Meiose (Meiosis)

Meiose ( ) representa uma forma especializada de divisão celular que ocorre nas células germinativas de organismos que se reproduzem sexualmente, levando à produção de gametas, como espermatozoides ou óvulos. Este intrincado processo envolve duas rodadas sucessivas de divisão, resultando em quatro células-filhas, cada uma possuindo um conjunto haplóide de cromossomos (uma única cópia de cada). Crucialmente, antes destas divisões, o material genético dos cromossomas homólogos paternos e maternos sofre cruzamento, o que gera novas combinações genéticas em cada cromossoma. Posteriormente, durante a fertilização, as células haplóides geradas por meiose de um organismo masculino e feminino se fundem para formar um zigoto, uma célula diplóide caracterizada por duas cópias de cada cromossomo.

Meiose ( ) é um tipo especial de divisão celular de células germinativas em organismos de reprodução sexual que produz os gametas, os espermatozoides ou óvulos. Envolve duas rodadas de divisão que resultam em quatro células, cada uma com apenas uma cópia de cada cromossomo (haplóide). Além disso, antes da divisão, o material genético das cópias paternas e maternas de cada cromossomo é cruzado, criando novas combinações de código em cada cromossomo. Mais tarde, durante a fertilização, as células haplóides produzidas pela meiose de um homem e uma mulher se fundirão para criar um zigoto, uma célula com duas cópias de cada cromossomo.

As aberrações que ocorrem durante a meiose, que resultam em aneuploidia (um número anormal de cromossomos), são identificadas como a causa predominante conhecida de aborto espontâneo e representam a etiologia genética mais frequente de deficiências de desenvolvimento.

Na meiose, a replicação do DNA é sucedida por dois rodadas de divisão celular, culminando na produção de quatro células-filhas, cada uma possuindo metade do complemento cromossômico da célula-mãe original. Essas duas divisões meióticas sequenciais são designadas como Meiose I e Meiose II. Antes do início da meiose, durante a fase S do ciclo celular, o DNA de cada cromossomo é replicado, resultando em duas cromátides irmãs idênticas que permanecem associadas através da coesão das cromátides irmãs. Esta fase S específica é frequentemente referida como "fase S pré-meiótica" ou "fase S meiótica". Imediatamente após a replicação do DNA, as células meióticas entram em um estágio prolongado semelhante ao G2, conhecido como prófase meiótica. Durante este período crítico, os cromossomas homólogos emparelham-se e sofrem recombinação genética, um processo precisamente programado que envolve a clivagem e reparação do ADN que permite a troca de informação genética. Um subconjunto desses eventos de recombinação leva a cruzamentos, que formam ligações físicas, conhecidas como quiasmas (singular: quiasma, derivado da letra grega Chi, Χ), entre cromossomos homólogos. Na maioria dos organismos, esses quiasmas facilitam a segregação precisa de cada par de cromossomos homólogos durante a Meiose I, produzindo duas células haplóides que contêm metade do número de cromossomos presentes na célula-mãe.

Durante a Meiose II, a coesão entre as cromátides irmãs é liberada, levando à segregação uma da outra, processo análogo ao observado na mitose. Em certos casos, todos os quatro produtos meióticos se desenvolvem em gametas, como espermatozoides, esporos ou pólen. No entanto, em fêmeas, três dos quatro produtos meióticos são normalmente eliminados através da extrusão em corpos polares, com apenas uma célula amadurecendo para produzir um óvulo. A redução para metade do número de cromossomas durante a meiose permite que os gâmetas se fundam durante a fertilização, formando um zigoto diplóide que contém duas cópias de cada cromossoma, uma herdada de cada progenitor. Portanto, os ciclos alternados de meiose e fertilização são fundamentais para a reprodução sexuada, garantindo a manutenção consistente do número de cromossomos ao longo de gerações sucessivas. Por exemplo, as células humanas diplóides contêm 23 pares de cromossomos, incluindo um par de cromossomos sexuais (totalizando 46 cromossomos), sendo metade originário da mãe e metade do pai. A meiose gera gametas haplóides (óvulos ou espermatozoides), cada um contendo um único conjunto de 23 cromossomos. Quando um óvulo e um espermatozóide se fundem, o zigoto resultante torna-se diplóide mais uma vez, com a mãe e o pai contribuindo com 23 cromossomos. Esse padrão abrangente, embora com variações no número preciso de cromossomos, é característico de todos os organismos que utilizam a meiose.

A meiose é um processo biológico fundamental observado em todos os organismos que se reproduzem sexualmente, abrangendo eucariotos unicelulares e multicelulares, incluindo animais, plantas e fungos. Constitui um mecanismo essencial tanto para a ovogênese quanto para a espermatogênese.

Visão geral

Embora o processo de meiose esteja fundamentalmente relacionado ao processo de divisão celular mais geral da mitose, ele se distingue por duas diferenças cruciais:

A meiose começa com uma célula diplóide, que possui inerentemente duas cópias de cada cromossomo, chamadas de homólogas. Inicialmente, a célula sofre replicação do DNA, resultando em cada homólogo compreendendo duas cromátides irmãs idênticas. Posteriormente, cada conjunto de homólogos forma pares e se envolve em recombinação homóloga, facilitando a troca de informações genéticas, o que freqüentemente leva à formação de conexões físicas conhecidas como cruzamentos entre os homólogos. Durante a primeira divisão meiótica, o aparelho do fuso segrega os homólogos em células-filhas separadas. As células então prosseguem para uma segunda divisão sem uma rodada intermediária de replicação do DNA. Nesta divisão subsequente, as cromátides irmãs são segregadas em células-filhas distintas, produzindo um total de quatro células haplóides. As fêmeas apresentam um ligeiro desvio desse padrão, produzindo um óvulo grande e três corpos polares menores. Devido à recombinação, uma cromátide individual pode incorporar uma nova combinação de informações genéticas maternas e paternas, gerando assim descendentes que são geneticamente distintos de qualquer um dos pais. Além disso, um único gameta pode conter uma variedade de cromátides maternas, paternas e recombinantes. Esta diversidade genética, um produto da reprodução sexuada, contribui significativamente para a variação nas características sobre as quais opera a selecção natural.

A meiose partilha numerosos mecanismos com a mitose, a forma de divisão celular utilizada pelos eucariotas para produzir duas células-filhas geneticamente idênticas a partir de uma única célula-mãe. Em certas plantas, fungos e protistas, a meiose culmina na formação de esporos, que são células haplóides capazes de divisão vegetativa sem necessidade de fertilização. Por outro lado, alguns eucariontes, como os rotíferos bdeloides, não têm capacidade para meiose e desenvolveram a capacidade de se reproduzir por partenogênese.

A meiose não ocorre em arquéias ou bactérias, que normalmente se reproduzem assexuadamente por meio de fissão binária. No entanto, um processo "sexual" denominado transferência horizontal de genes envolve a transmissão de DNA de uma bactéria ou archaeon para outra, seguida pela recombinação dessas moléculas de DNA originárias de diferentes fontes parentais.

Histórico

A descoberta e descrição inicial da meiose ocorreu em ovos de ouriço-do-mar em 1876, atribuída ao biólogo alemão Oscar Hertwig. Posteriormente, em 1883, o zoólogo belga Edouard Van Beneden forneceu uma descrição em nível cromossômico do processo em ovos de lombriga Ascaris. No entanto, o profundo significado da meiose para a reprodução e a herança foi elucidado apenas em 1890 pelo biólogo alemão August Weismann, que postulou que duas divisões celulares eram essenciais para transformar uma célula diplóide em quatro células haploides, mantendo um número constante de cromossomos. Em 1911, o geneticista americano Thomas Hunt Morgan identificou cruzamentos durante a meiose na mosca da fruta Drosophila melanogaster, uma descoberta fundamental para estabelecer que as características genéticas são transmitidas nos cromossomos.

O termo "meiose" se origina da palavra grega μείωσις, significando 'diminuição'. Foi introduzido na terminologia biológica por J.B. Farmer e J.E.S. Moore em 1905, inicialmente traduzido com a grafia idiossincrática "maiose":

Propomos aplicar os termos Maiose ou fase Maiótica para cobrir toda a série de mudanças nucleares incluídas nas duas divisões que foram designadas como Heterótipo e Homótipo por Flemming.

A grafia foi posteriormente padronizada para "meiose" por Koernicke (1905) e por Pantel e De Sinety (1906) para se adequar às práticas convencionais de transliteração grega.

Fases

A meiose é delineada em Meiose I e Meiose II, que são subdivididas em Cariocinese I, Citocinese I, Cariocinese II e Citocinese II, respectivamente. Os estágios preparatórios que precedem a meiose são idênticos em estrutura e nomenclatura à interfase do ciclo celular mitótico. A própria interfase é segmentada em três fases distintas:

• Fase de crescimento 1 (G₁): Durante esta fase altamente ativa, a célula sintetiza uma vasta gama de proteínas, abrangendo as enzimas e proteínas estruturais necessárias para o seu crescimento. Em G§23§, cada cromossomo consiste em uma única molécula linear de DNA.
• Fase de síntese (S): O material genético sofre replicação; cada cromossomo dentro da célula se duplica para formar duas cromátides irmãs idênticas, que permanecem ligadas a um centrômero. Esta replicação não altera a ploidia da célula, pois o número de centrômeros permanece constante. As cromátides irmãs idênticas ainda não se condensaram nos cromossomos densamente empacotados observáveis ​​ao microscópio óptico; essa condensação ocorrerá durante a prófase I da meiose.
• A fase G₂, normalmente observada antes da mitose, está ausente na meiose. Em vez disso, a prófase meiótica exibe a maior semelhança com a fase G§4_{5§ do ciclo celular mitótico.}

Após a interfase, o processo meiótico se desenvolve em duas divisões sucessivas: meiose I e meiose II. A meiose I envolve a segregação de cromossomos homólogos replicados, cada um compreendendo duas cromátides irmãs, em duas células-filhas distintas, reduzindo assim pela metade a contagem de cromossomos. Posteriormente, durante a meiose II, as cromátides irmãs se dissociam, levando à segregação dos cromossomos-filhos resultantes em quatro células-filhas. Nos organismos diplóides, as células produzidas por meiose são haplóides, possuindo uma única cópia de cada cromossomo. Certas espécies exibem um período de repouso intermediário, denominado intercinesia, entre a meiose I e a meiose II.

Tanto a meiose I quanto a meiose II são subdivididas em estágios prófase, metáfase, anáfase e telófase, que desempenham funções análogas às suas contrapartes no ciclo celular mitótico. Consequentemente, a meiose abrange os estágios da Meiose I (prófase I, metáfase I, anáfase I, telófase I) e Meiose II (prófase II, metáfase II, anáfase II, telófase II).

Durante a meiose, é observada uma transcrição intensificada de genes específicos. Além da expressão robusta de mRNA específico do estágio meiótico, extensos controles translacionais, como a utilização seletiva de mRNA pré-existente, também governam a expressão proteica final dos genes específicos do estágio meiótico. Portanto, os mecanismos reguladores transcricionais e translacionais são cruciais para orquestrar a extensa reorganização celular necessária para a meiose.

Meiose I

A meiose I envolve a segregação de cromossomos homólogos, que são inicialmente associados como tétrades (2n, 4c), resultando em duas células haplóides (n cromossomos, 23 em humanos). Cada uma dessas células contém subsequentemente pares de cromátides (1n, 2c). Dado que o nível de ploidia diminui de diplóide para haplóide, a Meiose I é designada como uma divisão reducional. Em contraste, a Meiose II funciona como uma divisão equacional, espelhando a mitose, onde as cromátides irmãs se separam, resultando em quatro células-filhas haplóides (1n, 1c).

Prófase I

A prófase I constitui o estágio mais prolongado da meiose, estendendo-se por 13 dos 14 dias em camundongos. Durante esta fase, os cromossomos homólogos maternos e paternos sofrem pareamento, sinapse e troca de informações genéticas via recombinação homóloga, levando à formação de pelo menos um cruzamento por cromossomo. Esses cruzamentos se manifestam como quiasmas visíveis (plural; quiasma singular). Este intrincado processo garante uma associação estável entre cromossomos homólogos, facilitando assim sua segregação precisa durante a divisão meiótica inicial. Os cromossomos emparelhados e replicados são chamados de bivalentes (compreendendo dois cromossomos) ou tétrades (compreendendo quatro cromátides), com cada cromossomo originado de um pai diferente. A prófase I é ainda delineada em vários subestágios, categorizados com base nas características morfológicas dos cromossomos.

Leptóteno

O subestágio inicial da Prófase I é o estágio leptoteno, também denominado leptonema, derivado de raízes gregas que significam "fios finos". Durante esta fase da Prófase I, os cromossomos individuais, cada um composto por duas cromátides irmãs replicadas, tornam-se distintos e visíveis como estruturas filamentosas dentro do núcleo. Cada cromossomo se organiza em um arranjo linear de alças, um processo mediado pela coesina. Ao mesmo tempo, os elementos laterais do complexo sinaptonêmico se reúnem para formar um “elemento axial”, a partir do qual essas alças se estendem. A recombinação começa durante o leptoteno, catalisado pela enzima SPO11, que induz quebras programadas de fita dupla (aproximadamente 300 por meiose em camundongos). Esta atividade enzimática leva à formação de filamentos de DNA de fita simples, que são posteriormente revestidos por RAD51 e DMC1. Esses filamentos revestidos invadem então os cromossomos homólogos, estabelecendo pontes entre eixos e facilitando o emparelhamento ou co-alinhamento de homólogos (alcançando uma proximidade de aproximadamente 400 nm em camundongos).

Zigoteno

Após o leptoteno, começa o estágio zigoteno, também conhecido como zygonema. Este termo se origina de palavras gregas que significam "fios emparelhados". Em certos organismos, este estágio também é conhecido como estágio de buquê devido ao agrupamento característico de telômeros em um pólo do núcleo. Durante o zigoteno, os cromossomos homólogos alcançam uma associação significativamente mais próxima (aproximadamente 100 nm) e mais estável, um processo denominado sinapse. Este emparelhamento próximo é facilitado pela montagem dos elementos transversais e centrais do complexo sinaptonêmico. Supõe-se que a sinapse prossiga como um zíper, iniciando a partir de um nódulo de recombinação. Os cromossomos emparelhados resultantes são designados como cromossomos bivalentes ou tétrades.

Paquiteno

O estágio paquíteno, também identificado como paquinema e derivado de termos gregos que significam "fios grossos", marca o ponto onde todos os cromossomos autossômicos sofreram sinapse. Durante esta fase, a recombinação homóloga, abrangendo o cruzamento cromossômico, é finalizada através do reparo de quebras de fita dupla originadas no leptoteno. A maioria dessas quebras é reparada sem gerar cruzamentos, levando à conversão genética. No entanto, um subconjunto específico de quebras (pelo menos uma por cromossomo) forma cruzamentos entre cromossomos não-irmãos (homólogos), facilitando a troca de material genético. Essa troca entre cromátides homólogas resulta em recombinação genética, garantindo que cada cromossomo retenha seu conteúdo informativo completo sem quaisquer lacunas resultantes. Devido à natureza indistinguível dos cromossomos dentro do complexo sinaptonêmico, o evento real de cruzamento não é discernível através da microscopia óptica padrão; os quiasmas só se tornam visíveis na fase subsequente.

Diploteno

Durante o estágio de diploteno, também conhecido como diplonema, um termo derivado de palavras gregas que significam "dois fios", o complexo sinaptonêmico sofre desmontagem e os cromossomos homólogos começam a se separar ligeiramente. Apesar desta separação, os cromossomos homólogos dentro de cada bivalente mantêm conexões estreitas nos quiasmas, que são os locais onde ocorreu o cruzamento anteriormente. Esses quiasmas persistem nos cromossomos até serem clivados durante a transição para a anáfase I, permitindo que os cromossomos homólogos migrem para pólos celulares opostos.

Na oogênese fetal humana, todos os oócitos em desenvolvimento progridem para este estágio e subsequentemente sofrem uma parada na prófase I antes do nascimento. Este estado de repouso prolongado é designado como estágio de dictioteno ou ditado. Ele perdura até o recomeço da meiose para preparar o ovócito para a ovulação, um evento que ocorre na puberdade ou potencialmente mais tarde.

Diacinese

Os cromossomos sofrem condensação adicional durante o estágio de diacinese, um termo originado de palavras gregas que significam "mover-se". Esta fase representa o ponto inicial da meiose onde os quatro componentes das tétrades tornam-se claramente visíveis. Os locais de cruzamento tornam-se entrelaçados, criando um efeito de sobreposição que torna os quiasmas claramente discerníveis. Além desta observação específica, o restante deste estágio é paralelo à prometáfase da mitose: os nucléolos desaparecem, a membrana nuclear se fragmenta em vesículas e o fuso meiótico inicia sua formação.

Formação de Fuso Meiótico

Em contraste com as células mitóticas, os oócitos humanos e de camundongos não possuem centrossomas para a geração do fuso meiótico. Em oócitos murinos, aproximadamente 80 Centros Organizadores de Microtúbulos (MTOCs) se aglutinam em uma estrutura esférica dentro do ooplasma, iniciando a nucleação de microtúbulos que se estendem e se ligam aos cromossomos em seus cinetocoros. Progressivamente, esses MTOCs se fundem, culminando na formação de dois pólos distintos e de um fuso em forma de barril. Dentro dos oócitos humanos, a nucleação dos microtúbulos fusiformes começa diretamente nos cromossomos, formando um áster que posteriormente se expande para envolvê-los. Os cromossomos então migram ao longo dos microtúbulos em direção ao equador do fuso, onde seus cinetocoros estabelecem ligações terminais aos microtúbulos.

Metáfase I

Os pares homólogos migram e se alinham ao longo da placa metafásica. Os microtúbulos cinetocóricos originados de ambos os pólos do fuso se ligam aos seus cinetocoros correspondentes, fazendo com que os cromossomos homólogos emparelhados se organizem ao longo de um plano equatorial que divide o fuso ao meio. Esse alinhamento é mantido por forças contínuas de contrapeso exercidas sobre os bivalentes pelos microtúbulos que emanam dos dois cinetocoros dos cromossomos homólogos, uma configuração denominada ligação bipolar. O mecanismo físico fundamental subjacente ao sortimento independente de cromossomos é a orientação aleatória de cada bivalente ao longo da placa metafásica, em relação à orientação de outros bivalentes ao longo do mesmo eixo equatorial. O complexo proteico coesina mantém a ligação entre as cromátides irmãs desde sua replicação até a anáfase I. Na divisão mitótica, as forças opostas exercidas pelos microtúbulos do cinetocoro geram tensão, que a célula detecta, impedindo a progressão para a anáfase até que todos os cromossomos estejam corretamente biorientados. Na meiose, o estabelecimento desta tensão normalmente necessita de pelo menos um cruzamento por par de cromossomos, além da coesina entre as cromátides irmãs.

Anáfase I

Telófase I

A divisão meiótica inicial termina com a chegada dos cromossomos aos pólos celulares. Cada célula filha nascente possui posteriormente um complemento cromossômico haplóide, com cada cromossomo ainda composto por um par de cromátides. Os microtúbulos da rede do fuso se dissipam e uma nova membrana nuclear encapsula cada conjunto haplóide. A citocinese, caracterizada pela invaginação da membrana celular nas células animais ou pelo desenvolvimento de uma parede celular nas células vegetais, prossegue então, culminando na formação de duas células-filhas. No entanto, a citocinese muitas vezes permanece incompleta, formando “pontes citoplasmáticas” que permitem a troca citoplasmática entre as células-filhas até o término da meiose II. As cromátides irmãs mantêm sua ligação durante a Telófase I.

Após a Telófase I, as células podem fazer a transição para uma fase quiescente denominada intercinesia ou interfase II. Durante este intervalo, a replicação do DNA não ocorre.

Meiose II

A meiose II representa a segunda divisão meiótica, normalmente envolvendo segregação equacional, que implica a separação das cromátides irmãs. Mecanisticamente, este processo tem semelhança com a mitose; no entanto, seus resultados genéticos são profundamente distintos. Culmina na geração de quatro células haplóides (n cromossomos; 23 em humanos) a partir das duas células haplóides (cada uma contendo n cromossomos, elas próprias compostas de duas cromátides irmãs) geradas durante a Meiose I. Os quatro estágios principais da Meiose II são Prófase II, Metáfase II, Anáfase II e Telófase II.

Durante a Prófase II, os nucléolos e o envelope nuclear mais uma vez se dissipam, enquanto as cromátides sofrem encurtamento e espessamento. Os centrossomas migram em direção às regiões polares, organizando as fibras do fuso essenciais para a segunda divisão meiótica.

Durante a Metáfase II, cada centrômero possui dois cinetocoros, que estabelecem conexões com as fibras do fuso originadas de centrossomas posicionados em pólos opostos. A placa metafásica equatorial recém-formada é orientada 90 graus em relação à sua posição na Meiose I, ficando assim perpendicular à placa anterior.

Posteriormente, a Anáfase II começa, durante a qual a coesina centromérica residual, não mais protegida por Shugoshin, é clivada. Essa clivagem facilita a segregação das cromátides irmãs. Convencionalmente, essas cromátides irmãs em separação são redesignadas como cromossomos irmãos à medida que migram para pólos opostos.

O processo culmina na Telófase II, um estágio análogo à Telófase I, caracterizado pela descondensação e alongamento dos cromossomos, juntamente com a desmontagem do aparelho do fuso. Os envelopes nucleares posteriormente se reformam e a formação de sulcos de clivagem ou o desenvolvimento da placa celular produz um total de quatro células-filhas, cada uma contendo um complemento haplóide de cromossomos.

Após a conclusão desses estágios, a meiose é concluída, resultando na formação de quatro novas células-filhas.

Origem e Função

Origem da Meiose

A meiose é considerada uma característica fundamental dos organismos eucarióticos, provavelmente emergindo no início de sua história evolutiva. Foi recentemente demonstrado que eucariontes que antes não possuíam reprodução meiótica possuíam, ou já possuíram, essa capacidade. Por exemplo, pensava-se anteriormente que Giardia intestinalis, um parasita intestinal prevalente, era originário de uma linhagem anterior à evolução da meiose e da reprodução sexual. No entanto, G. intestinalis foi agora identificado como contendo um complemento central de genes meióticos, incluindo especificamente cinco genes exclusivos da meiose. Além disso, evidências de recombinação meiótica, significando reprodução sexuada, foram detectadas em G. intestinal. Os protozoários parasitas pertencentes ao gênero Leishmania, responsável por doenças humanas, representam outro grupo anteriormente considerado assexuado. No entanto, foi demonstrado que esses organismos exibem um ciclo sexual compatível com um mecanismo meiótico. Embora as amebas tenham sido historicamente consideradas assexuadas, as evidências sugerem agora que a maioria das linhagens são antigamente sexuais, com a maioria dos grupos assexuados provavelmente surgindo recentemente e de forma independente. Com base na análise filogenética, Dacks e Rogers postularam que a reprodução sexual facultativa estava provavelmente presente no último ancestral comum dos eucariontes.

Variação Genética

A meiose gera novas combinações de DNA, servindo como uma fonte crucial de variação genética em conjunto com a mutação, produzindo assim novas combinações de alelos que podem conferir vantagens. A diversidade genética dos gametas surge da meiose através de dois mecanismos primários: (1) Sortimento Independente: O alinhamento autônomo de pares de cromossomos homólogos na placa metafásica durante a metáfase I, seguido pela orientação das cromátides irmãs na metáfase II e sua subsequente segregação durante a anáfase I e II, garante uma distribuição aleatória e independente de cromossomos para cada célula filha e, em última análise, para os gametas. (2) Crossing Over: A troca recíproca de segmentos cromossômicos homólogos por meio de recombinação homóloga durante a prófase I leva a novos arranjos de material genético dentro dos cromossomos. No entanto, esta troca física não é universalmente observada durante a meiose. Por exemplo, nos oócitos do bicho-da-seda Bombyx mori, a meiose é inteiramente aquiasmática, o que significa que não possui cruzamentos. Apesar da presença de complexos sinaptonêmicos durante o estágio paquíteno da meiose em B. mori, a recombinação homóloga envolvendo cruzamento não ocorre entre os cromossomos pareados.

Prisão Prófase I

As fêmeas de mamíferos e espécies de aves nascem com seu complemento completo de oócitos necessários para ovulações subsequentes, com esses oócitos presos no estágio prófase I da meiose. Nos seres humanos, por exemplo, os oócitos se desenvolvem dentro do feto entre três e quatro meses de gestação, estando presentes no nascimento. Ao longo deste estágio de parada da prófase I, conhecido como ditato, que pode persistir por várias décadas, os oócitos contêm quatro cópias do genoma. Foi levantada a hipótese de que esta parada de oócitos no estágio de quatro cópias do genoma fornece a redundância informacional necessária para reparar danos ao DNA da linha germinativa. O mecanismo de reparo empregado parece ser o reparo recombinatório homólogo. Os oócitos presos na prófase I exibem uma capacidade robusta para reparo eficiente de danos ao DNA, especialmente no que diz respeito a quebras de fita dupla induzidas exogenamente. Consequentemente, a capacidade de reparo do DNA surge como um mecanismo fundamental de controle de qualidade na linha germinativa feminina e um fator crucial que influencia a fertilidade.

Meiosis como uma adaptação para reparo de DNA de linha germinativa

A recombinação genética pode ser fundamentalmente entendida como um processo de reparo do DNA, e sua ocorrência durante a meiose representa uma adaptação para retificar o DNA genômico transmitido aos descendentes. Evidências empíricas sugerem que uma vantagem significativa da meiose reside no reparo recombinacional de danos ao DNA da linha germinativa, exemplificado pelos seguintes exemplos. O peróxido de hidrogênio é um agente conhecido por induzir estresse oxidativo, que resulta em danos oxidativos ao DNA. A exposição da levedura Schizosaccharomyces pombe ao peróxido de hidrogênio levou a um aumento de 4 a 18 vezes na frequência de acasalamento e na formação de esporos meióticos. Volvox carteri, uma alga verde haploide, multicelular e sexualmente facultativa, pode ser estimulada por choque térmico a sofrer reprodução sexual meiótica. A indução deste processo é suprimível por antioxidantes, sugerindo que o sexo meiótico induzido por choque térmico é provavelmente mediado por estresse oxidativo, que subsequentemente causa danos elevados ao DNA.

Ocorrência

Ciclos de Vida

A meiose é um componente integral dos ciclos de vida eucarióticos caracterizados pela reprodução sexuada. Esses ciclos abrangem uma sequência recorrente de crescimento e desenvolvimento, facilitada pela divisão celular mitótica, seguida pela geração de gametas por meio da meiose e subsequente fertilização. As células germinativas são responsáveis ​​pela produção de gametas durante fases específicas do ciclo de vida. Por outro lado, as células somáticas constituem a estrutura física do organismo e não participam da formação dos gametas.

A interação cíclica da meiose e da fertilização estabelece uma alternância entre estados celulares haplóides e diplóides. A fase predominante do organismo dentro de um ciclo de vida pode se manifestar de três formas: um estado diplóide (denominado ciclo de vida diplôntico), um estado haplóide (referido como ciclo de vida haplôntico) ou uma combinação de ambos (ciclo de vida haplodiplôntico). O ciclo haplodiplôntico se distingue pela presença de duas fases distintas do organismo, uma composta por células haplóides e outra por células diplóides.

Dentro do ciclo de vida diplôntico, que envolve a meiose pré-gamética e é exemplificado pelos humanos, o organismo existe como uma entidade diplóide multicelular. Este organismo se desenvolve através de divisões mitóticas originadas de um zigoto diplóide. As células-tronco diplóides da linha germinativa dentro do organismo posteriormente sofrem meiose, gerando gametas haplóides (espermatozóides nos homens e óvulos nas mulheres). Esses gametas então se fundem durante a fertilização para reconstituir o zigoto diplóide. O zigoto diplóide resultante então sofre sucessivas divisões celulares mitóticas para se desenvolver no organismo maduro.

No ciclo de vida haplôntico, caracterizado pela meiose pós-zigótica, o organismo existe predominantemente em um estado haplóide. Este organismo haplóide se desenvolve através da proliferação e diferenciação de uma única célula haplóide, conhecida como gameta. Gametas haplóides de dois organismos sexualmente distintos unem-se para formar um zigoto diplóide. Imediatamente após a sua formação, este zigoto sofre meiose, produzindo quatro células haplóides. Essas células haplóides subseqüentemente sofrem mitose para se desenvolverem no organismo haplóide maduro. Numerosos fungos e protozoários exibem o ciclo de vida haplôntico.

O ciclo de vida haplodiplôntico, que envolve meiose esporica ou intermediária, é definido por uma alternância entre estados haplóides e diplóides do organismo. Esse fenômeno também é reconhecido como alternância de gerações. As células da linha germinativa do organismo diplóide sofrem meiose, resultando na produção de esporos. Esses esporos então proliferam por mitose, desenvolvendo-se em um organismo haplóide. Posteriormente, um gameta deste organismo haplóide se funde com um gameta de outro organismo haplóide, formando um zigoto. O zigoto então sofre sucessivas divisões mitóticas e diferenciação para gerar um novo organismo diplóide. Conceitualmente, o ciclo de vida haplodiplôntico pode ser visto como uma integração das características do ciclo de vida diplôntico e haplôntico.

Em Plantas e Animais

A meiose é um processo onipresente em todos os reinos animal e vegetal. Embora o resultado fundamental – a geração de gametas possuindo metade do número de cromossomos parentais – permaneça consistente, os mecanismos específicos variam. Nos animais, a meiose produz gametas diretamente. Por outro lado, as plantas terrestres e certas algas exibem uma alternância de gerações, em que a meiose dentro da geração diplóide do esporófito produz esporos haplóides em vez de gametas. Após a germinação, esses esporos passam por divisões celulares mitóticas iterativas, culminando no desenvolvimento de uma geração de gametófitos haplóides multicelulares. Esse gametófito então produz gametas diretamente, evitando a necessidade de eventos meióticos adicionais.

Nos filos animais e vegetais, o estágio final envolve a fusão de gametas para formar um zigoto, restaurando assim o complemento cromossômico diplóide específico da espécie.

Em Mamíferos

Em fêmeas de mamíferos, a meiose ocorre dentro de células especializadas denominadas oócitos (singular: oócito). Cada oócito primário sofre duas divisões meióticas, ambas caracterizadas por citocinese desigual. A primeira divisão meiótica produz uma célula-filha maior e um corpo polar significativamente menor, que pode ou não prosseguir para uma segunda divisão. Durante a meiose II, a divisão da célula-filha maior produz um segundo corpo polar e uma única célula haplóide, que posteriormente amadurece em um óvulo. Consequentemente, nas mulheres, a progressão meiótica de um único ovócito primário culmina na formação de um óvulo maduro e de dois ou três corpos polares.

A meiose nas mulheres é caracterizada por pontos de parada distintos. Os oócitos em desenvolvimento sofrem uma parada durante a prófase I da meiose I, permanecendo quiescentes dentro de uma estrutura folicular protetora composta por células somáticas. Durante esta fase interrompida, o núcleo do oócito é referido como vesícula germinativa. O início de cada ciclo menstrual envolve a secreção do hormônio folículo-estimulante (FSH) pela hipófise anterior, que promove a maturação de um subconjunto de folículos por meio de um processo denominado foliculogênese. Ao longo da foliculogênese, os oócitos em maturação reentram na meiose, progredindo até a metáfase II da meiose II, momento em que experimentam uma segunda parada imediatamente anterior à ovulação. Os principais indicadores da retomada meiótica incluem a desintegração da vesícula germinativa, a condensação cromossômica e a formação do fuso bipolar da metáfase I. A fertilização bem-sucedida pelos espermatozoides desencadeia a retomada e a conclusão da meiose nesses oócitos. Na foliculogênese humana, normalmente um folículo atinge a dominância, enquanto os folículos restantes sofrem atresia. A meiose feminina, que ocorre durante a ovogênese, desvia-se dos processos meióticos típicos ao incorporar um período prolongado de parada meiótica, conhecido como estágio ditativo, e ao operar sem o envolvimento dos centrossomas.

Nos homens, a meiose é parte integrante da espermatogênese, ocorrendo dentro dos túbulos seminíferos dos testículos. Este processo meiótico dentro da espermatogênese está confinado aos espermatócitos, que posteriormente se diferenciam em espermatozóides. A meiose das células germinativas primordiais começa na puberdade, um estágio de desenvolvimento significativamente mais tardio em comparação com as mulheres. Os tecidos testiculares nos homens inibem a meiose através da degradação do ácido retinóico, um composto que se supõe estimular a meiose. Esta inibição é contornada na puberdade, quando as células de Sertoli, localizadas nos túbulos seminíferos, iniciam a síntese endógena de ácido retinóico. A capacidade de resposta ao ácido retinóico é adicionalmente modulada por proteínas como nanos e DAZL. Investigações genéticas envolvendo mutações com perda de função em enzimas sintetizadoras de ácido retinóico demonstraram uma necessidade pós-natal de ácido retinóico para estimular a diferenciação das espermatogônias, o que subsequentemente leva os espermatócitos a entrarem na meiose vários dias depois; entretanto, o ácido retinóico não é essencial para o início da meiose.

Em mamíferos fêmeas, a meiose começa imediatamente após a migração das células germinativas primordiais para o ovário embrionário. Certas pesquisas indicam que o ácido retinóico originário do mesonefro (rim primitivo) promove a meiose na ovogônia ovariana embrionária, enquanto os tecidos testiculares masculinos embrionários inibem a meiose ao degradar o ácido retinóico. No entanto, análises genéticas de perda de função de enzimas produtoras de ácido retinóico revelaram que o ácido retinóico não é indispensável para o início da meiose feminina, que ocorre durante a embriogênese, ou da meiose masculina, que começa no pós-natal.

Flagelados

Embora a maioria dos eucariotos exibam uma meiose de duas divisões, ocasionalmente aquiasmática, uma variante altamente incomum conhecida como meiose de uma divisão foi observada em certos flagelados (parabasalídeos e oximonas) que habitam o intestino da barata que se alimenta de madeira Cryptocercus.

Papel na genética e nas doenças humanas

Os eventos de recombinação que ocorrem nos 23 pares de cromossomos humanos facilitam a redistribuição de cromossomos inteiros e de seus segmentos. Além disso, as mulheres exibem uma taxa de recombinação estimada 1,6 vezes maior em comparação aos homens. Além disso, as taxas médias de recombinação feminina são elevadas nos centrômeros, enquanto as taxas de recombinação masculina são mais altas nos telômeros. Normalmente, um milhão de pares de bases (1 Mb) correlaciona-se com um centimorgan (cM), o que representa uma frequência de recombinação de 1%. A frequência precisa dos eventos de cruzamento permanece indeterminada. As estimativas sugerem que em leveduras, camundongos e humanos, cada célula meiótica gera pelo menos 200 quebras de fita dupla (DSBs). No entanto, apenas uma fração desses DSBs (aproximadamente 5–30%, variando de acordo com o organismo) leva a cruzamentos, resultando em apenas 1-2 cruzamentos por cromossomo humano.

Em humanos, as taxas de recombinação diferem entre o DNA materno e paterno:

• O DNA materno sofre recombinação aproximadamente 42 vezes, em média.
• O DNA paterno sofre recombinação aproximadamente 27 vezes, em média.

Nãodisjunção

Erros meióticos, especificamente a não disjunção, podem produzir gametas contendo um número aberrante de cromossomos, causando potencialmente distúrbios cromossômicos.

A segregação cromossômica normal durante a meiose I ou a separação das cromátides irmãs na meiose II é designada como disjunção. Por outro lado, a segregação anormal é denominada não-disjunção. Essa anomalia leva à formação de gametas com número aberrante de cromossomos, seja em excesso ou em deficiência, constituindo etiologia frequente de condições como trissomia ou monossomia. A não disjunção pode se manifestar durante a meiose I, meiose II ou divisão celular mitótica.

Embora a maioria dos embriões humanos que exibem monossomia ou trissomia sejam inviáveis, certas aneuploidias são compatíveis com a vida, principalmente a trissomia do cromossomo 21, o menor cromossomo humano. O espectro fenotípico dessas aneuploidias varia consideravelmente, abrangendo graves prejuízos no desenvolvimento e apresentações assintomáticas. As condições médicas associadas incluem:

• Síndrome de Down: Caracterizada pela trissomia do cromossomo 21.
• Síndrome de Patau: associada à trissomia do cromossomo 13.
• Síndrome de Edwards: definida pela trissomia do cromossomo 18.
• Síndrome de Klinefelter: envolve a presença de cromossomos X supranumerários em homens, exemplificados por cariótipos como XXY, XXXY ou XXXXY.
• Síndrome de Turner: caracterizada pela ausência de um cromossomo X em mulheres, normalmente denotado como X0.
• Síndrome do Triplo X: definida pela presença de um cromossomo X adicional em mulheres.
• Síndrome de Jacobs: caracterizada pela presença de um cromossomo Y adicional em homens.

A incidência de não disjunção em oócitos humanos exibe uma correlação positiva com o avanço da idade materna, que se supõe resultar da degradação progressiva dos complexos de coesina.

Análise Comparativa com Mitose

Para facilitar a compreensão da meiose, uma análise comparativa com a mitose é benéfica. A tabela a seguir delineia as distinções entre esses dois processos de divisão celular.

Mecanismos de regulação molecular

Investigações experimentais utilizando oócitos de Xenopus laevis sugerem um papel significativo para o Fator Promotor de Maturação (MPF) na meiose. Foi demonstrado que o MPF derivado de oócitos de mamíferos induz a degradação da vesícula germinativa (GVB) tanto em oócitos de estrelas do mar quanto de Xenopus laevis. A atividade do MPF é elevada antes do GVB, mas subsequentemente diminui na conclusão da meiose I. As concentrações de CDK1 e ciclina B correlacionam-se com a competência do oócito GVB, indicando provável regulação no nível translacional e não transcricional. Durante a meiose II, a atividade do MPF ressurge antes da metáfase II e persiste em níveis elevados até a fertilização.

Em mamíferos, a parada meiótica é iniciada pelo peptídeo natriurético tipo C (NPPC), secretado pelas células murais da granulosa, que, em conjunto com o receptor do peptídeo natriurético 2 (NPR2) nas células do cumulus, estimula a produção de guanosina cíclica 3′,5′-monofosfato (cGMP). Posteriormente, o cGMP permeia os oócitos, interrompendo a meiose através da inibição da fosfodiesterase 3A (PDE3A) e da hidrólise da adenosina cíclica 3',5'-monofosfato (cAMP). Dentro do oócito, o receptor acoplado à proteína G GPR3/12 ativa a adenilil ciclase, levando à geração de AMPc. O cAMP então estimula a proteína quinase A (PKA), que fosforila e ativa a quinase nuclear WEE2. A PKA também contribui para a fosforilação da CDK1 fosfatase CDC25B, retendo-a no citoplasma; inversamente, o CDC25B não fosforilado transloca-se para o núcleo. A proteína quinase C (PKC) também pode contribuir para a inibição da progressão meiótica em direção à metáfase II. Coletivamente, a atividade do CDK1 é suprimida, impedindo assim a retomada da meiose. Os oócitos aumentam ainda mais a expressão de NPR2 e inosina monofosfato desidrogenase nas células do cumulus, aumentando consequentemente a produção de cGMP. Da mesma forma, o hormônio folículo-estimulante e o estradiol estimulam a expressão de NPPC e NPR2. A hipoxantina, uma purina que se acredita ter origem no folículo, também demonstra efeitos inibitórios na meiose in vitro do oócito. Um aumento no hormônio luteinizante (LH) desencadeia a maturação dos oócitos, facilitando a liberação dos oócitos da parada meiótica e sua progressão da prófase I até a metáfase II. Fatores semelhantes ao fator de crescimento epidérmico induzido por LH, como anfiregulina e epiregulina, sintetizados em células da granulosa mural, diminuem os níveis de cGMP do oócito, impedindo o transporte de cGMP através de junções comunicantes célula-oócito do cumulus e diminuindo os níveis de NPPC e a atividade de NPR2. De facto, estes factores semelhantes ao factor de crescimento epidérmico induzido por LH podem levar à desestabilização completa e à quebra das junções comunicantes. Além disso, fatores semelhantes ao fator de crescimento epidérmico induzido por LH podem estimular a produção de outros fatores de maturação de oócitos nas células do cumulus, incluindo esteróides e esterol ativador da meiose derivado do fluido folicular (FF-MAS). O FF-MAS facilita a progressão da metáfase I para a metáfase II e pode contribuir para a estabilização da parada na metáfase II. A retomada da meiose é ainda apoiada pela exportação nuclear de WEE2, uma consequência da ativação de CDK1. As fosfodiesterases (PDEs) metabolizam o AMPc e podem ser ativadas transitoriamente através da fosforilação mediada pela PKA. A regulação sustentada das fosfodiesterases, no entanto, pode necessitar da modulação da expressão proteica. Por exemplo, a hipoxantina atua como um inibidor da PDE, impedindo potencialmente o metabolismo do AMPc. Várias quinases, incluindo a proteína quinase B, Aurora quinase A e quinase 1 semelhante a polo, estão implicadas na retomada da meiose. Existem paralelos mecanísticos entre a parada e a retomada da prófase I meiótica e o ponto de verificação de dano ao DNA mitótico G2, envolvendo especificamente a ativação de APC-CDH1 baseada em CDC14B para parada e retomada baseada em CDC25B. A parada meiótica necessita da fosforilação inibitória de CDK1 nos resíduos de aminoácidos Thr-14 e Tyr-15 por MYT1 e WEE1, juntamente com a regulação dos níveis de ciclina B mediados pelo complexo promotor de anáfase (APC). A ciclina B, cuja síntese culmina na conclusão da meiose I, regula o CDK1. Durante a anáfase I, a ciclina B sofre degradação através de uma via dependente da ubiquitina. A síntese de ciclina B e a ativação de CDK1 induzem os oócitos a entrar na metáfase, enquanto a entrada na anáfase ocorre após a degradação da ciclina B mediada pela ubiquitina, o que reduz a atividade da CDK1. A proteólise de proteínas de adesão entre cromossomos homólogos é parte integrante da anáfase I, enquanto a proteólise de proteínas de adesão entre cromátides irmãs caracteriza a anáfase II. A parada da meiose II é mediada pelo fator citostático (CSF), que compreende a proteína MOS, a proteína quinase quinase ativada por mitógeno (MAPKK/MEK1) e a MAPK. A proteína quinase p90 (RSK) representa um alvo crucial da MAPK e pode impedir a entrada na fase S entre a meiose I e II, reativando o CDK1. As evidências sugerem que o RSK facilita a entrada na meiose I ao inibir o MYT1, ativando assim o CDK1. A parada mediada pela LCR pode ocorrer através da regulação do APC, funcionando como um componente do ponto de verificação do conjunto do fuso.

Na levedura em desenvolvimento S. cerevisiae, Clb1 funciona como a ciclina reguladora meiótica primária, embora Clb3 e Clb4 também sejam expressos durante a meiose e ativem uma quinase associada a p34^cdc28 imediatamente antes da primeira divisão meiótica. O fator de transcrição IME1 inicia a entrada na fase S meiótica, com sua regulação influenciada por insumos nutricionais. O complexo a1/α2 reprime um repressor de IME1, iniciando assim a meiose. Numerosos genes reguladores meióticos foram identificados em S. cerevisiae, incluindo vários exemplos importantes. IME1 facilita a esporulação em diplóides não-a/α. IME2/SME1 promove a esporulação na presença de nitrogênio, apoia a recombinação em células a/α que expressam RME1 (um inibidor meiótico) e codifica um homólogo de proteína quinase. Da mesma forma, MCK1 (meiose e quinase reguladora do centrômero) também suporta a recombinação em células a/α que expressam RME1 e codifica um homólogo da proteína quinase. SME2 permite a esporulação quando amônia ou glicose estão disponíveis. Além disso, UME1-5 facilita a expressão de genes meióticos precoces específicos em células vegetativas não-a/α.

Na levedura de fissão S. pombe, a quinase Cdc2 e a ciclina Cig2 iniciam coletivamente a fase S pré-meiótica, enquanto a ciclina Cdc13 e o ativador CDK Cdc25 são essenciais para ambas as divisões meióticas. No entanto, o sistema Pat1-Mei2 constitui um componente central de S. pombe regulação meiótica. Mei2 serve como regulador meiótico primário, translocando-se entre o núcleo e o citoplasma e colaborando com o meiRNA para promover a meiose I. Além disso, Mei2 está implicado na saída mitótica e na indução da fase S pré-meiótica. Mei2 pode inativar o sistema DSR-Mmi1 sequestrando Mmi1, estabilizando assim a expressão de transcritos específicos da meiose. Mei2 também pode induzir a parada do crescimento e a parada da fase G1. Pat1, uma proteína quinase Ser/Thr, fosforila Mei2, uma proteína de ligação ao RNA, nos resíduos Ser438 e Thr527. Este evento de fosforilação pode reduzir a meia-vida de Mei2, aumentando sua suscetibilidade à degradação por um proteassoma envolvendo E2 Ubc2 e E3 Ubr1. O fator de transcrição Mei4 ​​é indispensável para a ativação transcricional de cdc25 durante a meiose, e um mutante mei4 exibe parada do ciclo celular. Mes1 inibe o ativador APC/C Slp1, que permite que a atividade Cdc2-Cdc13 MPF conduza a segunda divisão meiótica.

Supõe-se que o produto do gene CEP1 na levedura, que se liga à região centromérica CDE1, contribua para o emparelhamento cromossômico durante a meiose I.

A recombinação meiótica é facilitada por quebras de fita dupla, que são catalisadas pela proteína Spo11. Mre11, Sae2 e Exo1 também contribuem para a quebra do DNA e subsequente recombinação. Após essas quebras, normalmente ocorre recombinação homóloga. Esta recombinação pode prosseguir através de uma via de junção dupla de Holliday (dHJ) ou de recozimento de cadeia dependente de síntese (SDSA). A última via produz exclusivamente produtos não cruzados. A divisão celular meiótica também parece estar sujeita ao controle de pontos de verificação. Em S. pombe, acredita-se que um mecanismo de checkpoint envolva proteínas Rad, S. pombe Mek1 (possuindo um domínio FHA quinase), Cdc25, Cdc2 e um fator não identificado.

Na oogênese de vertebrados, o fator citostático (CSF) desempenha um papel crucial na transição para a meiose II.

Referências

Referências

Notas de rodapé

Citações

Textos citados

• Freeman S (2005). Ciências Biológicas (3ª ed.). Upper Saddle River, NJ: Pearson Prentice Hall. ISBN 978-0-13-140941-5.
  • Animação em Flash de meiose arquivada em 23/08/2010 na Wayback Machine
  • Meiose nas páginas de biologia de Kimball
  • CCO A Ontologia do Ciclo Celular
  • Animação dos Estágios da Meiose
    • "Seminário Abby Dernburg: Dinâmica dos cromossomos durante a meiose"