legami ad alta energia.

Aspetti reattivi

La reazione di idrolisi dell'ATP, che produce ADP e fosfato inorganico, è rappresentata come segue:

ATP⁴⁻ + H§34§O ⇌ ADP³⁻ + HPO2−§10_11§ + H⁺

Questa reazione rilascia una variazione di energia libera di Gibbs (ΔG°') di −30,5 kJ/mol (−7,3 kcal/mol) in condizioni standard, dove tutte le concentrazioni di metaboliti sono 1 mol/L. In condizioni fisiologiche, questo valore può variare se i reagenti e i prodotti non si trovano esattamente negli stati di ionizzazione specificati. I valori di energia libera associati alla scissione di un'unità di fosfato (P_i) o di pirofosfato (PP_i) dall'ATP, a concentrazioni allo stato standard di 1 mol/L e pH 7, sono i seguenti:

ATP + H₂O → ADP + P_i ΔG°' = −30,5 kJ/mol (−7,3 kcal/mol)

ATP + H₂O → AMP + PP_i ΔG°' = −45,6 kJ/mol (−10,9 kcal/mol)

Queste equazioni abbreviate, applicabili a un pH vicino a 7, possono essere espresse in una forma più esplicita (dove R rappresenta l'adenosile):

[RO−P(O)₂−O−P(O)§34§−O−PO§5_{6§]⁴⁻ + H§9}10§O → [RO−P(O)§1112§−O−PO§13_{14§]³⁻ + [HPO§17}18§]²⁻ + H⁺

[RO−P(O)₂−O−P(O)§34§−O−PO§5_{6§]⁴⁻ + H§9}10§O → [RO−PO§11_{12§]²⁻ + [HO§1516§P−O−PO§1718§]³⁻ + H⁺}

Per l'idrolisi dell'ATP che avviene alle concentrazioni fisiologiche di ATP, ADP e fosfato inorganico (Pi) prevalenti all'interno di una cellula vivente, la variazione corrispondente nell'energia libera di Gibbs è determinata da:

Δ<!-- Δ --> G = Δ<!-- Δ --> G §2122§ ′ + R T ln ⁡ ( [ A D P ] [ P io ] [ A T P ] ) {\displaystyle \Delta G=\Delta G^{0'}+RT\ln \left({\frac {[ADP][Pi]}{[ATP]}}\right)}

In condizioni citoplasmatiche, il valore ΔG si avvicina a −57 kJ/mol, riflettendo un rapporto ADP/ATP che è dieci ordini di grandezza lontano dall'equilibrio.

La variazione di energia libera associata all'idrolisi dell'ATP è influenzata dalla concentrazione di Mg²⁺, oltre al pH. Nello specifico, ΔG°' varia da −35,7 kJ/mol quando la concentrazione di Mg²⁺ è zero, a −31 kJ/mol con un [Mg²⁺] di 5 mM. Concentrazioni elevate di Mg²⁺ diminuiscono l'energia libera rilasciata durante la reazione, un fenomeno attribuito al legame degli ioni Mg²⁺ agli atomi di ossigeno caricati negativamente dell'ATP a pH 7.

Sintesi da adenosina monofosfato (AMP) e adenosina difosfato (ADP)

Sintesi in condizioni aerobiche

Le concentrazioni di ATP intracellulari variano tipicamente da 1 a 10 μmol per grammo di tessuto muscolare in vari organismi eucarioti. All'interno del metabolismo aerobico, l'ATP subisce ripetute defosforilazioni, seguite dalla rifosforilazione di ADP e AMP.

La sintesi dell'ATP avviene attraverso diversi processi cellulari distinti; negli eucarioti, le tre vie primarie sono (1) la glicolisi, (2) il ciclo dell'acido citrico accoppiato con la fosforilazione ossidativa e (3) la beta-ossidazione. Il processo completo di ossidazione del glucosio in anidride carbonica, che integra i percorsi 1 e 2 ed è chiamato respirazione cellulare, produce circa 30 equivalenti di ATP per molecola di glucosio.

Negli eucarioti aerobici non fotosintetici, l'ATP viene generato principalmente all'interno dei mitocondri, che costituiscono quasi il 25% del volume tipico di una cellula.

Glicolisi

Durante la glicolisi, il glucosio e il glicerolo vengono catabolizzati in piruvato. Questo processo produce due equivalenti di ATP tramite fosforilazione a livello del substrato, mediata dagli enzimi fosfoglicerato chinasi (PGK) e piruvato chinasi. Inoltre, vengono prodotti due equivalenti di nicotinammide adenina dinucleotide (NADH), che possono successivamente essere ossidati attraverso la catena di trasporto degli elettroni, portando a un'ulteriore generazione di ATP da parte dell'ATP sintasi. Il piruvato formato come prodotto finale della glicolisi funge da substrato per il ciclo di Krebs.

La glicolisi è concettualizzata come comprendente due fasi, ciascuna composta da cinque passaggi distinti. La fase 1, denominata "fase preparatoria", prevede la conversione del glucosio in due molecole di d-gliceraldeide-3-fosfato (g3p). Questa fase richiede un investimento di un ATP nella Fase 1 e di un altro ATP nella Fase 3, collettivamente denominati "Fasi di priming". Nella Fase 2, due equivalenti di g3p vengono trasformati in due molecole di piruvato. Il passaggio 7 produce due molecole di ATP e nel passaggio 10 vengono generati altri due equivalenti di ATP. In entrambi i passaggi 7 e 10, l'ATP viene sintetizzato dall'ADP. Di conseguenza, il ciclo glicolitico produce un totale netto di due molecole di ATP. La via della glicolisi è successivamente collegata al ciclo dell'acido citrico, che genera ulteriori equivalenti di ATP.

Regolamento

Nella glicolisi, l'esochinasi è direttamente inibita dal suo prodotto, il glucosio-6-fosfato, mentre la piruvato chinasi subisce l'inibizione da parte dell'ATP stesso. Il principale nesso regolatore della via glicolitica è la fosfofruttochinasi (PFK), che viene inibita allostericamente da elevate concentrazioni di ATP e attivata da elevate concentrazioni di AMP. Degna di nota è l'inibizione del PFK da parte dell'ATP, dato che l'ATP funziona anche come substrato nella reazione catalizzata dal PFK; la forma attiva dell'enzima, un tetramero, si manifesta in due stati conformazionali distinti, con una sola conformazione capace di legare il substrato secondario fruttosio-6-fosfato (F6P). Questa proteina possiede due siti di legame dell'ATP: mentre il sito attivo rimane accessibile in entrambe le conformazioni, il legame dell'ATP al sito dell'inibitore allosterico stabilizza la conformazione mostrando una ridotta affinità per F6P. Al contrario, molte altre piccole molecole possono contrastare lo spostamento conformazionale indotto dall'ATP, riattivando così il PFK, tra cui l'AMP ciclico, gli ioni ammonio, il fosfato inorganico e il fruttosio-1,6- e -2,6-bifosfato.

Ciclo dell'acido citrico

All'interno della matrice mitocondriale, il piruvato subisce l'ossidazione da parte del complesso piruvato deidrogenasi, producendo un gruppo acetile. Questo gruppo acetile viene successivamente completamente ossidato in anidride carbonica attraverso il ciclo dell'acido citrico, noto anche come ciclo di Krebs. Ogni ciclo completo del ciclo dell'acido citrico genera due molecole di anidride carbonica, un equivalente di guanosina trifosfato (GTP), convertibile in ATP, prodotto attraverso la fosforilazione a livello del substrato catalizzata dalla succinil-CoA sintetasi durante la conversione di succinil-CoA in succinato, tre equivalenti di NADH e un equivalente di FADH₂. Sia NADH che FADH₂ vengono successivamente rigenerati (rispettivamente in NAD⁺ e FAD) attraverso la fosforilazione ossidativa, un processo che produce una sostanziale quantità di ATP aggiuntivo. Nello specifico, l'ossidazione del NADH contribuisce alla sintesi di 2–3 equivalenti di ATP, mentre l'ossidazione di FADH§6_{7§ produce 1–2 equivalenti di ATP. Questo percorso rappresenta la parte predominante della produzione cellulare di ATP. Nonostante il ciclo dell'acido citrico non utilizzi direttamente l'ossigeno molecolare, si tratta di un processo obbligatoriamente aerobico, poiché O§89§ è indispensabile per la rigenerazione di NADH e FADH§1011§. Di conseguenza, il ciclo dell'acido citrico cessa di funzionare in un ambiente anaerobico.}

La sintesi mitocondriale di ATP dal NADH citosolico è facilitata dalla navetta malato-aspartato, mentre la navetta glicerolo-fosfato gioca un ruolo minore. Questa dipendenza deriva dall'impermeabilità della membrana mitocondriale interna sia al NADH che al NAD⁺. Invece del trasferimento diretto del NADH, un enzima malato deidrogenasi catalizza la conversione dell’ossalacetato in malato, che viene poi traslocato nella matrice mitocondriale. All'interno della matrice, una seconda reazione catalizzata dalla malato deidrogenasi procede nella direzione inversa, generando ossalacetato e NADH dal malato importato e dal pool interno di NAD⁺. Successivamente, una transaminasi converte l'ossalacetato in aspartato, consentendone il trasporto attraverso la membrana interna nello spazio intermembrana.

Durante la fosforilazione ossidativa, il trasferimento di elettroni da NADH e FADH₂ attraverso la catena di trasporto degli elettroni libera energia, che viene utilizzata per trasportare attivamente i protoni dalla matrice mitocondriale nello spazio intermembrana. Questa traslocazione del protone stabilisce una forza motrice del protone, che rappresenta l'influenza combinata di un gradiente di pH e di un gradiente di potenziale elettrico attraverso la membrana mitocondriale interna. Il successivo flusso di questi protoni lungo il loro gradiente elettrochimico, in particolare dallo spazio intermembrana alla matrice, guida la sintesi di ATP tramite l'ATP sintasi. Ogni ciclo catalitico genera tre molecole di ATP.

Mentre il consumo di ossigeno è generalmente considerato fondamentale per sostenere la forza motrice del protone, in condizioni di privazione di ossigeno (ipossia), l'acidosi intracellulare, derivante da elevati tassi glicolitici e idrolisi dell'ATP, può contribuire al potenziale della membrana mitocondriale e stimolare direttamente la sintesi di ATP.

La maggior parte dell'ATP sintetizzato all'interno dei mitocondri è destinata all'utilizzo in varie cellule citosoliche. processi. Di conseguenza, la sua esportazione dalla matrice mitocondriale, suo sito di sintesi, è imperativa. L'efflusso di ATP è termodinamicamente favorito dal potenziale elettrochimico della membrana, data la carica relativamente positiva del citosol rispetto alla matrice carica negativamente. Ogni molecola di ATP trasportata comporta un costo di 1 H⁺. Poiché la sintesi di una molecola di ATP richiede circa 3 H⁺, il processo combinato di sintesi ed esportazione di ATP richiede un totale di 4 H^+. La membrana mitocondriale interna ospita un antiportatore, in particolare la traslocasi ADP/ATP, una proteina integrale di membrana responsabile dello scambio di ATP appena sintetizzato dalla matrice con ADP dallo spazio intermembrana.

Regolamento

La regolazione del ciclo dell'acido citrico dipende principalmente dalla disponibilità di substrati critici, in particolare dal rapporto NAD⁺/NADH, insieme alle concentrazioni di calcio, fosfato inorganico, ATP, ADP e AMP. Il citrato, lo ione omonimo del ciclo, funziona come un inibitore del feedback per la citrato sintasi e impedisce anche la fosfofruttochinasi (PFK), stabilendo così una connessione regolatoria diretta tra il ciclo dell'acido citrico e la glicolisi.

Beta-ossidazione

Gli acidi grassi subiscono la conversione in acetil-CoA attraverso una via metabolica nota come beta-ossidazione, che richiede ossigeno, vari cofattori ed enzimi specifici. Ogni ciclo completo di beta-ossidazione riduce la catena degli acidi grassi di due atomi di carbonio, producendo una molecola ciascuna di acetil-CoA, NADH e FADH₂. L'acetil-CoA risultante viene successivamente processato all'interno del ciclo dell'acido citrico per produrre ATP, mentre NADH e FADH₂ contribuiscono alla sintesi di ATP tramite fosforilazione ossidativa. Una singola lunga catena acilica sottoposta a beta-ossidazione può generare numerosi equivalenti di ATP.

Regolamento

All'interno della fosforilazione ossidativa, il principale snodo normativo è la reazione facilitata dalla citocromo c ossidasi. L'attività di questo enzima è modulata dalla disponibilità del suo substrato, in particolare della forma ridotta del citocromo c. La quantità di citocromo c ridotto disponibile è direttamente correlata alle concentrazioni di altri substrati coinvolti nel processo:

§89§ §1011§ NADH + cit   c bue + ADP + P io ⇌ §6768§ §6970§ NAD + + cit   c rosso + ATP {\displaystyle {\frac {1}{2}}{\ce {NADH}}+{\ce {cyt}}\ {\ce {c_{ox}}}+{\ce {ADP}}+{\ce {P_{i}}}\rightleftharpoons {\frac {1}{2}}{\ce {NAD^+}}+{\ce {cyt}}\ {\ce {c_{red}}}+{\ce {ATP}}}

Questa relazione implica direttamente la seguente equazione:

[cytcred][cytcox]=([NADH][NAD]+)§115116§§117118§([ADP][Pi][ATP])Keq{\displaystyle {\frac {[\mathrm {cyt~c_{red}} ]}{[\mathrm {cyt~c_{ox}} ]}}=\left({\frac {[\mathrm {NADH} ]}{[\mathrm {NAD} ]^{+}}}\right)^{\frac {1}

Consequently, an elevated ratio of [NADH] to [NAD⁺] or a substantial ratio of [ADP] [P_i] to [ATP] indicates a significant concentration of reduced cytochrome c and heightened cytochrome c oxidase activity. Furthermore, the transport dynamics of ATP and NADH between the mitochondrial matrix and the cytoplasm introduce an additional regulatory dimension.

Chetosi

I corpi chetonici fungono da combustibili metabolici, generando 22 molecole di ATP e 2 molecole di GTP per molecola di acetoacetato in seguito all'ossidazione mitocondriale. Questi corpi vengono trasportati dal fegato ai tessuti periferici, dove l'acetoacetato e il beta-idrossibutirrato vengono riconvertiti in acetil-CoA. Questo acetil-CoA entra quindi nel ciclo dell'acido citrico per produrre equivalenti riducenti, in particolare NADH e FADH₂. Il fegato non è in grado di utilizzare i corpi chetonici come combustibile a causa dell’assenza dell’enzima β-chetoacil-CoA transferasi, noto anche come tiolasi. A basse concentrazioni, l’acetoacetato viene assimilato dal fegato e disintossicato attraverso la via del metilgliossale, culminando nella formazione del lattato. Al contrario, a concentrazioni elevate, l’acetoacetato viene assorbito dalle cellule extraepatiche e processato attraverso una via alternativa che coinvolge l’1,2-propandiolo. Sebbene questo percorso implichi una sequenza distinta di passaggi dipendenti dall'ATP, l'1,2-propandiolo può infine essere convertito in piruvato.

Produzione in condizioni anaerobiche

La fermentazione costituisce la degradazione metabolica dei composti organici in un ambiente anossico, caratterizzato dalla fosforilazione a livello del substrato senza il coinvolgimento di una catena respiratoria di trasporto degli elettroni.

L'equazione chimica che rappresenta la conversione del glucosio in acido lattico è la seguente:

C₆H₁₂O₆ + 2 ADP + 2 P_i → 2 CH§9_{10§CH(OH)COOH + 2 ATP + 2 H§11}12§O

La respirazione anaerobica si riferisce alla respirazione cellulare che avviene senza la presenza di ossigeno (O₂). Gli organismi procarioti sono in grado di impiegare diversi accettori di elettroni, come nitrato, solfato e anidride carbonica. All'interno degli organismi anaerobici e dei procarioti, vie metaboliche distinte facilitano la sintesi di ATP. Inoltre, nelle piante verdi, l'ATP viene generato all'interno dei cloroplasti attraverso un meccanismo analogo alla fosforilazione ossidativa, chiamato fotofosforilazione.

Rifornimento di ATP tramite nucleoside difosfato chinasi

Oltre alle vie di sintesi primaria, l'ATP può essere generato anche attraverso varie reazioni di "rifornimento". Questi processi sono catalizzati da famiglie di enzimi tra cui le nucleoside difosfato chinasi (NDK), che utilizzano altri nucleosidi trifosfati come donatori di fosfato ad alta energia, e la famiglia ATP:guanido-fosfotransferasi.

Sintesi di ATP durante la fotosintesi

All'interno delle cellule vegetali, l'ATP viene sintetizzato sulla membrana tilacoide dei cloroplasti attraverso un processo noto come fotofosforilazione. Il meccanismo molecolare sottostante somiglia a quello trovato nei mitocondri, con la differenza fondamentale che è l'utilizzo dell'energia luminosa per traslocare i protoni attraverso una membrana, generando così una forza motrice protonica. Successivamente, l'ATP sintasi funziona esattamente come nella fosforilazione ossidativa. Una parte dell'ATP generato all'interno dei cloroplasti viene successivamente utilizzata nel ciclo di Calvin per la produzione di zuccheri trioso.

Ricircolo ATP

Il corpo umano mantiene una concentrazione totale di ATP approssimativa di 0,1 mol/L. La porzione predominante di questo ATP viene rigenerata dall'ADP attraverso le vie metaboliche precedentemente descritte. Di conseguenza, la concentrazione combinata di ATP e ADP rimane tipicamente relativamente stabile in un dato momento.

Le cellule umane adulte necessitano dell'idrolisi giornaliera di 100-150 mol/L di ATP per soddisfare le loro richieste energetiche. Questo turnover sostanziale implica che un individuo tipicamente elabori una quantità di ATP equivalente al suo peso corporeo nell’arco di 24 ore. Ogni molecola di ATP viene riciclata tra 1000 e 1500 volte al giorno (150 / 0,1 = 1500), con un tasso di ricambio stimato di circa 9×10²⁰ molecole al secondo.

Ruoli biochimici

Generazione di energia cellulare

Il meccanismo principale per la fornitura di energia nei processi biologici prevede la conversione di ATP in ADP. L'energia cellulare viene liberata quando il gruppo fosfato terminale di una molecola di ATP viene scisso mediante idrolisi da parte dell'acqua, producendo adenosina difosfato (ADP):

ATP + H₂O → ADP + HPO₄^2- + H⁺ + energia

Inoltre, la rimozione di un gruppo fosfato dall'ADP per generare adenosina anche il monofosfato (AMP) produce energia aggiuntiva.

Trasduzione del segnale intracellulare

L'ATP partecipa alle vie di trasduzione del segnale funzionando come substrato per le chinasi, che sono enzimi responsabili del trasferimento dei gruppi fosfato. Le chinasi rappresentano la classe più diffusa di proteine ​​leganti l'ATP e presentano un repertorio limitato di pieghe strutturali conservate. La fosforilazione di una proteina da parte di una chinasi può avviare una cascata di segnalazione, esemplificata dalla cascata della proteina chinasi attivata dal mitogeno.

Inoltre, l'ATP funge da substrato per l'adenilato ciclasi, prevalentemente all'interno delle vie di trasduzione del segnale dei recettori accoppiati alle proteine ​​G. In questo contesto, l’ATP viene convertito nel secondo messaggero AMP ciclico, che svolge un ruolo nell’avviare i segnali del calcio attraverso il rilascio di calcio dalle riserve intracellulari. Sebbene questa modalità di trasduzione del segnale sia di fondamentale importanza per la funzione cerebrale, contribuisce anche alla regolazione di numerosi altri processi cellulari.

Biosintesi del DNA e dell'RNA

L'ATP funziona come una delle quattro unità monomeriche essenziali per la sintesi dell'RNA, un processo facilitato dalle RNA polimerasi. Un meccanismo analogo si osserva nella formazione del DNA, sebbene l'ATP debba prima essere convertito nella sua forma desossiribonucleotide, dATP. Coerentemente con numerose reazioni di condensazione nei sistemi biologici, sia la replicazione che la trascrizione del DNA richiedono anche il consumo di ATP.

Attivazione degli aminoacidi durante la sintesi proteica

Gli enzimi aminoacil-tRNA sintetasi utilizzano ATP per facilitare l'attacco degli amminoacidi ai loro tRNA affini, generando così complessi aminoacil-tRNA. Nello specifico, l'aminoacil transferasi media il legame dell'intermedio dell'amminoacido AMP al tRNA. Questa reazione di accoppiamento avviene in due fasi distinte:

1. aa + ATP ⟶ aa-AMP + PP_i
2. aa-AMP + tRNA ⟶ aa-tRNA + AMP

L'amminoacido è legato covalentemente al penultimo nucleotide, in particolare all'adenina (A) all'interno della sequenza CCA all'estremità 3' del tRNA, attraverso un legame estere.

Trasportatori di cassette con rilegatura ATP

Il trasporto chimico da una cellula contro il suo gradiente di concentrazione comporta spesso l'idrolisi dell'ATP. Questo trasporto è facilitato dai trasportatori delle cassette leganti l'ATP (ABC). Il genoma umano contiene 48 trasportatori ABC, responsabili dell'esportazione di farmaci, lipidi e vari altri composti.

Segnalazione extracellulare e neurotrasmissione

Le cellule rilasciano ATP per facilitare la comunicazione intercellulare attraverso un meccanismo noto come segnalazione purinergica. All’interno del sistema nervoso, l’ATP funziona come neurotrasmettitore in numerose regioni, influenza il battito ciliare e influisce, tra gli altri ruoli, sul trasporto vascolare di ossigeno. La secrezione di ATP avviene direttamente attraverso la membrana cellulare tramite proteine ​​canale o attraverso il suo incapsulamento in vescicole che successivamente si fondono con la membrana. Il rilevamento cellulare dell'ATP è mediato dalle proteine ​​recettori purinergiche, in particolare P2X e P2Y. La ricerca indica che l’ATP è una molecola di segnalazione cruciale per le interazioni microglia-neuroni sia nel cervello adulto che durante lo sviluppo cerebrale. Inoltre, la segnalazione dell'ATP innescata dalla lesione tissutale contribuisce in modo significativo alle rapide alterazioni del fenotipo microgliale.

Contrazione muscolare

L'ATP fornisce l'energia per le contrazioni muscolari. Mentre vari tipi di muscoli sono regolati da percorsi di segnalazione distinti e stimoli adattati alle loro funzioni specifiche, il processo fondamentale di contrazione in tutti i tipi di muscoli viene eseguito dalle proteine ​​actina e miosina.

Inizialmente, l'ATP è legato alla miosina. Dopo l'idrolisi dell'ATP legato in ADP e fosfato inorganico da parte dell'ATPasi, la miosina subisce un cambiamento conformazionale che ne consente il legame con l'actina. La miosina, complessata con ADP e P_i, forma quindi ponti incrociati con l'actina. La successiva dissociazione di ADP e P_i rilascia energia, determinando il colpo di potenza. Questo colpo di potenza induce il filamento di actina a scivolare oltre il filamento di miosina, con conseguente accorciamento e contrazione del muscolo. Una nuova molecola di ATP può quindi legarsi alla miosina, staccandola dall'actina e consentendo al ciclo di ricominciare.

Solubilità delle proteine

Ricerche recenti suggeriscono che l'ATP funziona come un idrotropo biologico, dimostrando un'influenza sulla solubilità dell'intero proteoma.

Origini abiogene

L'acetil fosfato (AcP), un precursore dell'ATP, può essere sintetizzato con moderata efficienza dal tioacetato a pH 7 e 20 °C, nonché a pH 8 e 50 °C. Tuttavia, l'AcP mostra una stabilità ridotta a temperature più calde e in condizioni alcaline rispetto ad ambienti più freddi, da acidi a neutri. L'AcP è risultato incapace di promuovere la polimerizzazione di ribonucleotidi e amminoacidi, essendo la sua attività limitata alla fosforilazione di composti organici. Gli studi hanno dimostrato che AcP può facilitare l'aggregazione e la stabilizzazione dell'AMP in presenza di Na⁺ e che l'aggregazione nucleotidica potrebbe indurre la polimerizzazione a temperature superiori a 75 °C in assenza di Na⁺. Si ipotizza che la polimerizzazione promossa da AcP possa verificarsi su superfici minerali. Inoltre, la ricerca indica che solo l'ADP può essere fosforilato in ATP da AcP, mentre altri nucleosidi trifosfati non sono influenzati in modo simile. Questa specificità potrebbe spiegare perché l'ATP è universalmente utilizzato da tutte le forme di vita per alimentare le reazioni biochimiche.

Analoghi ATP

I laboratori biochimici utilizzano spesso indagini in vitro per chiarire i meccanismi molecolari dipendenti dall'ATP. Inoltre, gli analoghi dell'ATP vengono utilizzati nella cristallografia a raggi X per accertare le strutture proteiche quando complessate con l'ATP, spesso in combinazione con altri substrati.

Gli inibitori enzimatici che prendono di mira gli enzimi dipendenti dall'ATP, come le chinasi, sono essenziali per studiare i siti di legame e gli stati di transizione implicati nelle reazioni dipendenti dall'ATP.

Gli analoghi dell'ATP più efficaci non sono suscettibili all'idrolisi allo stesso modo dell'ATP; invece, stabilizzano l'enzima in una conformazione che somiglia molto allo stato legato all'ATP. L'adenosina 5′- (γ-tiotrifosfato) è un analogo dell'ATP ampiamente utilizzato in cui un atomo di zolfo sostituisce uno degli ossigeni gamma-fosfato. Questo anione modificato subisce idrolisi a una velocità significativamente ridotta rispetto all'ATP e agisce come un inibitore dei processi dipendenti dall'ATP. Per le analisi cristallografiche, gli stati di transizione dell'idrolisi sono spesso rappresentati dallo ione vanadato legato.

Si consiglia prudenza quando si interpretano i risultati sperimentali derivati dall'uso di analoghi dell'ATP, poiché alcuni enzimi possiedono la capacità di idrolizzare questi composti a velocità significative quando presenti in alte concentrazioni.

Applicazioni mediche

La somministrazione endovenosa di ATP viene utilizzata per condizioni cardiache specifiche.

Contesto storico

L'ATP è stato scoperto indipendentemente nel 1929 nel tessuto muscolare da Karl Lohmann e Jendrassik e da Cyrus Fiske e Yellapragada Subba Rao presso la Harvard Medical School. Entrambi i gruppi di ricerca stavano contemporaneamente cercando di sviluppare un dosaggio per il fosforo.

Fritz Albert Lipmann propose nel 1941 che l'ATP fungesse da intermediario tra le reazioni cellulari che producono energia e quelle che la consumano. Ha avuto un ruolo determinante nello stabilire il ruolo dell'ATP come valuta energetica primaria all'interno delle cellule.

Alexander Todd ha realizzato la prima sintesi di ATP in laboratorio nel 1948, un risultato per il quale è stato parzialmente riconosciuto con il Premio Nobel per la chimica nel 1957.

Peter Dennis Mitchell ha ricevuto il Premio Nobel per la chimica nel 1978 per la sua scoperta rivoluzionaria del meccanismo chemiosmotico responsabile della sintesi dell'ATP.

Il Premio Nobel per la Chimica 1997 è stato condiviso, di cui la metà assegnata congiuntamente a Paul D. Boyer e John E. Walker per la loro delucidazione del meccanismo enzimatico che governa la sintesi dell'adenosina trifosfato (ATP). L'altra metà è stata conferita a Jens C. Skou per la sua scoperta iniziale di un enzima che trasporta gli ioni, in particolare Na⁺, K⁺ -ATPasi.

Riferimenti

• ATP legato alle proteine nel PDB
• Voce PubChem per l'adenosina trifosfato
• Modello 3D ATP