Mitocondrio (Mitochondrion)

Un mitocondrio (pl. mitocondri) rappresenta un organello presente all'interno delle cellule della maggior parte degli eucarioti, compresi animali, piante e funghi. Questi organelli possiedono una doppia membrana e utilizzano la respirazione aerobica per sintetizzare l'adenosina trifosfato (ATP), che funziona come valuta energetica chimica primaria della cellula. La loro scoperta è attribuita ad Albert von Kölliker nel 1857, che li osservò nei muscoli volontari degli insetti. La denominazione mitocondrio, che significa "granulo filiforme", fu coniata da Carl Benda nel 1898. Il popolare epiteto "centrale elettrica della cellula" per il mitocondrio fu ampiamente diffuso da Philip Siekevitz in un articolo di Scientific American del 1957 che condivideva quel titolo.

Un mitocondrio (pl. mitocondri) è un organello presente nelle cellule della maggior parte degli eucarioti, come animali, piante e funghi. I mitocondri hanno una struttura a doppia membrana e utilizzano la respirazione aerobica per generare adenosina trifosfato (ATP), che viene utilizzata in tutta la cellula come fonte di energia chimica. Furono scoperti da Albert von Kölliker nel 1857 nei muscoli volontari degli insetti. Il termine mitocondrio, che significa un granulo filiforme, è stato coniato da Carl Benda nel 1898. Il mitocondrio è popolarmente soprannominato la "centrale elettrica della cellula", una frase resa popolare da Philip Siekevitz in un articolo omonimo di Scientific American del 1957.

Mentre la maggior parte delle cellule eucariotiche contiene mitocondri, alcune cellule in alcune gli organismi multicellulari, come i globuli rossi dei mammiferi maturi, ne sono privi. In particolare, è stato osservato che l'animale multicellulare Henneguya salminicola possiede organelli correlati ai mitocondri nonostante la completa assenza del suo genoma mitocondriale. Inoltre, numerosi organismi unicellulari, inclusi microsporidi, parabasalidi e diplomonadi, hanno ridotto o trasformato i loro mitocondri in strutture specializzate come idrogenosomi e mitosomi. Gli ossimonadi Monocercomonoides, Streblomastix e Blattamonas rappresentano esempi di organismi che hanno perso completamente i loro mitocondri.

I mitocondri tipicamente mostrano un diametro della sezione trasversale compreso tra 0,75 e 3 μm², sebbene le loro dimensioni e caratteristiche strutturali possano variare in modo significativo. Questi organelli non sono distinguibili senza tecniche di colorazione specifiche. Ogni mitocondrio comprende compartimenti distinti, ciascuno dei quali svolge funzioni specializzate. Queste regioni comprendono la membrana esterna, lo spazio intermembrana, la membrana interna, le creste e la matrice.

Oltre al loro ruolo nel fornire energia cellulare, i mitocondri partecipano a vari altri processi critici, tra cui la segnalazione cellulare, la differenziazione e la morte cellulare programmata. Contribuiscono inoltre alla regolazione del ciclo cellulare e alla crescita cellulare. Di conseguenza, la biogenesi mitocondriale è coordinata precisamente con queste attività cellulari fondamentali.

I mitocondri sono implicati nella patogenesi di diversi disturbi e condizioni umani, tra cui varie malattie mitocondriali, disfunzione cardiaca, insufficienza cardiaca e autismo.

Il conteggio mitocondriale all'interno di una cellula mostra variazioni sostanziali a seconda dell'organismo, del tessuto e del tipo di cellula specifica. Ad esempio, un globulo rosso maturo è completamente privo di mitocondri, mentre una tipica cellula epatica può contenerne oltre 2000.

Mentre la maggior parte del DNA di una cellula eucariotica risiede all'interno del nucleo della cellula, i mitocondri possiedono un proprio genoma distinto, chiamato "mitogenoma", che condivide somiglianze con i genomi batterici. Questa osservazione ha contribuito in modo significativo alla diffusa accettazione della simbiogenesi, in particolare della teoria endosimbiotica. Questa teoria presuppone che gli antenati procarioti a vita libera dei mitocondri contemporanei abbiano stabilito una relazione simbiotica permanente con le cellule eucariotiche nell'antico passato, portando all'evoluzione di animali, piante, funghi e altri eucarioti moderni che si affidano alla respirazione per la produzione di energia cellulare.

Struttura

I mitocondri possono esibire diverse forme morfologiche. Ogni mitocondrio è caratterizzato da una membrana esterna ed una interna, entrambe costituite da doppi strati fosfolipidici e proteine. Queste due membrane possiedono proprietà distinte. A causa di questa caratteristica organizzazione a doppia membrana, un mitocondrio è strutturalmente diviso in cinque regioni distinte:

1. La membrana mitocondriale esterna,
2. Lo spazio intermembrana (la regione situata tra la membrana esterna e quella interna),
3. La membrana mitocondriale interna,
4. Lo spazio delle creste (creato dai ripiegamenti della membrana interna), e
5. La matrice (lo spazio pieno di liquido racchiuso dalla membrana interna).

La membrana interna dei mitocondri presenta ampie pieghe, che servono ad aumentare la superficie, migliorando così la produzione di adenosina trifosfato (ATP). I mitocondri che sono stati privati della membrana esterna sono chiamati mitoplasti.

Membrana esterna

La membrana mitocondriale esterna, che incapsula l'intero organello, misura tra 60 e 75 angstrom (Å) di spessore. Il suo rapporto proteine/fosfolipidi si avvicina a quello della membrana plasmatica cellulare, tipicamente intorno a 1:1 in peso. Questa membrana è caratterizzata dalla presenza di numerose proteine ​​integrali di membrana, in particolare porine. Una proteina importante che traffica all'interno di questa membrana è il canale anionico voltaggio-dipendente (VDAC), un'entità che forma i pori. Il VDAC funge da trasportatore principale facilitando il movimento di nucleotidi, ioni e metaboliti tra il citosol e lo spazio intermembrana. Strutturalmente forma un barile beta che attraversa la membrana esterna, esibendo una configurazione analoga a quella trovata nella membrana esterna dei batteri gram-negativi. Le proteine ​​più grandi ottengono l'ingresso nel mitocondrio quando una specifica sequenza di segnalazione N-terminale si lega a una sostanziale proteina multisubunità, nota come translocasi, situata nella membrana esterna, che successivamente media la loro traslocazione attiva attraverso la membrana. Inoltre, le proproteine ​​mitocondriali vengono importate tramite complessi di traslocazione specializzati.

Inoltre, la membrana esterna ospita enzimi che partecipano a vari processi metabolici, tra cui l'allungamento degli acidi grassi, l'ossidazione dell'adrenalina e la degradazione del triptofano. Enzimi specifici identificati in questa membrana includono la monoaminossidasi, la NADH-citocromo c-reduttasi insensibile al rotenone, la chinurenina idrossilasi e la Co-A ligasi degli acidi grassi. Se l’integrità della membrana esterna dovesse essere compromessa, le proteine ​​provenienti dallo spazio intermembrana potrebbero riversarsi nel citosol, dando potenzialmente inizio all’apoptosi cellulare. La membrana mitocondriale esterna è anche in grado di formare associazioni con la membrana del reticolo endoplasmatico (ER), creando una struttura specializzata chiamata MAM (membrana ER associata ai mitocondri). Questa associazione gioca un ruolo cruciale nella segnalazione del calcio tra l'ER e i mitocondri e facilita il trasferimento dei lipidi tra questi organelli. Esternamente, la membrana esterna è associata a piccole particelle, di circa 60 Å di diametro, denominate subunità di Parson.

Spazio Intermembrana

Lo spazio intermembrana mitocondriale costituisce la regione situata tra le membrane mitocondriali esterna ed interna, denominata anche spazio perimitocondriale. A causa della libera permeabilità della membrana esterna alle piccole molecole, le concentrazioni di sostanze come ioni e zuccheri all'interno dello spazio intermembrana sono equivalenti a quelle nel citosol. Al contrario, la traslocazione di proteine ​​più grandi attraverso la membrana esterna richiede una sequenza di segnalazione specifica, risultando in una composizione proteica distinta all’interno di questo spazio rispetto al citosol. Il citocromo c esemplifica una proteina specificamente localizzata nello spazio intermembrana attraverso questo meccanismo.

Membrana interna

La membrana mitocondriale interna incorpora proteine che soddisfano tre categorie funzionali primarie:

1. Proteine coinvolte nelle reazioni redox della catena di trasporto degli elettroni.
2. ATP sintasi, responsabile della sintesi di adenosina trifosfato (ATP) all'interno della matrice mitocondriale.
3. Proteine di trasporto specializzate che governano il movimento dei metaboliti dentro e fuori la matrice mitocondriale.

Questa membrana comprende oltre 151 polipeptidi distinti e presenta un rapporto proteine/fosfolipidi notevolmente elevato, superiore a 3:1 in peso, che si avvicina a una molecola proteica ogni 15 molecole di fosfolipidi. La membrana interna rappresenta circa un quinto del contenuto proteico totale all'interno di un mitocondrio. Inoltre, è notevolmente arricchito in cardiolipina, un fosfolipide atipico inizialmente identificato nel cuore bovino nel 1942 e tipicamente presente nelle membrane plasmatiche mitocondriali e batteriche. La cardiolipina si distingue per le sue quattro catene di acidi grassi, a differenza delle due tipiche, e si ritiene contribuisca all'impermeabilità della membrana interna; la sua disregolazione è associata a varie condizioni cliniche, tra cui disturbi neurologici e cancro. A differenza della membrana esterna, la membrana interna è priva di porine e dimostra un'estrema impermeabilità praticamente a tutte le molecole. Di conseguenza, il passaggio di quasi tutti gli ioni e le molecole dentro o fuori la matrice necessita di trasportatori di membrana specializzati. Le proteine ​​vengono trasportate nella matrice attraverso il complesso translocasi della membrana interna (TIM) o tramite OXA1L. Inoltre, attraverso la membrana interna si stabilisce un potenziale di membrana, generato dalle attività enzimatiche della catena di trasporto degli elettroni. La fusione della membrana interna è facilitata dalla proteina della membrana interna OPA1.

Cristae

La membrana mitocondriale interna presenta numerose pieghe, note come creste, che ne aumentano significativamente l'area superficiale e quindi la sua capacità di sintesi di ATP. Nei mitocondri epatici tipici, la superficie della membrana interna è circa cinque volte maggiore di quella della membrana esterna. Questo rapporto non è costante; i mitocondri nelle cellule con un fabbisogno di ATP più elevato, come le cellule muscolari, mostrano un'abbondanza ancora maggiore di creste. Anche all'interno di una singola cellula, i mitocondri possono mostrare notevoli variazioni nella densità della cresta, con quelli che necessitano di una maggiore produzione di energia che possiedono una superficie della membrana cristale significativamente più grande. Queste pieghe intricate sono adornate con minuscole strutture sferiche chiamate particelle F₁ o ossisomi.

Matrice

La matrice mitocondriale costituisce il compartimento interno delimitato dalla membrana interna. Questa regione rappresenta circa i due terzi del contenuto proteico totale del mitocondrio. La matrice svolge un ruolo cruciale nella sintesi dell'ATP, facilitata dall'ATP sintasi incorporata nella membrana interna. All'interno della matrice esiste un ambiente altamente concentrato, comprendente centinaia di enzimi, ribosomi mitocondriali specializzati, RNA di trasferimento (tRNA) e copie multiple del genoma del DNA mitocondriale. Le funzioni enzimatiche chiave all'interno di questo compartimento comprendono l'ossidazione del piruvato e degli acidi grassi, insieme al funzionamento del ciclo dell'acido citrico. Le molecole di DNA mitocondriale sono organizzate in nucleoidi attraverso l'azione di proteine specifiche, tra cui TFAM.

Funzione

I mitocondri funzionano principalmente nel generare la valuta energetica cellulare, l'adenosina trifosfato (ATP), attraverso la fosforilazione dell'adenosina difosfato (ADP) attraverso la respirazione cellulare, e nella regolazione del metabolismo cellulare generale. Le principali vie biochimiche responsabili della generazione di ATP includono il ciclo dell'acido citrico (noto anche come ciclo di Krebs) e la fosforilazione ossidativa. Tuttavia, i mitocondri svolgono numerose altre funzioni vitali oltre alla sintesi di ATP.

Conversione energetica

Una funzione primaria dei mitocondri coinvolge la produzione di ATP, un ruolo sottolineato dal sostanziale complemento di proteine ​​all'interno della membrana interna dedicata a questo processo. Questa sintesi avviene attraverso l'ossidazione dei principali metaboliti del glucosio, vale a dire piruvato e NADH, che hanno origine nel citosol. Questa forma di respirazione cellulare, chiamata respirazione aerobica, necessita della disponibilità di ossigeno. In condizioni di scarsità di ossigeno, i prodotti glicolitici subiscono il metabolismo attraverso la fermentazione anaerobica, un percorso che opera indipendentemente dal coinvolgimento mitocondriale. La respirazione aerobica, che utilizza glucosio e ossigeno, produce circa 13 volte più ATP della fermentazione. I mitocondri vegetali sono anche in grado di generare una quantità limitata di ATP, sia catabolizzando gli zuccheri sintetizzati durante la fotosintesi, sia, in condizioni anossiche, utilizzando il nitrito come substrato alternativo. L'ATP esce dalla membrana interna facilitato da una proteina specializzata e successivamente attraversa la membrana esterna attraverso le porine. Dopo la defosforilazione dell'ATP in ADP, che rilascia energia, l'ADP rientra nel mitocondrio attraverso l'identico percorso di trasporto.

Piruvato e ciclo dell'acido citrico

Le molecole di piruvato, generate durante la glicolisi, vengono trasportate attivamente attraverso la membrana mitocondriale interna nella matrice. All'interno della matrice, il piruvato può subire ossidazione e combinarsi con il coenzima A per produrre CO₂, acetil-CoA e NADH, oppure può essere carbossilato dalla piruvato carbossilasi per produrre ossalacetato. Questa reazione di carbossilazione riempie il pool di ossalacetato all'interno del ciclo dell'acido citrico, fungendo così da reazione anaplerotica. Questo processo migliora la capacità del ciclo di metabolizzare l'acetil-CoA, in particolare quando le richieste energetiche dei tessuti, come quelle muscolari, aumentano improvvisamente a causa dell'aumentata attività.

All'interno del ciclo dell'acido citrico, tutti gli intermedi, inclusi citrato, isocitrato, alfa-chetoglutarato, succinil-CoA, succinato, fumarato, malato e ossalacetato, vengono rigenerati ad ogni giro completo del ciclo. Di conseguenza, l'introduzione di quantità aggiuntive di uno qualsiasi di questi intermedi nel mitocondrio determina la loro ritenzione all'interno del ciclo, aumentando così le concentrazioni di tutti gli altri intermedi mentre si interconvertono. Pertanto, l'introduzione di qualsiasi intermedio nel ciclo esercita un effetto anaplerotico, mentre la sua rimozione produce un effetto cataplerotico. Nel corso del ciclo, queste reazioni anaplerotiche e cataplerotiche modulano la disponibilità di ossalacetato per la condensazione con acetil-CoA per formare citrato. Questa modulazione, a sua volta, influenza il tasso di produzione di ATP da parte dei mitocondri e, di conseguenza, l'apporto cellulare di ATP.

L'acetil-CoA, derivato dall'ossidazione del piruvato o dalla beta-ossidazione degli acidi grassi, funge da unico substrato per l'ingresso nel ciclo dell'acido citrico. Durante ogni ciclo, una molecola di acetil-CoA viene consumata per ogni molecola di ossalacetato presente nella matrice mitocondriale e l'acetil-CoA non viene mai rigenerato. L'ossidazione del componente acetato dell'acetil-CoA produce CO₂ e acqua, rilasciando contemporaneamente energia che viene successivamente conservata come ATP.

All'interno delle cellule epatiche, lo stadio iniziale della gluconeogenesi prevede la carbossilazione del piruvato citosolico in ossalacetato intramitocondriale. Questo percorso, stimolato da elevate concentrazioni ematiche di glucagone e/o epinefrina, facilita la conversione del lattato e dell'alanina deaminata in glucosio. In questo contesto, l’afflusso mitocondriale di ossalacetato non esercita un impatto anaplerotico netto. Questo perché un altro intermedio del ciclo dell'acido citrico, il malato, viene prontamente esportato dal mitocondrio per la conversione in ossalacetato citosolico, formando infine glucosio attraverso un processo che rispecchia in gran parte il contrario della glicolisi.

La maggior parte degli enzimi del ciclo dell'acido citrico risiedono all'interno della matrice mitocondriale; tuttavia, la succinato deidrogenasi costituisce un'eccezione, essendo parte integrante della membrana mitocondriale interna come componente del Complesso II. Questo ciclo facilita la completa ossidazione dell'acetil-CoA in anidride carbonica, generando cofattori ridotti, in particolare tre molecole di NADH e una molecola di FADH₂, che fungono da donatori di elettroni per la catena di trasporto degli elettroni, insieme a una molecola di GTP, facilmente convertibile in ATP.

Ossigeno e NADH nel rilascio di energia

Gli elettroni provenienti da NADH e FADH₂ vengono trasferiti sequenzialmente all'ossigeno (O₂) e ai protoni attraverso una catena di trasporto degli elettroni a più fasi. Sia il NADH che il FADH§4_{5§ vengono generati nella matrice mitocondriale dal ciclo dell'acido citrico, mentre il NADH viene prodotto anche nel citoplasma durante la glicolisi. Gli equivalenti riducenti citoplasmatici possono essere trasportati nel mitocondrio attraverso il sistema navetta malato-aspartato, mediato da proteine antiportatore, o introdotti nella catena di trasporto degli elettroni tramite la navetta glicerolo fosfato.}

Le reazioni primarie di rilascio di energia, che sostengono il ruolo del mitocondrio come "centrale elettrica della cellula", hanno luogo nei complessi proteici I, III e IV, in particolare nel NADH. deidrogenasi (ubichinone), citocromo c reduttasi e citocromo c ossidasi, situati all'interno della membrana mitocondriale interna. All'interno del Complesso IV, O₂ si impegna in una reazione con la componente di ferro ridotta del citocromo c:

O₂ + 4 H⁺(aq) + 4 Fe²⁺(cyt c) → 2 H§78§O + 4 Fe³⁺(cyt c)Δ_rG^o' = -218 kJ/mol

Questa reazione libera una notevole quantità di energia libera dai reagenti, in particolare senza scindere i legami di un combustibile organico. Al contrario, l'energia libera spesa per estrarre un elettrone dal Fe²⁺ viene successivamente recuperata nel Complesso III, dove il Fe³⁺ del citocromo c partecipa all'ossidazione dell'ubichinolo (QH§4^5§):

2 Fe³⁺(cyt c) + QH§34§ → 2 Fe²⁺(cyt c) + Q + 2 H⁺(aq)Δ_rG^o' = -30 kJ/mol

L'ubichinone (Q) prodotto reagisce quindi con il NADH all'interno del Complesso I:

Q + H⁺(aq) + NADH → QH§34§ + NAD⁺Δ_rG^o' = -81 kJ/mol

Sebbene queste reazioni siano regolate da una catena di trasporto degli elettroni, gli elettroni liberi non sono né reagenti né prodotti nelle tre equazioni presentate, quindi non influenzano direttamente l'energia libera liberata. Questa energia viene invece utilizzata per traslocare i protoni (H⁺) nello spazio intermembrana. Nonostante l’efficienza complessiva di questo processo, una piccola frazione di elettroni può ridurre prematuramente l’ossigeno, portando alla formazione di specie reattive dell’ossigeno, come il superossido. Tali eventi possono indurre stress ossidativo all'interno dei mitocondri e potenzialmente contribuire al deterioramento della funzione mitocondriale legato all'età.

L'aumento della concentrazione di protoni all'interno dello spazio intermembrana genera un sostanziale gradiente elettrochimico attraverso la membrana mitocondriale interna. I protoni successivamente rientrano nella matrice attraverso il complesso dell'ATP sintasi, sfruttando la loro energia potenziale per guidare la sintesi dell'ATP dall'ADP e dal fosfato inorganico (P_i). Questo meccanismo, chiamato chemiosmosi, fu inizialmente chiarito da Peter Mitchell, che ricevette il Premio Nobel per la Chimica nel 1978 per i suoi contributi. Successivamente, Paul D. Boyer e John E. Walker sono stati insigniti di una parte del Premio Nobel per la chimica nel 1997 per la loro spiegazione dettagliata del meccanismo operativo dell'ATP sintasi.

Produzione di calore

I protoni possono rientrare nella matrice mitocondriale in condizioni specifiche senza contribuire alla sintesi di ATP. Questo fenomeno, chiamato perdita di protoni o disaccoppiamento mitocondriale, comporta la diffusione facilitata di protoni nella matrice. Di conseguenza, l’energia potenziale del gradiente elettrochimico del protone viene rilasciata sotto forma di calore, anziché essere sfruttata. Questo processo è facilitato da un canale protonico noto come termogenina o UCP1. La termogenina si trova prevalentemente nel tessuto adiposo bruno (grasso bruno) ed è fondamentale per la termogenesi senza brividi. Il tessuto adiposo bruno è presente nei mammiferi, con un picco durante i primi anni di vita e negli animali in letargo. Nell'uomo la sua presenza è notevole alla nascita ma diminuisce con l'avanzare dell'età.

Sintesi degli acidi grassi mitocondriali

La sintesi mitocondriale degli acidi grassi (mtFAS) svolge un ruolo fondamentale nella respirazione cellulare e nella biogenesi mitocondriale. Quando l'acetil-CoA mitocondriale è disponibile, mtFAS costruisce catene aciliche sul gruppo 4'-fosfopantetina della proteina d'impalcatura solubile nella matrice ACP (holo-ACP), generando specie acil-ACP che variano nella lunghezza della catena, con un minimo di otto atomi di carbonio.

In particolare, l'ottanoil-ACP (C8) funziona come precursore per la biosintesi dell'acido lipoico. Dato che l'acido lipoico è un cofattore essenziale per diversi complessi enzimatici mitocondriali fondamentali, come il complesso piruvato deidrogenasi (PDC), il complesso α-chetoglutarato deidrogenasi (OGDC), il complesso 2-ossoadipato deidrogenasi (OADHC), il complesso α-chetoacido deidrogenasi a catena ramificata (BCKDC) e il sistema di scissione della glicina (GCS), mtFAS esercita un impatto sostanziale sul metabolismo energetico.

Al contrario, gli acil-ACP a catena più lunga (C12–C18) attivano allostericamente la rete proteica LYRM, che consiste di almeno 12 membri negli esseri umani. Questa rete è responsabile della regolazione della traduzione mitocondriale, della biogenesi dei cluster ferro-zolfo e dell'assemblaggio dei complessi della catena di trasporto degli elettroni. Di conseguenza, mtFAS e ACP orchestrano in modo collaborativo l'attivazione della respirazione mitocondriale in risposta diretta alla disponibilità del substrato. Questo meccanismo consente alle cellule di migliorare la loro capacità ossidativa quando i substrati sono abbondanti, impedendo contemporaneamente che la catena di trasporto degli elettroni funzioni in modo inefficiente e generi specie reattive dell'ossigeno (ROS) in condizioni di scarsità di substrato.

Inoltre, si ipotizza che mtFAS funzioni come mediatore nella segnalazione intracellulare, principalmente attraverso la sua influenza sulle concentrazioni di lipidi bioattivi, inclusi lisofosfolipidi e sfingolipidi.

Assorbimento, stoccaggio e rilascio di ioni di calcio

Le concentrazioni di calcio libero intracellulare regolano numerose reazioni cellulari e sono cruciali per la trasduzione del segnale. I mitocondri contribuiscono all'omeostasi del calcio cellulare immagazzinando temporaneamente il calcio. La loro capacità di un rapido assorbimento del calcio e il successivo rilascio li posiziona come efficaci "tamponi citosolici" per il calcio. Mentre il reticolo endoplasmatico (ER) rappresenta il sito primario di stoccaggio del calcio, esiste una sostanziale interazione tra i mitocondri e l'ER per quanto riguarda la dinamica del calcio. Il calcio entra nella matrice mitocondriale attraverso l'uniportatore del calcio mitocondriale, situato sulla membrana mitocondriale interna, un processo guidato principalmente dal potenziale della membrana mitocondriale. Il successivo rilascio di questo calcio nel citosol può avvenire attraverso una proteina di scambio sodio-calcio o tramite vie di "rilascio di calcio indotto dal calcio". Tali eventi di rilascio possono innescare picchi o onde di calcio, accompagnati da significative alterazioni del potenziale di membrana. Questi fenomeni, a loro volta, possono attivare una cascata di proteine ​​del sistema dei secondi messaggeri, coordinando processi come il rilascio di neurotrasmettitori nelle cellule nervose e la secrezione di ormoni nelle cellule endocrine.

Ricerche recenti suggeriscono che l'afflusso di Ca²⁺ nella matrice mitocondriale funge da meccanismo di regolazione della bioenergetica respiratoria. Ciò avviene consentendo al potenziale elettrochimico attraverso la membrana di passare transitoriamente da uno stato dominato da ΔΨ a uno stato dominato da pH, contribuendo così a una riduzione dello stress ossidativo. All’interno dei neuroni, aumenti simultanei dei livelli di calcio sia citosolico che mitocondriale servono a sincronizzare l’attività neuronale con il metabolismo energetico mitocondriale. Le concentrazioni di calcio nella matrice mitocondriale possono raggiungere decine di livelli micromolari, un prerequisito per l'attivazione dell'isocitrato deidrogenasi, un enzima regolatore fondamentale all'interno del ciclo di Krebs.

Regolamento sulla proliferazione cellulare

La ricerca ha esplorato l'intricata relazione tra proliferazione cellulare e funzione mitocondriale. Le cellule tumorali in rapida proliferazione necessitano di una notevole quantità di adenosina trifosfato (ATP) per la biosintesi di biomolecole essenziali, inclusi lipidi, proteine ​​e nucleotidi. La fonte predominante di ATP in queste cellule è la via della fosforilazione ossidativa (OxPhos). L’interruzione di OxPhos porta all’arresto del ciclo cellulare, indicando un ruolo critico per i mitocondri nella proliferazione cellulare. Oltre alle funzioni cellulari di base come la regolazione del volume cellulare, della concentrazione di soluti e dell’architettura cellulare, la generazione di ATP mitocondriale è cruciale per la divisione e la differenziazione cellulare, in particolare durante l’infezione. Le variazioni dei livelli di ATP nelle diverse fasi del ciclo cellulare implicano una correlazione tra la disponibilità di ATP e la capacità di una cellula di iniziare un nuovo ciclo. Considerati i ruoli cellulari fondamentali dell’ATP, il ciclo cellulare è altamente suscettibile alle fluttuazioni dell’ATP di derivazione mitocondriale. Le fluttuazioni osservate nei livelli di ATP durante il ciclo cellulare supportano ulteriormente l’ipotesi che i mitocondri siano parte integrante della regolazione del ciclo cellulare. Sebbene i meccanismi precisi che collegano i mitocondri e la regolazione del ciclo cellulare rimangano non completamente chiariti, la ricerca indica che i punti di controllo del ciclo cellulare a bassa energia valutano la capacità energetica cellulare prima della progressione nei successivi cicli di divisione.

Morte cellulare programmata e immunità innata

La morte cellulare programmata (PCD) è indispensabile per numerosi processi fisiologici, che comprendono lo sviluppo degli organi e il mantenimento dell'omeostasi cellulare. Questo meccanismo intrinseco previene la trasformazione maligna ed è fondamentale per l'immunità, contribuendo alla difesa antivirale, all'eliminazione dei patogeni, all'infiammazione e al reclutamento di cellule immunitarie.

I mitocondri sono da tempo riconosciuti per il loro coinvolgimento fondamentale nel percorso apoptotico intrinseco, una forma specifica di morte cellulare programmata (PCD). Più recentemente, sono stati riconosciuti come un hub di segnalazione centrale all’interno del sistema immunitario innato. La loro origine endosimbiotica differenzia i mitocondri da altri organelli cellulari e il rilascio di componenti mitocondriali nel citosol può attivare vie di segnalazione analoghe a quelle innescate dai marcatori di infezione. Tali percorsi possono culminare nell'apoptosi, nell'autofagia o nell'induzione trascrizionale di geni proinfiammatori.

I mitocondri facilitano l'apoptosi attraverso il rilascio del citocromo c, che avvia direttamente la formazione dell'apoptosoma. Inoltre, i mitocondri fungono da fonte per diversi modelli molecolari associati al danno (DAMP). Questi DAMP sono spesso identificati dagli stessi recettori di riconoscimento dei pattern (PRR) che rilevano i pattern molecolari associati ai patogeni (PAMP) durante i processi infettivi. Ad esempio, il DNA mitocondriale (mtDNA) condivide somiglianze strutturali con il DNA batterico, in particolare la sua mancanza di metilazione CpG, consentendone il rilevamento da parte del recettore Toll-like 9 e cGAS. La trascrizione mitocondriale bidirezionale genera RNA a doppio filamento (dsRNA), che può attivare percorsi di rilevamento virale tramite recettori simili a RIG-I. Inoltre, la N-formilazione delle proteine ​​mitocondriali, analoga a quella riscontrata nelle proteine ​​batteriche, è riconosciuta dai recettori del formil-peptide.

Tipicamente, questi componenti mitocondriali sono compartimentati all'interno della cellula; tuttavia, vengono rilasciati in seguito alla permeabilizzazione della membrana mitocondriale durante l'apoptosi o passivamente in seguito al danno mitocondriale. Tuttavia, i mitocondri partecipano attivamente all’immunità innata rilasciando il mtDNA in risposta a specifici segnali metabolici. Inoltre, i mitocondri fungono da sito di localizzazione per le principali proteine ​​regolatrici del sistema immunitario e dell’apoptosi, tra cui BAX, MAVS (situata sulla membrana esterna) e NLRX1 (situata all’interno della matrice). L'attività di queste proteine è modulata dallo stato metabolico mitocondriale e dalla dinamica mitocondriale.

Donazione mitocondriale

Alcuni tipi di cellule sono in grado di donare mitocondri alle cellule riceventi. Questo fenomeno è stato documentato in vari tipi di cellule e organismi, inclusi lieviti, molluschi e roditori. L'osservazione iniziale della donazione mitocondriale è avvenuta nel 2006. A partire dal 2025, questo processo non è stato osservato in vivo negli esseri umani. Le potenziali funzioni di tali donazioni includono l'aiuto alle cellule danneggiate, l'avvio della riparazione dei tessuti, l'attivazione del sistema immunitario o la fornitura di energia alle cellule compromesse.

Studi che hanno coinvolto la co-coltura di cellule tumorali polmonari umane, prive di mitocondri, con cellule staminali hanno dimostrato che le cellule staminali espellevano mitocondri, che venivano successivamente internalizzati dalle cellule polmonari. Questo assorbimento ha ripristinato la capacità delle cellule polmonari di divisione e metabolismo del glucosio. Inoltre, è stato osservato che i mitocondri migrano tra vari tipi di cellule, comprese le cellule del polmone, del cuore, del cervello, del grasso e delle ossa. I meccanismi attraverso i quali una cellula segnala la sua richiesta di supporto mitocondriale o il modo in cui altre cellule interpretano questi segnali rimangono non chiariti.

Diverse funzioni sono state identificate per queste donazioni mitocondriali, tra cui:

• Ripristinare la funzione cellulare e prolungare la vitalità delle cellule compromesse.
• Il trasferimento di mitocondri dalle cellule endoteliali alle cellule tumorali può aumentare la chemioresistenza o aumentare il potenziale tumorigenico.
• Nel periodo successivo a un danno polmonare acuto, le cellule stromali sono in grado di donare mitocondri alle cellule polmonari, che successivamente distribuiscono l'adenosina trifosfato (ATP), una fonte di energia vitale, alle cellule adiacenti che non hanno acquisito mitocondri.
• Le piastrine sono in grado di trasferire i mitocondri alle cellule staminali, provocando il rilascio di molecole che facilitano l'angiogenesi, accelerando così la guarigione delle ferite. Effetti benefici simili sono stati osservati con donazioni mitocondriali di cellule ossee.
• Mantenere l'integrità della barriera ematoencefalica.
• Sostenere la funzionalità dei macrofagi durante i disturbi metabolici.
• Mitigare le risposte infiammatorie, soprattutto quando i mitocondri vengono trasferiti alle cellule T. In particolare, le cellule staminali derivate da individui affetti da artrite reumatoide mostrano una capacità ridotta di donare mitocondri alle cellule T rispetto a quelle di donatori sani.

I mitocondri extracellulari utilizzano vari meccanismi di trasporto, tra cui:

• • Nanotubi tunneling, che stabiliscono connessioni cellulari transitorie per il trasporto di carichi diversi.
  • Incapsulamento all'interno di vescicole.
  • Esistenza fluttuante, comunemente osservata nel flusso sanguigno.
  • Contatto cellulare diretto o fusione.

Funzioni supplementari

I mitocondri sono fondamentali in numerosi altri processi metabolici, tra cui:

• Segnalazione mediata da specie mitocondriali reattive dell'ossigeno.
• Regolazione del potenziale di membrana.
• Segnalazione del calcio, che comprende l'apoptosi indotta dal calcio.
• Regolazione delle vie metaboliche cellulari.
• Reazioni specifiche coinvolte nella sintesi dell'eme Porfirina.
• Biosintesi degli steroidi.
• Segnalazione ormonale, poiché i mitocondri mostrano sensibilità e reattività agli ormoni, in parte attraverso l'attività dei recettori mitocondriali degli estrogeni (mtER). Questi recettori sono stati identificati in diversi tessuti e tipi di cellule, come il cervello e il cuore.
• Lo sviluppo e l'integrità funzionale delle cellule immunitarie.
• I mitocondri neuronali partecipano anche al controllo della qualità cellulare comunicando lo stato neuronale alla microglia tramite giunzioni somatiche specializzate.
• I mitocondri all'interno dei neuroni in via di sviluppo contribuiscono alla segnalazione intercellulare con la microglia, un percorso di comunicazione essenziale per l'adeguata regolazione dello sviluppo cerebrale.

Alcune funzioni mitocondriali vengono eseguite esclusivamente in tipi cellulari specifici. Ad esempio, i mitocondri delle cellule epatiche possiedono enzimi che consentono la disintossicazione dell’ammoniaca, un sottoprodotto del metabolismo delle proteine. Le mutazioni nei geni che governano una qualsiasi di queste funzioni possono precipitare le malattie mitocondriali.

Le proteine ​​mitocondriali, che sono trascritte dal DNA mitocondriale, mostrano variabilità tra diversi tessuti e specie. Negli esseri umani, sono stati identificati 615 tipi distinti di proteine ​​nei mitocondri cardiaci, mentre nei ratti sono state documentate 940 proteine. Il proteoma mitocondriale è considerato soggetto a regolazione dinamica.

Organizzazione e distribuzione

I mitocondri, o strutture analoghe, sono presenti in tutti gli organismi eucarioti, con la sola eccezione degli ossimodi Monocercomonoides. Sebbene spesso illustrati come organelli discreti a forma di fagiolo, i mitocondri tipicamente stabiliscono una rete altamente dinamica all'interno della maggior parte delle cellule, caratterizzata da continui processi di fissione e fusione. La popolazione mitocondriale collettiva all'interno di una cellula specifica è chiamata condrioma. La quantità e la localizzazione intracellulare dei mitocondri mostrano variabilità dipendenti dal tipo di cellula. Gli organismi unicellulari possiedono spesso un singolo mitocondrio, mentre le cellule del fegato umano contengono tipicamente circa 1.000-2.000 mitocondri, che occupano collettivamente circa un quinto del volume totale della cellula. Anche tra cellule altrimenti simili, il contenuto mitocondriale può mostrare variazioni significative nelle dimensioni e nel potenziale di membrana. Queste disparità spesso derivano da fattori come una partizione irregolare durante la divisione cellulare, che successivamente porta a differenze estrinseche nei livelli di ATP e influenza i processi cellulari a valle. I mitocondri possono essere osservati posizionati tra le miofibrille muscolari o che circondano il flagello degli spermatozoi. Spesso stabiliscono un'intricata rete di ramificazioni tridimensionali all'interno della cellula, interagendo con il citoscheletro. Questa associazione con il citoscheletro determina la morfologia mitocondriale, che a sua volta può influenzare la funzione; diverse configurazioni della rete mitocondriale possono conferire vari benefici o svantaggi fisici, chimici e di segnalazione alla popolazione mitocondriale. I mitocondri intracellulari mostrano costantemente una distribuzione lungo i microtubuli e la disposizione spaziale di questi organelli è correlata anche al reticolo endoplasmatico. Prove emergenti indicano che la vimentina, un componente citoscheletrico, svolge un ruolo cruciale in questa associazione citoscheletrica.

Membrana ER associata ai mitocondri (MAM)

La membrana ER associata ai mitocondri (MAM) rappresenta un componente strutturale aggiuntivo che sta ottenendo un crescente riconoscimento per il suo coinvolgimento fondamentale nella fisiologia cellulare e nel mantenimento dell'omeostasi. Precedentemente liquidati come un artefatto tecnico nei protocolli di frazionamento cellulare, i presunti contaminanti delle vescicole del reticolo endoplasmatico (ER) costantemente osservati all'interno della frazione mitocondriale sono stati da allora riclassificati come strutture membranose originate dal MAM, che funge da interfaccia tra i mitocondri e l'ER. L'interazione fisica diretta tra questi due organelli è stata inizialmente documentata mediante microscopia elettronica e più recentemente è stata studiata utilizzando la microscopia a fluorescenza. Queste indagini suggeriscono che all'interno del MAM, che può costituire fino al 20% della membrana esterna mitocondriale, l'ER e i mitocondri sono separati da uno stretto spazio intermembrana di soli 10–25 nm, mantenuto da complessi di legame proteico.

Studi sul frazionamento subcellulare rivelano che il MAM purificato è notevolmente arricchito con enzimi che facilitano lo scambio di fosfolipidi, insieme a canali implicati nella segnalazione di Ca²⁺. Queste indicazioni iniziali del significativo coinvolgimento del MAM nella regolazione delle riserve lipidiche cellulari e nella trasduzione del segnale sono state confermate, portando implicazioni sostanziali per vari processi cellulari associati ai mitocondri. Il MAM non solo ha chiarito le basi meccanicistiche dei processi fisiologici come l’apoptosi intrinseca e la propagazione della segnalazione del calcio, ma promuove anche una comprensione più sfumata dei mitocondri. Sebbene spesso concettualizzati come "centrali elettriche" statiche e isolate cooptate per il metabolismo cellulare tramite un antico evento endosimbiotico, l'emergere del MAM evidenzia la profonda integrazione dei mitocondri nella fisiologia cellulare più ampia, caratterizzata da intricate connessioni fisiche e funzionali con il sistema endomembrana.

Trasferimento fosfolipidi

Il MAM mostra un arricchimento di enzimi cruciali per la biosintesi dei lipidi, tra cui la fosfatidilserina sintasi situata sulla superficie dell'ER e la fosfatidilserina decarbossilasi situata sulla superficie mitocondriale. Dato che i mitocondri sono organelli dinamici perennemente impegnati nella fissione e nella fusione, necessitano di un apporto continuo e regolato con precisione di fosfolipidi per mantenere l’integrità della membrana. Tuttavia, i mitocondri non servono semplicemente come destinazione terminale per i fosfolipidi di cui completano la sintesi; invece, questo organello partecipa attivamente al traffico interorganello di prodotti intermedi e finali dalle vie biosintetiche dei fosfolipidi, dal metabolismo della ceramide e del colesterolo e dall'anabolismo dei glicosfingolipidi.

Questa capacità di traffico dipende dal MAM, che è stato dimostrato facilitare il trasferimento inter-organello degli intermedi lipidici. A differenza dei meccanismi convenzionali di trasferimento dei lipidi vescicolari, la ricerca suggerisce che la stretta associazione fisica dell'ER e delle membrane mitocondriali all'interno del MAM consente la traslocazione dei lipidi, o "capovolgimento", tra i loro doppi strati accostati. Sorprendentemente, questo processo di trasporto atipico e apparentemente impegnativo dal punto di vista energetico opera indipendentemente dall’ATP. Nel lievito, è stato osservato che questo processo si basa su un complesso di legame multiproteico, denominato struttura di incontro ER-mitocondri (ERMES). Tuttavia, il ruolo preciso di ERMES resta da chiarire del tutto; non è chiaro se meda direttamente il trasferimento dei lipidi o se funzioni principalmente per mantenere le membrane in sufficiente prossimità per ridurre la barriera energetica per il ribaltamento dei lipidi.

Oltre alla sua funzione consolidata nel traffico intracellulare dei lipidi, il MAM può anche contribuire alla via secretoria. Nello specifico, il MAM sembra funzionare come una stazione intermedia tra il reticolo endoplasmatico ruvido (ER) e l'apparato di Golgi durante l'assemblaggio e la secrezione delle lipoproteine ​​a densità molto bassa (VLDL). Di conseguenza, il MAM funziona come un nesso metabolico e di traffico fondamentale all'interno del metabolismo dei lipidi.

Segnalazione del calcio

Il coinvolgimento cruciale del reticolo endoplasmatico (ER) nella segnalazione del calcio è stato riconosciuto prima dell'accettazione diffusa di un ruolo simile per i mitocondri. Questo ritardo era in parte dovuto alla contraddizione percepita tra la bassa affinità dei canali Ca²⁺ sulla membrana mitocondriale esterna e la proposta reattività dell'organello alle fluttuazioni del flusso intracellulare di Ca²⁺. Tuttavia, l'esistenza del MAM riconcilia questa apparente discrepanza: l'intima associazione fisica tra ER e mitocondri crea microdomini Ca²⁺ localizzati nei loro siti di contatto, consentendo così un'efficiente trasmissione di Ca²⁺ dall'ER ai mitocondri. Questa trasmissione è innescata da "sbuffi di Ca²⁺ localizzati, che derivano dal raggruppamento spontaneo e dall'attivazione di IP3R, un canale canonico di Ca²⁺ situato sulla membrana dell'ER.

La disposizione finale di questi sbuffi di Ca²⁺, in particolare se rimangono confinati in posizioni discrete o si integrano in onde di Ca²⁺ più ampie per la propagazione cellulare, è sostanzialmente influenzata dalle dinamiche MAM. Mentre la ricaptazione di Ca²⁺ da parte del ER (in concomitanza con il suo rilascio) modula l'intensità del soffio, offrendo così una certa protezione ai mitocondri dall'eccessiva esposizione a Ca²⁺, il MAM spesso funziona come un "firewall", tamponando efficacemente i soffi di Ca²⁺ fungendo da pozzo verso il quale vengono diretti gli ioni citosolici liberi. Questo tunneling del Ca²⁺ è mediato dal recettore VDAC1 a bassa affinità del Ca²⁺, che è stato recentemente identificato come fisicamente legato ai cluster IP3R sulla membrana dell'ER ed è notevolmente arricchito nel MAM. La capacità dei mitocondri di agire come un pozzo di Ca²⁺ deriva dal gradiente elettrochimico stabilito durante la fosforilazione ossidativa, rendendo il tunneling del catione un processo esergonico. In condizioni fisiologiche, un moderato afflusso di calcio dal citosol nella matrice mitocondriale induce una depolarizzazione transitoria, che viene successivamente corretta dall'estrusione di protoni.

Tuttavia, la trasmissione di Ca²⁺ non è esclusivamente unidirezionale; rappresenta invece un processo bidirezionale. Le caratteristiche della pompa Ca²⁺ SERCA e del canale IP3R, entrambi situati sulla membrana ER, consentono la regolazione del feedback orchestrata dalla funzionalità MAM. Nello specifico, la clearance del Ca²⁺ mediata da MAM facilita il modello spazio-temporale della segnalazione del Ca²⁺, dato che il Ca²⁺ modula l'attività di IP3R in modo bifasico. Allo stesso modo, il SERCA è influenzato dal feedback mitocondriale: l'assorbimento di Ca²⁺ da parte del MAM stimola la sintesi di ATP, fornendo così l'energia necessaria al SERCA per ricostituire le riserve di Ca²⁺ nell'ER, garantendo un efflusso sostenuto di Ca²⁺ al MAM. Di conseguenza, il MAM non funziona semplicemente come un buffer passivo per i puff di Ca²⁺, ma modula attivamente la successiva segnalazione di Ca²⁺ tramite circuiti di feedback che influenzano la dinamica ER.

La regolazione precisa del rilascio di Ca²⁺ nel reticolo endoplasmatico (ER) a livello delle membrane associate ai mitocondri (MAM) è fondamentale, poiché l'assorbimento mitocondriale di Ca²⁺ deve rimanere entro un intervallo specifico per mantenere l'omeostasi cellulare e mitocondriale. Un'adeguata segnalazione intraorganellale del Ca²⁺ è essenziale per stimolare il metabolismo attraverso l'attivazione degli enzimi deidrogenasi, che sono cruciali per il ciclo dell'acido citrico. Al contrario, se la segnalazione mitocondriale di Ca²⁺ supera una soglia critica, può innescare la via apoptotica intrinseca, in parte interrompendo il potenziale della membrana mitocondriale necessario per i processi metabolici. Questo modello è corroborato dalla ricerca sui fattori pro e anti-apoptotici; per esempio, è stato osservato che la proteina anti-apoptotica Bcl-2 interagisce con gli IP3R, diminuendo così il riempimento di Ca²⁺ nel ER. Questa interazione successivamente diminuisce l'efflusso di Ca²⁺ al MAM, prevenendo il collasso del potenziale della membrana mitocondriale in seguito a stimoli apoptotici. Considerando la necessità di un controllo così complesso della segnalazione del Ca²⁺, non è inaspettato che la regolazione aberrante del Ca²⁺ mitocondriale sia stata collegata a varie condizioni neurodegenerative e che alcuni soppressori tumorali siano notevolmente arricchiti nel MAM.

Meccanismi molecolari del legame inter-organello

I recenti progressi nell'identificazione dei legami molecolari che collegano le membrane mitocondriali e ER indicano che il ruolo di impalcatura di questi elementi è spesso secondario rispetto alle loro altre funzioni non strutturali. Ad esempio, nel lievito, il complesso ERMES, un insieme multiproteico di proteine ​​di membrana residenti nel mitocondrio e nell'ER che interagiscono, è indispensabile per il trasferimento dei lipidi al MAM, illustrando questo concetto. Una subunità di ERMES, ad esempio, contribuisce anche al complesso proteico responsabile dell'inserimento delle proteine ​​​​beta-barile transmembrana nel doppio strato lipidico. Tuttavia, un omologo nei mammiferi del complesso ERMES rimane da scoprire. Allo stesso modo, altre proteine ​​implicate nell'impalcatura mostrano funzioni distinte dal loro ruolo di legame strutturale nel MAM. Ad esempio, le mitofusine residenti nell'ER e nei mitocondri stabiliscono eterocomplessi che modulano la quantità di siti di contatto inter-organelli, nonostante la loro iniziale identificazione per i ruoli nella fissione e fusione mitocondriale. La proteina 75 regolata dal glucosio (grp75) rappresenta un'altra proteina con doppia funzionalità. Oltre alla sua presenza nella matrice mitocondriale, una frazione di grp75 agisce come chaperone, collegando fisicamente i canali mitocondriali VDAC ed ER IP3R Ca²⁺ per facilitare un'efficiente trasmissione del Ca²⁺ al MAM. Sigma-1R, un recettore non oppioide, costituisce un altro potenziale legame, poiché la sua stabilizzazione dell'IP3R residente nell'ER può mantenere la comunicazione MAM durante le risposte allo stress metabolico.

Quadro concettuale

La membrana associata ai mitocondri (MAM) funziona come un hub cellulare fondamentale per la segnalazione, il metabolismo e il traffico, consentendo l'integrazione del reticolo endoplasmatico (ER) e della fisiologia mitocondriale. L'interazione tra questi organelli si estende oltre la semplice associazione strutturale, comprendendo un accoppiamento funzionale cruciale essenziale per la fisiologia e l'omeostasi cellulare complessiva. Di conseguenza, il MAM presenta una visione rivista dei mitocondri, andando oltre la percezione convenzionale di questo organello come entità statica e isolata, utilizzata esclusivamente per le sue capacità metaboliche. Questa interfaccia mitocondriale-ER evidenzia invece l'integrazione completa dei mitocondri, che hanno avuto origine da un evento endosimbiotico, in un'ampia gamma di processi cellulari. Inoltre, recenti ricerche hanno dimostrato che i mitocondri e i MAM all’interno dei neuroni sono ancorati a siti di comunicazione intercellulare specializzati, chiamati giunzioni somatiche. I processi microgliali monitorano e salvaguardano attivamente le funzioni neuronali in queste posizioni, suggerendo che i MAM svolgono un ruolo significativo in questa forma di controllo della qualità cellulare.

Origini evolutive

Due ipotesi principali affrontano l'origine evolutiva dei mitocondri: l'ipotesi endosimbiotica e l'ipotesi autogena. L'ipotesi endosimbiotica presuppone che i mitocondri abbiano avuto origine come cellule procariotiche, possedendo capacità metaboliche ossidative assenti nelle prime cellule eucariotiche, e successivamente stabilissero una relazione endosimbiotica all'interno degli ospiti eucariotici. Al contrario, l'ipotesi autogena propone che i mitocondri abbiano avuto origine da un segmento di DNA staccatosi dal nucleo della cellula eucariotica durante la divergenza dai procarioti. Questo segmento di DNA sarebbe stato incapsulato da membrane impermeabili alle proteine. Date le numerose caratteristiche condivise tra mitocondri e batteri, l'ipotesi endosimbiotica è generalmente considerata la spiegazione più ampiamente accettata.

I mitocondri possiedono un proprio DNA, tipicamente organizzato come copie multiple di un singolo cromosoma, solitamente circolare. Questo cromosoma mitocondriale codifica i geni per le proteine ​​​​redox, compresi i componenti della catena respiratoria. L’ipotesi CoRR presuppone che questa specifica co-localizzazione sia essenziale per un’efficace regolazione redox. Inoltre, il genoma mitocondriale codifica alcuni RNA ribosomiali e 22 RNA di trasferimento (tRNA) cruciali per la traduzione degli RNA messaggeri (mRNA) in proteine. Questa struttura genomica circolare è caratteristica anche degli organismi procarioti. Si ipotizza che il mitocondrio ancestrale fosse strettamente imparentato con l'ordine Rickettsiales, che appartiene alla classe Alphaproteobacteria all'interno del phylum Pseudomonadota. Tuttavia, la precisa relazione filogenetica tra l'antenato mitocondriale e gli alfaproteobatteri, così come i tempi della formazione mitocondriale rispetto allo sviluppo nucleare, continua ad essere oggetto di dibattito. Ad esempio, alcune teorie propongono che il clade di batteri SAR11 condivida un antenato comune relativamente recente con i mitocondri, mentre le analisi filogenomiche suggeriscono che i mitocondri si siano evoluti da un lignaggio Pseudomonadota strettamente associato o un costituente degli alfaproteobatteri. Alcuni studi caratterizzano i mitocondri come un gruppo gemello degli Alphaproteobacteria, formando collettivamente un gruppo gemello del gruppo marineproteo1, che a sua volta forma un gruppo gemello dei Magnetococcidae.

I ribosomi codificati dal DNA mitocondriale mostrano somiglianze strutturali e dimensionali con quelli presenti nei batteri. Nello specifico, assomigliano molto al ribosoma batterico degli anni '70, in contrasto con i ribosomi citoplasmatici più grandi degli anni '80, che sono codificati dal DNA nucleare.

La relazione endosimbiotica tra i mitocondri e le loro cellule ospiti è stata notevolmente resa popolare da Lynn Margulis. La teoria endosimbiotica presuppone che i mitocondri abbiano avuto origine da batteri aerobi sopravvissuti con successo all'endocitosi di un'altra cellula, integrandosi successivamente nel suo citoplasma. Questa capacità dei batteri di effettuare la respirazione all'interno delle cellule ospiti, che in precedenza dipendeva dalla glicolisi e dalla fermentazione, avrebbe conferito un significativo vantaggio evolutivo. Si stima che questa associazione simbiotica sia emersa tra 1,7 e 2 miliardi di anni fa.

Diversi gruppi di eucarioti unicellulari possiedono solo mitocondri rudimentali o strutture altamente derivate, inclusi microsporidi, metamonadi e archamebe. Sugli alberi filogenetici costruiti utilizzando dati di RNA ribosomiale (rRNA), questi gruppi storicamente sembravano essere gli eucarioti più primitivi, portando al suggerimento iniziale che fossero antecedenti all'origine dei mitocondri. Tuttavia, questa interpretazione è ora considerata un artefatto dell'attrazione a ramo lungo; questi organismi sono, infatti, gruppi derivati ​​che hanno conservato geni o organelli originati dai mitocondri, come mitosomi e idrogenosomi. Idrogenosomi, mitosomi e organelli analoghi, esemplificati da quelli trovati in alcuni loricifera (ad esempio, Spinoloricus) e mixozoi (ad esempio, Henneguya zschokkei), sono collettivamente classificati come MRO o organelli correlati ai mitocondri.

Organismi come Monocercomonoides e altri ossimonadi sembrano aver subito una completa perdita mitocondriale, con almeno alcune delle funzioni mitocondriali ancestrali ora apparentemente eseguite da proteine citoplasmatiche.

Genetica mitocondriale

I mitocondri possiedono un proprio genoma distinto. Il genoma mitocondriale umano, ad esempio, è una molecola di DNA circolare a doppio filamento di circa 16 kilobasi di lunghezza. Questo genoma codifica 37 geni: 13 per le subunità dei complessi respiratori I, III, IV e V; 22 per gli RNA di trasferimento mitocondriale (tRNA), che coprono i 20 aminoacidi standard più geni aggiuntivi per leucina e serina; e 2 per gli RNA ribosomiali (12S e 16S rRNA). Un singolo mitocondrio può ospitare da due a dieci copie del suo DNA. Uno dei due filamenti del DNA mitocondriale (mtDNA) mostra un rapporto sproporzionatamente elevato dei nucleotidi più pesanti, adenina e guanina, ed è di conseguenza denominato filamento pesante (o filamento H); il filo complementare è indicato come filo leggero (o filo L). Questa differenza di peso molecolare facilita la separazione dei due filamenti tramite centrifugazione. Il mtDNA presenta un sostanziale segmento non codificante, chiamato regione non codificante (NCR), che comprende il promotore del filamento pesante (HSP) e il promotore del filamento leggero (LSP) essenziali per la trascrizione dell'RNA, l'origine della replicazione del filamento H (OriH) situato sul filamento L, tre box di sequenza conservati (CSB 1–3) e una sequenza associata alla terminazione (TAS). L'origine della replicazione del filamento L (OriL) è posizionata sul filamento H, circa 11.000 paia di basi a valle di OriH, in particolare all'interno di un cluster di geni che codificano il tRNA.

Simile ai genomi procariotici, il DNA mitocondriale presenta un'elevata percentuale di sequenze codificanti e una notevole assenza di elementi ripetitivi. I geni mitocondriali vengono trascritti in trascritti multigenici, che successivamente vengono sottoposti a scissione e poliadenilazione per produrre RNA messaggeri maturi (mRNA). La maggior parte delle proteine ​​essenziali per la funzione mitocondriale sono codificate da geni nucleari, con i loro corrispondenti prodotti proteici poi importati nel mitocondrio. Il conteggio preciso dei geni codificati dal nucleo rispetto al genoma mitocondriale varia tra le diverse specie. Tipicamente, i genomi mitocondriali hanno una configurazione circolare. Sebbene il DNA mitocondriale umano generalmente sia privo di introni, queste sequenze non codificanti sono state identificate nel DNA mitocondriale di alcuni eucarioti, inclusi lieviti e protisti come Dictyostelium discoideum. Gli RNA di trasferimento (tRNA) sono situati all'interno delle regioni intergeniche che separano le sequenze codificanti proteine. Sebbene i geni del tRNA mitocondriale possiedano sequenze distinte rispetto ai tRNA nucleari, sequenze molto simili che somigliano ai tRNA mitocondriali sono state identificate all'interno dei cromosomi nucleari.

I genomi mitocondriali animali consistono tipicamente di un singolo cromosoma circolare, lungo circa 16 kilobasi (kb), che codifica 37 geni. Nonostante la loro elevata conservazione, le posizioni genomiche di questi geni possono presentare variabilità. In particolare, questa disposizione convenzionale è assente nel pidocchio del corpo umano, Pediculus humanus. In questa specie, il genoma mitocondriale è invece organizzato in 18 cromosomi minicircolari, ciascuno di 3-4 kb e contenente da uno a tre geni. Questa caratteristica architettura genomica si osserva anche in altri pidocchi succhiatori, ma non in quelli masticatori. Le prove indicano che possono verificarsi eventi di ricombinazione tra questi minicromosomi.

Indagini sulla genetica della popolazione umana

La presenza minima di ricombinazione genetica nel DNA mitocondriale (mtDNA) lo rende una risorsa inestimabile per le indagini sulla genetica delle popolazioni e sulla biologia evolutiva. Poiché il mtDNA viene ereditato come una singola unità aplotipica, le relazioni filogenetiche tra le sequenze del mtDNA di vari individui possono essere effettivamente rappresentate come un albero genetico. I modelli distinguibili all'interno di questi alberi genetici facilitano la deduzione delle storie evolutive delle popolazioni. Un esempio importante nella genetica evolutiva umana implica l'utilizzo dell'orologio molecolare per stabilire una stima temporale recente per l'Eva mitocondriale. Questa scoperta viene spesso interpretata come una prova solida a sostegno di una recente espansione degli esseri umani moderni dall’Africa. Ulteriori ricerche incentrate sull'uomo includono il sequenziamento del DNA mitocondriale estratto dai resti scheletrici di Neanderthal. La sostanziale divergenza evolutiva osservata tra le sequenze del mtDNA dei Neanderthal e le popolazioni umane esistenti è stata interpretata come un'indicazione di incroci limitati tra questi gruppi.

Tuttavia, il DNA mitocondriale riflette esclusivamente la linea materna all'interno di una popolazione. Questa limitazione può essere parzialmente mitigata attraverso l'incorporazione di sequenze genetiche paterne, come la regione non ricombinante del cromosoma Y.

Recenti analisi dell'orologio molecolare del DNA mitocondriale hanno indicato un tasso di mutazione di una mutazione circa ogni 7884 anni, risalendo al più recente antenato comune di esseri umani e scimmie; questo tasso è in linea con i tassi di mutazione stimati per il DNA autosomico (10⁻⁸ per base per generazione).

Codici genetici non standard

Sebbene in precedenza fossero state ipotizzate piccole deviazioni dal codice genetico standard, la prima prova empirica è emersa nel 1979, quando le indagini sui geni mitocondriali umani hanno rivelato il loro utilizzo di un sistema di codifica alternativo. Nonostante ciò, i mitocondri di numerosi altri eucarioti, compresa la maggior parte delle piante, aderiscono al codice genetico standard. Successivamente sono state identificate numerose varianti sottili, che comprendono una gamma di codici mitocondriali alternativi. Inoltre, i codoni AUA, AUC e AUU sono tutti riconosciuti come codoni di inizio consentiti.

Alcune differenze osservate nel codice genetico dovrebbero essere considerate pseudo-cambiamenti, attribuibili al fenomeno prevalente dell'editing dell'RNA all'interno dei mitocondri. Ad esempio, nelle piante superiori, inizialmente si credeva che il codone CGG codificasse il triptofano anziché l'arginina; tuttavia, analisi successive hanno rivelato che il codone nell'RNA elaborato era UGG, che è coerente con il codice genetico standard del triptofano. In particolare, il codice genetico mitocondriale negli artropodi ha mostrato un'evoluzione parallela all'interno del phylum, con il risultato che alcuni organismi traducono in modo univoco il codone AGG in lisina.

Replicazione ed ereditarietà del DNA mitocondriale

La divisione mitocondriale avviene attraverso la fissione mitocondriale, un processo simile alla fissione binaria batterica. Tuttavia, all'interno delle cellule eucariotiche, questo processo è strettamente regolato dall'ospite e necessita di comunicazioni e interazioni complesse con vari altri organelli. I meccanismi regolatori specifici che governano la divisione mitocondriale variano tra i diversi organismi eucarioti. In numerosi eucarioti unicellulari, la crescita e la divisione mitocondriale sono sincronizzate con il ciclo cellulare; per esempio, un mitocondrio solitario potrebbe dividersi contemporaneamente al nucleo. Questa divisione e la successiva segregazione devono essere controllate con precisione per garantire che ogni cellula figlia acquisisca almeno un mitocondrio. Al contrario, in altri eucarioti, come i mammiferi, i mitocondri replicano principalmente il loro DNA e si dividono in risposta alle richieste energetiche della cellula, piuttosto che in allineamento con il ciclo cellulare. Quando il fabbisogno energetico cellulare è elevato, i mitocondri proliferano e si dividono. Al contrario, quando l’utilizzo dell’energia è basso, i mitocondri vengono degradati o resi inattivi. In questi casi, i mitocondri sembrano essere distribuiti casualmente alle cellule figlie durante la divisione citoplasmatica. L'equilibrio tra fusione e fissione mitocondriale, collettivamente definita dinamica mitocondriale, costituisce un fattore critico nella patogenesi di vari stati patologici.

L'ipotesi che postula la fissione binaria mitocondriale è stata storicamente supportata da osservazioni derivate dalla microscopia a fluorescenza e dalla microscopia elettronica a trasmissione convenzionale (TEM). Tuttavia, le capacità di risoluzione della microscopia a fluorescenza (circa 200 nm) sono inadeguate per discernere dettagli strutturali fini, come la doppia membrana mitocondriale durante la divisione, o per differenziare i singoli mitocondri quando sono molto vicini. Il TEM convenzionale presenta anche vincoli tecnici nella verifica definitiva della divisione mitocondriale. Recentemente, la tomografia crioelettronica è stata impiegata per visualizzare la divisione mitocondriale all'interno di cellule congelate, idratate e intatte, rivelando che i mitocondri in realtà si dividono tramite un meccanismo di gemmazione.

I geni mitocondriali sono tipicamente ereditati esclusivamente dal genitore materno, con solo rare eccezioni. Negli esseri umani, durante la fecondazione, i mitocondri – e di conseguenza il DNA mitocondriale – derivano solitamente esclusivamente dalla cellula uovo. Sebbene i mitocondri degli spermatozoi entrino nell'ovulo, non forniscono informazioni genetiche all'embrione in via di sviluppo. Invece, i mitocondri paterni vengono marcati con l’ubiquitina, che li prende di mira per la successiva degradazione all’interno dell’embrione. Il numero relativamente piccolo di mitocondri presenti nella cellula uovo prolifera poi per popolare le cellule dell'organismo adulto. Questo modello di ereditarietà è osservato nella maggior parte degli organismi, inclusa la maggior parte delle specie animali. Tuttavia, in alcune specie può verificarsi l'eredità mitocondriale paterna. Questa modalità è standard tra specifiche piante di conifere, sebbene notevolmente assente nei pini e nei tassi. Nei Mitilidi, l'eredità paterna è limitata ai maschi della specie. Inoltre, vi è l'ipotesi che l'eredità mitocondriale paterna possa verificarsi con una frequenza molto bassa negli esseri umani.

L'ereditarietà uniparentale limita significativamente le opportunità di ricombinazione genetica tra lignaggi mitocondriali distinti, nonostante i mitocondri individuali spesso contengano da due a dieci copie del loro DNA. Qualsiasi ricombinazione che avviene serve principalmente a mantenere l’integrità genetica piuttosto che a favorire la diversità. Tuttavia, diversi studi hanno presentato prove di ricombinazione all’interno del DNA mitocondriale. È accertato che il meccanismo enzimatico necessario per la ricombinazione è presente nelle cellule dei mammiferi. Inoltre, i dati indicano che i mitocondri animali sono in grado di subire ricombinazione. Mentre le prove rimangono più controverse negli esseri umani, sono stati osservati indicatori indiretti di ricombinazione.

Le entità biologiche caratterizzate da eredità uniparentale e ricombinazione genetica minima o assente sono teoricamente suscettibili al cricchetto di Muller, un fenomeno che comporta il progressivo accumulo di mutazioni deleterie fino a quando la capacità funzionale non viene compromessa. Tuttavia, le popolazioni mitocondriali animali aggirano questo accumulo di mutazioni attraverso un processo di sviluppo chiamato collo di bottiglia del mtDNA. Questo collo di bottiglia sfrutta i processi cellulari stocastici per amplificare la variabilità da cellula a cellula nel carico di DNA mitocondriale mutante (mtDNA) durante lo sviluppo dell'organismo. Di conseguenza, una cellula uovo contenente una certa proporzione di mtDNA mutante può generare un embrione in cui le singole cellule presentano carichi mutanti diversi. La successiva selezione a livello cellulare può quindi eliminare le cellule con carichi di mtDNA mutante più elevati, stabilizzando o riducendo così il carico mutante complessivo attraverso le generazioni. Il meccanismo preciso alla base di questo collo di bottiglia rimane oggetto di dibattito, anche se una recente meta-analisi che integra modelli matematici e dati sperimentali suggerisce un ruolo combinato per il partizionamento casuale del mtDNA durante le divisioni cellulari e il turnover casuale delle molecole di mtDNA all'interno delle singole cellule.

Meccanismi di riparazione del DNA

I mitocondri possiedono meccanismi per riparare il danno ossidativo del DNA che sono analoghi a quelli presenti nel nucleo cellulare. Le proteine ​​essenziali per la riparazione del DNA mitocondriale (mtDNA) sono codificate da geni nucleari e successivamente traslocate nei mitocondri. I percorsi chiave di riparazione del DNA identificati nei mitocondri dei mammiferi comprendono la riparazione per escissione della base, la riparazione della rottura del doppio filamento, l'inversione diretta e la riparazione del disadattamento. In alcuni casi, il danno al DNA può essere aggirato attraverso la sintesi della translesione, anziché subire una riparazione diretta.

Tra i vari processi di riparazione del DNA all'interno dei mitocondri, il percorso di riparazione per escissione delle basi (BER) ha ricevuto l'indagine più approfondita. Il BER prevede una serie di passaggi catalizzati da enzimi, tra cui il riconoscimento e l'escissione di una base di DNA danneggiata, la successiva rimozione del sito abasico risultante, il trattamento finale, il riempimento degli spazi vuoti e la legatura finale. Una forma prevalente di danno al mtDNA riparato dal BER è l'8-ossoguanina, che deriva dall'ossidazione della guanina.

Le rotture del doppio filamento (DSB) nel mtDNA possono essere riparate attraverso la riparazione ricombinante omologa, un meccanismo osservato sia nei mitocondri dei mammiferi che in quelli delle piante. Inoltre, i DSB nel mtDNA possono essere riparati tramite l'unione delle estremità mediata dalla microomologia. Sebbene le prove suggeriscano la presenza di processi di inversione diretta e di riparazione del disadattamento nel mtDNA, i loro meccanismi rimangono caratterizzati in modo incompleto.

Assenza di DNA mitocondriale

Alcuni organismi hanno perso completamente il loro DNA mitocondriale. In tali casi, i geni tipicamente codificati dal DNA mitocondriale sono andati persi o sono stati traslocati nel genoma nucleare. Ad esempio, il Cryptosporidium possiede mitocondri privi di DNA, probabilmente a causa della perdita o del trasferimento di tutti i suoi geni. I mitocondri nel Cryptosporidium mostrano un sistema di generazione di ATP alterato, che conferisce resistenza a numerosi inibitori mitocondriali classici, tra cui cianuro, azide e atovaquone. Mitocondri privi di DNA proprio sono stati identificati anche in un dinoflagellato parassita marino appartenente al genere Amoebophrya. Nello specifico, il microrganismo A. cerati possiede mitocondri funzionali privi di genoma. Mentre le specie affini conservano tre geni nel loro genoma mitocondriale, A. cerati contiene un solo gene mitocondriale, il gene della citocromo c ossidasi I (cox1), che è migrato nel genoma nucleare.

Disfunzione mitocondriale e malattie associate

Disturbi mitocondriali

Il danno mitocondriale e la conseguente disfunzione rappresentano fattori che contribuiscono in modo significativo a uno spettro di malattie umane, principalmente a causa del loro ruolo critico nel metabolismo cellulare. Questi disturbi si manifestano spesso come condizioni neurologiche, come l’autismo. Inoltre possono presentarsi come miopatia, diabete, endocrinopatia multipla e varie altre patologie sistemiche. Malattie specifiche derivanti da mutazioni nel mtDNA comprendono la sindrome di Kearns-Sayre, la sindrome MELAS e la neuropatia ottica ereditaria di Leber. Nella maggior parte dei casi, queste condizioni sono ereditate dalla madre, dato che lo zigote acquisisce i suoi mitocondri e, di conseguenza, il suo mtDNA esclusivamente dall'ovulo. Si ipotizza che condizioni come la sindrome di Kearns-Sayre, la sindrome di Pearson e l'oftalmoplegia esterna progressiva derivino da riarrangiamenti su larga scala del mtDNA, mentre altre, tra cui la sindrome MELAS, la neuropatia ottica ereditaria di Leber e la sindrome MERRF, sono attribuite a mutazioni puntiformi all'interno del mtDNA.

I rapporti indicano che le cellule tumorali farmaco-tolleranti presentano un numero e una dimensione elevati dei mitocondri, suggerendo un aumento della biogenesi mitocondriale. Uno studio del 2022 pubblicato su Nature Nanotechnology ha dimostrato che le cellule tumorali sono in grado di acquisire mitocondri dalle cellule immunitarie attraverso nanotubi fisici che creano tunnel.

Difetti nei geni nucleari possono portare alla disfunzione delle proteine mitocondriali, come osservato in condizioni quali l'atassia di Friedreich, la paraplegia spastica ereditaria e la malattia di Wilson. Questi disturbi tipicamente mostrano un modello di ereditarietà dominante, coerente con molte altre malattie genetiche. Inoltre, le mutazioni nucleari che colpiscono gli enzimi della fosforilazione ossidativa, esemplificate dal deficit del coenzima Q10 e dalla sindrome di Barth, possono precipitare varie patologie. I fattori ambientali possono anche interagire con le predisposizioni genetiche per indurre malattie mitocondriali; ad esempio, esiste una potenziale associazione tra l'esposizione ai pesticidi e il successivo sviluppo della malattia di Parkinson. Altre condizioni mediche la cui eziologia coinvolge la disfunzione mitocondriale comprendono la schizofrenia, il disturbo bipolare, la demenza, il morbo di Alzheimer, il morbo di Parkinson, l'epilessia, l'ictus, le malattie cardiovascolari, l'encefalomielite mialgica/sindrome da stanchezza cronica (ME/CFS), la retinite pigmentosa e il diabete mellito.

Lo stress ossidativo mediato dai mitocondri contribuisce in modo significativo alla cardiomiopatia osservata nei soggetti con diabete di tipo 2. Un elevato apporto di acidi grassi al miocardio aumenta l’assorbimento degli acidi grassi da parte dei cardiomiociti, portando ad un’aumentata ossidazione degli acidi grassi all’interno di queste cellule. Questo processo metabolico aumenta la disponibilità di equivalenti riducenti nella catena di trasporto degli elettroni mitocondriali, amplificando di conseguenza la produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS). I ROS, a loro volta, sovraregolano le proteine ​​di disaccoppiamento (UCP) e facilitano la perdita di protoni attraverso il traslocatore del nucleotide di adenina (ANT), determinando collettivamente il disaccoppiamento mitocondriale. Questo disaccoppiamento aumenta successivamente il consumo di ossigeno mitocondriale, esacerbando l’aumento dell’ossidazione degli acidi grassi e stabilendo un ciclo dannoso. Fondamentalmente, nonostante l’aumento del consumo di ossigeno, la sintesi di ATP non aumenta proporzionalmente a causa dello stato disaccoppiato dei mitocondri. La conseguente ridotta disponibilità di ATP culmina in un deficit energetico, che si manifesta con una ridotta efficienza cardiaca e una compromissione della funzione contrattile. A complicare ulteriormente questo problema, il compromesso rilascio di calcio nel reticolo sarcoplasmatico e la ridotta ricaptazione mitocondriale limitano le concentrazioni citosoliche di picco di questo ione di segnalazione vitale durante la contrazione muscolare. Paradossalmente, una diminuzione della concentrazione di calcio intramitocondriale tipicamente aumenta l’attivazione della deidrogenasi e la sintesi di ATP. Pertanto, oltre alla ridotta sintesi di ATP derivante dall'eccessiva ossidazione degli acidi grassi, la produzione di ATP è ulteriormente compromessa da un'inadeguata segnalazione del calcio, contribuendo a patologie cardiache nei pazienti diabetici.

I mitocondri svolgono un ruolo cruciale nella modulazione di vari processi, tra cui lo sviluppo delle cellule somatiche testicolari, la differenziazione delle cellule staminali spermatogoni, l'acidificazione del lume e la produzione di testosterone all'interno dei testicoli. Di conseguenza, la disfunzione mitocondriale negli spermatozoi può essere un fattore che contribuisce in modo significativo all'infertilità maschile.

Per affrontare le malattie mitocondriali, è stata sviluppata la terapia sostitutiva mitocondriale (MRT). Questa forma avanzata di fecondazione in vitro utilizza i mitocondri donatori per prevenire la trasmissione materna di malattie causate da mutazioni nel DNA mitocondriale. Tuttavia, la MRT rimane un’area di ricerca attiva e presenta potenziali sfide, tra cui l’introduzione della modificazione genetica e vari problemi di sicurezza. Dato che queste malattie, sebbene rare, sono spesso gravemente debilitanti e progressive, la MRT solleva complesse considerazioni etiche per le politiche pubbliche.

La relazione tra mitocondri e invecchiamento

La perdita di elettroni durante il trasferimento all'interno della catena respiratoria può generare specie reattive dell'ossigeno, che storicamente si credeva inducessero un sostanziale stress ossidativo all'interno dei mitocondri, portando ad alti tassi di mutazione del DNA mitocondriale. La connessione proposta tra invecchiamento e stress ossidativo, inizialmente suggerita nel 1956, è stata successivamente perfezionata nella teoria mitocondriale dei radicali liberi dell’invecchiamento. Questa teoria postulava un ciclo di feedback dannoso in cui lo stress ossidativo fa precipitare mutazioni del DNA mitocondriale, che a loro volta possono causare anomalie enzimatiche ed esacerbare ulteriormente lo stress ossidativo.

Il processo di invecchiamento è associato a diverse alterazioni nella funzione e nella struttura mitocondriale. Ad esempio, i tessuti di individui anziani mostrano una ridotta attività enzimatica tra le proteine ​​della catena respiratoria. Tuttavia, il DNA mitocondriale mutato viene rilevato solo nello 0,2% circa delle cellule senescenti. Si ipotizza che ampie delezioni all'interno del genoma mitocondriale contribuiscano all'elevato stress ossidativo e alla morte neuronale nella malattia di Parkinson. Inoltre, la disfunzione mitocondriale è stata implicata nella patogenesi della sclerosi laterale amiotrofica.

I mitocondri svolgono un ruolo fondamentale nella funzione ovarica fornendo l'adenosina trifosfato (ATP) necessario per lo sviluppo dell'ovocita dallo stadio della vescicola germinale fino alla maturazione. Di conseguenza, una funzione mitocondriale compromessa può indurre infiammazione, contribuendo all’insufficienza ovarica prematura e all’invecchiamento ovarico accelerato. Questa disfunzione si manifesta attraverso alterazioni quantitative (ad esempio, numero di copie e delezioni del mtDNA), cambiamenti qualitativi (ad esempio, mutazioni e rotture del filamento) e danno ossidativo (ad esempio, danno mitocondriale dovuto a specie reattive dell'ossigeno). Tali problemi non riguardano solo l'invecchiamento ovarico, ma interrompono anche la comunicazione tra ovociti e cumuli all'interno dell'ovaio, sono associati a disturbi genetici (ad esempio, la sindrome dell'X fragile) e possono impedire i processi di selezione degli embrioni.

Storia

Le prime osservazioni di strutture intracellulari, che probabilmente rappresentano i mitocondri, furono documentate nel 1857 dal fisiologo Albert von Kolliker. Nel 1890, Richard Altmann li identificò come organelli cellulari distinti, chiamandoli "bioblasti". Il termine "mitocondri" fu introdotto da Carl Benda nel 1898, derivato dal greco μίτος, mitos, che significa "filo" e χονδρίον, condrione, che significa "granulo". Leonor Michaelis scoprì nel 1900 che il verde Janus poteva servire come macchia sopravitale per i mitocondri. Friedrich Meves fece la prima osservazione registrata dei mitocondri nelle cellule vegetali, in particolare nella ninfea bianca, Nymphaea alba, nel 1904 e successivamente, nel 1908, lui e Claudius Regaud proposero che queste strutture contenessero proteine ​​e lipidi. Benjamin F. Kingsbury associò per primo i mitocondri alla respirazione cellulare nel 1912, sebbene le sue conclusioni fossero prevalentemente basate su osservazioni morfologiche. Nel 1913, Otto Heinrich Warburg collegò la respirazione a particelle, che chiamò "grana", isolate da estratti di fegato di cavia. Warburg e Heinrich Otto Wieland, che avevano anche teorizzato un meccanismo comparabile basato sulle particelle, avevano opinioni divergenti sulla natura chimica della respirazione. La catena respiratoria non fu completamente chiarita fino al 1925, in seguito alla scoperta dei citocromi da parte di David Keilin.

Nel 1939, esperimenti utilizzando cellule muscolari tritate rivelarono che la respirazione cellulare, che coinvolge una singola molecola di ossigeno, poteva generare quattro molecole di adenosina trifosfato (ATP). Successivamente, nel 1941, Fritz Albert Lipmann avanzò il concetto che i legami fosfato all'interno dell'ATP rappresentassero una forma di energia nel metabolismo cellulare. Il meccanismo della respirazione cellulare fu ulteriormente dettagliato negli anni successivi, sebbene la sua connessione specifica con i mitocondri rimase sconosciuta. L'avvento del frazionamento dei tessuti, introdotto da Albert Claude, ha consentito l'isolamento dei mitocondri da altri componenti cellulari, facilitando la loro analisi biochimica indipendente. Nel 1946, Claude concluse che la citocromo ossidasi e altri enzimi parte integrante della catena respiratoria erano localizzati all'interno dei mitocondri. Eugene Kennedy e Albert Lehninger dimostrarono nel 1948 che i mitocondri fungono da sito primario per la fosforilazione ossidativa negli eucarioti. La metodologia di frazionamento è progressivamente migliorata nel tempo, migliorando la purezza dei mitocondri isolati e portando all'identificazione di componenti aggiuntivi della respirazione cellulare che si verificano all'interno di questi organelli.

L'introduzione delle micrografie elettroniche ad alta risoluzione nel 1952 ha sostituito le colorazioni Janus Green come metodo preferito per la visualizzazione dei mitocondri. Questo progresso tecnologico ha facilitato un’analisi strutturale più completa dei mitocondri, confermando la presenza di una membrana esterna. Inoltre, queste micrografie hanno rivelato una seconda membrana interna, caratterizzata da pieghe che formano creste che suddividevano in compartimenti la camera interna, e hanno dimostrato la variabilità nella dimensione e nella forma mitocondriale nei diversi tipi di cellule.

La frase ampiamente riconosciuta "centrale elettrica della cellula" è stata coniata da Philip Siekevitz nel 1957.

La presenza di ribosomi all'interno dei mitocondri è stata identificata nel 1967. Nel 1968 sono state stabilite metodologie per la mappatura dei geni mitocondriali, culminate nel completamento della mappa genetica e fisica del DNA mitocondriale del lievito entro il 1976. Nel novembre 2024, ricercatori negli Stati Uniti hanno riportato la scoperta che i mitocondri si differenziano in due forme distinte durante la fame cellulare, una scoperta che potrebbe chiarire come i tumori proliferare in condizioni avverse.

Riferimenti

Riferimenti

Generale

•  Questo articolo integra contenuti di pubblico dominio da Science Primer. NCBI. Archiviata dall'originale l'8 dicembre 2009.
  • Lane N (2016). La questione vitale: energia, evoluzione e origini della vita complessa. WW Norton & Compagnia. ISBN 978-0-393-35297-9.Fonte: Archivio TORIma Accademia