Oksitosin (Oxytocin)

Bir peptit hormonu ve nöropeptit olan oksitosin, hipotalamusta endojen olarak sentezlenir ve ardından arka hipofiz bezi tarafından salgılanır. Erken evrim aşamalarından itibaren hayvanlarda bulunan bu eski molekül, sosyal bağlanma, şefkat, üreme, doğum ve doğum sonrası dönem dahil olmak üzere çeşitli insan davranışlarına aracılık eder. Fizyolojik olarak oksitosin, cinsel aktivite ve doğum sırasında bir hormon olarak kan dolaşımına salınır. Ek olarak farmasötik bir madde olarak da mevcuttur. Hem endojen hem de eksojen oksitosin rahim kasılmalarını tetikleyerek doğum sürecini hızlandırır.

Oksitosin normalde hipotalamusta üretilen ve arka hipofiz tarafından salınan bir peptit hormonu ve nöropeptittir. Hayvanlarda evrimin ilk aşamalarından beri mevcut olan bu madde, insanlarda sosyal bağlanma, sevgi, üreme, doğum ve doğum sonrası dönemi içeren davranışlarda rol oynar. Oksitosin, cinsel aktiviteye yanıt olarak ve doğum sırasında bir hormon olarak kan dolaşımına salınır. Aynı zamanda farmasötik formda da mevcuttur. Her iki biçimde de oksitosin, doğum sürecini hızlandırmak için rahim kasılmalarını uyarır.

Doğumdaki rolünün ötesinde, endojen oksitosin anneye bağlanma ve emzirme için çok önemlidir. Oksitosinin sentezi ve salgılanması, pozitif bir geri besleme döngüsü tarafından düzenlenir; burada ilk salınım, daha sonra ek oksitosinin üretimini ve serbest bırakılmasını teşvik eder. Örneğin, doğumun başlangıcında rahim kasılmalarına tepki olarak salınan oksitosin, kendi üretimini ve salgılanmasını daha da uyararak kasılmaların yoğunlaşmasına ve sıklığının artmasına neden olur. Bu artan süreç, başlatıcı uyaran artık mevcut olmayana kadar devam eder. Emzirme ve cinsel aktivite sırasında benzer pozitif geri bildirim mekanizmaları gözlemlenir.

Oksitosin, insan OXT geni tarafından kodlanan bir peptid öncüsünün enzimatik bölünmesi yoluyla üretilir. Aktif nonapeptidin belirlenen yapısı aşağıdaki gibidir:

Etimoloji

"Oksitosin" tanımı Yunanca ὀξυτόκιον (oxytokion) teriminden gelmektedir. Bu terim, "keskin" veya "hızlı" anlamına gelen ὀξύς (oxús) ve τόκος (tókos), "doğum" anlamına gelir. "Oksitosik" sıfat biçimi, doğumu hızlandırmak için rahim kasılmalarını uyaran farmakolojik maddeleri tanımlar. Gayri resmi olarak oksitosin, çiftleşme ve sosyal davranışlara katılımının önemli kanıtlarını yansıtan "kucaklama hormonu", "kucaklama hormonu" veya "aşk hormonu" olarak adlandırılır. Çiftleşme davranışındaki rolü, C. elegans gibi alt organizmalarda bile belgelenmiştir.

Geçmiş

1906'da İngiliz farmakolog Henry Hallett Dale, daha sonra oksitosin olarak adlandırılan maddenin rahim kasıcı özelliklerini belirledi. Sütün dışarı atılmasındaki rolü 1910'da Ott ve Scott ve 1911'de Schafer ve Mackenzie tarafından bağımsız olarak rapor edilmiştir. Oksitosinin ilk klinik uygulaması 1909'da William Blair-Bell'in onu obstetrik komplikasyon yaşayan hastalarda doğumu başlatmak için kullanması ile gerçekleşmiştir.

1920'lere gelindiğinde hem oksitosin hem de vazopressin, hipofiz dokusundan başarılı bir şekilde izole edildi ve çağdaş isimlendirmelerine atandı. Oksitosinin moleküler yapısı 1952'de aydınlatıldı. 1950'lerin başında Amerikalı biyokimyacı Vincent du Vigneaud, oksitosinin dokuz amino asitten oluştuğunu tespit etti ve ardından bir polipeptit hormonunun ilk dizilimini işaret eden amino asit dizisini belirledi. 1953'te du Vigneaud, bir polipeptit hormonunun ilk sentezini temsil eden oksitosin sentezini başardı. Öncü katkıları du Vigneaud'a 1955'te Nobel Kimya Ödülü'nü kazandırdı. Sonraki on yıl boyunca Iphigenia Photaki, oksitosin için alternatif sentetik yollar üzerinde daha fazla araştırma yaptı ve hormonun çeşitli analoglarını (ör. 4-deamido-oksitosin) geliştirdi.

Biyokimya

Östrojenin beyinde hem oksitosin salgılanmasını hem de onun spesifik reseptörü olan oksitosin reseptörünün ekspresyonunu arttırdığı gösterilmiştir. Kadınlarda tek bir estradiol uygulamasının dolaşımdaki oksitosin konsantrasyonlarını yeterince yükselttiği gösterilmiştir.

Biyosentez

Oksitosin ve vazopressin, insan arka hipofiz bezi tarafından salındığı bilinen ve uzak sistemik etkiler gösteren tek hormonları temsil eder. Bununla birlikte, oksitosin üreten nöronlar aynı zamanda kortikotropin salgılayan hormon ve dinorfin gibi lokal mekanizmalar aracılığıyla işlev gören diğer peptidleri de sentezler. Oksitosin sentezinden sorumlu olan magnoselüler nöronlar, vazopressin üreten magnoselüler nöronlara anatomik olarak yakındır ve onlarla çok sayıda benzerlik taşır.

Oksitosin peptidi başlangıçta OXT geninden kopyalanan aktif olmayan bir öncü protein olarak sentezlenir. Bu öncü protein, oksitosin taşıyıcı protein olarak görev yapan nörofizin I'i kapsar. Sıralı bir enzimatik süreç yoluyla, aktif olmayan öncü protein, biri nörofizin I olmak üzere daha küçük parçalara ilerleyen hidrolize uğrar. Aktif oksitosin nonapeptidi serbest bırakan son hidrolitik adım, peptidilglisin alfa-amidleyici monooksijenaz (PAM) tarafından katalize edilir.

Peptilglisin alfa-amidleyici monooksijenaz (PAM) enzim sisteminin aktivitesi, temel bir vitamin kofaktörü olarak işlev gören C vitaminine (askorbat) dayanır. Şans eseri, tek başına sodyum askorbatın çeşitli konsantrasyonlarda yumurtalık dokusundan oksitosin üretimini uyardığı ve doza bağlı bir etki gösterdiği gözlemlendi. PAM'in (ve dolayısıyla oksitosinin) mevcut olduğu örneğin yumurtalıklar, testisler, gözler, adrenal bezler, plasenta, timus ve pankreas gibi çok sayıda dokunun da yüksek düzeyde C vitamini depoladığı bilinmektedir.

Oksitosin, oksitosinaz enzimi, özellikle lösil/sistinil aminopeptidaz tarafından metabolizmaya uğrar. Diğer oksitosinazların varlığı da belgelenmiştir. Amastatin, bestatin (ubenimex), leupeptin ve puromisin gibi bileşikler, oksitosinin enzimatik bozunması üzerinde engelleyici bir etki göstermiştir; ancak bu ajanlar aynı zamanda vazopressin, met-enkefalin ve dinorfin A dahil diğer peptitlerin parçalanmasını da engeller.

Sinir Kaynakları

Hipotalamusta oksitosin, supraoptik ve paraventriküler çekirdeklerde yer alan magnoselüler nörosekretuar hücreler tarafından sentezlenir. Daha sonra arka hipofizdeki akson terminallerindeki Herring cisimciklerinde depolanır. Daha sonra hipofiz bezinin arka lobundan (nörohipofiz) oksitosin kan dolaşımına salınır. Bu aksonlar, dendritler kesin olarak dışlanmamış olsa da, oksitosin reseptörlerini eksprese ettiği bilinen bir beyin yapısı olan akümbens çekirdeğindeki nöronları sinirlendiren kollaterallere sahiptir. Dolaşımdaki oksitosinin endokrin etkilerinin ve oksitosin nöropeptitlerinin bilişsel veya davranışsal etkilerinin, bu teminatlar yoluyla ortak salınımı yoluyla senkronize edildiği varsayılmaktadır. Ayrıca paraventriküler çekirdek içindeki bazı nöronlar oksitosin üreterek beynin diğer bölgelerine ve omuriliğe yansır. Oksitosin reseptörünü eksprese eden hücrelerin dağılımı türlere göre değişir; amigdala ve stria terminalisin yatak çekirdeği gibi alanları kapsar.

Oksitosin, hipofiz bezinde büyük, yoğun çekirdekli kesecikler içinde kapsüllenir ve burada şeklin ekinde gösterildiği gibi nörofizin I'e bağlanır. Nörofisinin kendisi, oksitosinin enzimatik bölünme yoluyla üretildiği daha büyük bir öncü protein molekülünden türetilen önemli bir peptit fragmanını oluşturur.

Nörofizör sinir uçlarından oksitosinin salınması, hipotalamus içindeki oksitosin üreten hücrelerin elektriksel aktivitesi tarafından yönetilir. Bu hipotalamik hücreler, aksonlar boyunca hipofizdeki sinir terminallerine iletilen aksiyon potansiyelleri üretir. Bu terminaller, sinir terminallerinin depolarizasyonu üzerine daha sonra ekzositoz yoluyla salınan çok sayıda oksitosin içeren vezikülleri barındırır.

Sinir Dışı Kaynaklar

Beyindeki endojen oksitosin konsantrasyonlarının periferik seviyeleri 1000 kata kadar aştığı gözlemlenmiştir. Merkezi sinir sisteminin ötesinde çeşitli dokularda oksitosin içeren hücreler tanımlanmıştır. Kadınlarda bunlara korpus luteum ve plasenta dahildir; erkeklerde testislerin interstisyel Leydig hücrelerinde bulunurlar. Her iki cinsiyette de oksitosin üreten hücreler retina, adrenal medulla, timus ve pankreasta bulunur. Geleneksel olarak "nörohipofizyal" olan bu hormonun beyin dışında önemli miktarlarda tespit edilmesi, bu farklı dokulardaki potansiyel fizyolojik önemi konusunda önemli araştırmaların yapılmasına yol açmıştır.

Belirli türlerdeki Leydig hücreleri, testis oksitosini de novo sentezleme kapasitesini göstermiştir. Spesifik olarak, bu yetenek, endojen olarak C vitamini üreten sıçanlarda ve insanlara benzer şekilde ekzojen bir diyetle C vitamini kaynağı gerektiren kobaylarda gözlemlenmiştir. Ayrıca oksitosin, geviş getiren hayvanlar ve primatlar da dahil olmak üzere çeşitli türlerin korpora luteaları tarafından sentezlenir. Östrojenle birlikte oksitosin, prostaglandin F_2α'nın endometriyal sentezini uyarmada rol oynar, böylece korpus luteumun gerilemesine katkıda bulunur.

Evrim

Neredeyse tüm omurgalılar üreme fonksiyonlarını kolaylaştıran oksitosin benzeri bir peptid olmayan hormonun yanı sıra suyun düzenlenmesi için hayati öneme sahip bir vazopressin benzeri peptid olmayan bir hormona sahiptir. Tipik olarak, bu iki gen aynı kromozom üzerinde birbirine çok yakın (15.000'den az bazla ayrılmış) olarak bulunur ve farklı yönlerde kopyalanır. Ancak fuguda homolog genler daha uzakta bulunur ve aynı yönde kopyalanır. Bu iki genin bir gen kopyalama olayından kaynaklandığı varsayılmaktadır; atasal genin yaklaşık 500 milyon yaşında olduğu ve siklostomatta (Agnatha'nın çağdaş üyeleri) mevcut olduğu tahmin edilmektedir.

2023 yılında yapılan bir araştırma, zebra balığının, akrabalarından algılanan korkuya yanıt olarak oksitosin kullandığını ortaya çıkardı. Araştırma, genetiği değiştirilmiş oksitosin üretim eksikliklerine sahip zebra balığının, diğer balıkların korku sinyallerine tepki veremediğini gösterdi. Oksitosinin enjeksiyon yoluyla yeniden verilmesi bu tepkiyi onardı ve bu duyguyla ilgili potansiyel bir empatik kapasiteye işaret etti. Dahası, memelilerdekine benzer beyin bölgelerinin dahil olması, oksitosinin aracılık ettiği empatinin milyonlarca yıl önce ortak bir atadan kaynaklanmış olabileceğine işaret ediyor.

Biyolojik İşlev

Oksitosin, spesifik oksitosin reseptörlerinin aracılık ettiği beyinde hem periferik (hormonal) hem de merkezi etkiler gösterir. OT-R olarak adlandırılan oksitosin reseptörü, işlevi için magnezyum ve kolesterol gerektiren ve miyometriyal hücrelerde eksprese edilen, G-proteinine bağlı bir reseptördür. Bu reseptör, G proteinine bağlı reseptörlerin rodopsin tipi (sınıf I) grubu içinde sınıflandırılır.

Araştırmalar, oksitosinin orgazm, sosyal tanınma, eşler arasındaki bağ, kaygı, grup içi önyargı, durumsal sahtekarlık, otizm ve annelik davranışları dahil olmak üzere çeşitli davranışlardaki rolünü araştırdı. Oksitosinin sosyal öğrenmede önemli bir rol oynadığı düşünülmektedir. Kanıtlar, oksitosinin beynin işitsel sistemindeki sinirsel gürültüyü azaltabileceğini, sosyal ipuçlarının algısını geliştirebileceğini ve daha hedefe yönelik sosyal etkileşimleri kolaylaştırabileceğini gösteriyor. Ek olarak, ödül tepkilerini artırabilir. Ancak etkileri bağlama bağlı olabilir ve mevcut bireylerin aşinalığı gibi faktörlerden etkilenebilir. Oksitosin reseptörleri üzerindeki agonistik etkisinin ötesinde, oksitosinin hem μ- hem de κ-opioid reseptörlerinin pozitif allosterik modülatörü (PAM) olduğu belirlenmiştir; bu mekanizma, analjezik özelliklerine potansiyel olarak katkıda bulunan bir mekanizmadır.

Fizyolojik

Oksitosinin periferik etkileri öncelikle hipofiz bezi tarafından salgılanmasından kaynaklanır. Tersine, davranışsal etkilerinin, hipofiz bezini hedef alan veya bunların teminatlarını temsil edenlerden farklı olan, merkezi olarak yansıtılan oksitosin nöronları tarafından salınmasından kaynaklandığına inanılmaktadır. Oksitosin reseptörleri, amigdala, ventromedial hipotalamus, septum, nükleus accumbens ve beyin sapı dahil olmak üzere çok sayıda beyin ve omurilik bölgesindeki nöronlar tarafından eksprese edilir; ancak dağılımları türler arasında önemli ölçüde farklılık gösterir. Üstelik bu reseptörlerin dağılımı gelişim sırasında değişikliklere uğrar ve dağ tarla faresinde doğum sonrasında da değişiklik yaptığı gözlemlenmiştir.

• Süt Fırlatma Refleksi/Bırakma Refleksi: Emziren annelerde oksitosin, meme bezleri üzerinde etki göstererek sütün süt kanallarına 'boşalmasını' sağlar ve buradan da meme başından dışarı atılır. Meme ucunu emen bebek, sinyalleri omurilik sinirleri aracılığıyla hipotalamusa iletir. Bu uyarı, oksitosin üreten nöronları aralıklı patlamalarla aksiyon potansiyellerini ateşleyecek şekilde tetikler ve bu da hipofiz bezinin nörosekretuar sinir terminallerinden oksitosinin pulsatil salgılanmasına yol açar.
• Uterus Kasılması: Doğum öncesinde rahim ağzının genişlemesi için çok önemli olan oksitosin, doğumun ikinci ve üçüncü aşamalarında kasılmaları uyarır. Emzirme sırasında oksitosin salınımı, emzirmenin ilk haftalarında hafif, ancak sıklıkla ağrılı kasılmalara neden olur ve bu da uterusun, doğum sonrası plasental bağlanma yerinin pıhtılaşmasına yardımcı olur. Bununla birlikte, oksitosin reseptöründen yoksun fareler normal üreme davranışı ve doğum sergiliyor.
• Erkek sıçanlarda oksitosin ereksiyona neden olabilir. Erkekler de dahil olmak üzere pek çok türde boşalma sırasında oksitosin salgılanıyor; Önerilen işlevi, üreme sisteminin kasılmalarını uyararak sperm salınımını kolaylaştırmaktır.
• İnsanın Cinsel Tepkisi: Cinsel uyarılma ve orgazm sırasında plazma oksitosin seviyeleri artar. En az iki kontrolsüz çalışma, hem erkeklerde hem de kadınlarda orgazm sırasında plazma oksitosin konsantrasyonlarının yükseldiğini belgelemiştir. Plazma oksitosin seviyeleri, kendi kendine uyarılan orgazm sırasında yükselir ve uyarılmadan beş dakika sonra ölçüldüğünde taban çizgisinin üzerinde kalır. Böyle bir çalışmanın yazarları, oksitosinin kas kasılması üzerindeki etkilerinin sperm ve yumurtalığın taşınmasını kolaylaştırabileceğini öne sürdü.

Kadınlarda cinsel uyarılmadan önce ve sonra ölçülen oksitosin serum düzeylerini araştıran bir çalışma, hormonun cinsel uyarılmada önemli bir rol oynadığını öne sürdü. Bu araştırma, genital sistem uyarımını takiben oksitosinde orgazm sonrası ani bir artış gözlemledi. Başka bir araştırma, cinsel uyarılma sırasında yükselen oksitosin düzeylerinin, diğer memeli türlerinde de doğrulanan bir fenomen olan meme başı/areola, genital veya genital sistem uyarımından kaynaklanabileceğini gösterdi. Murphy ve ark. (1987) erkekler üzerinde bir çalışma yürüttüler ve plazma oksitosin düzeylerinin cinsel uyarılma sırasında değişmediğini, ancak boşalma sonrasında keskin bir şekilde arttığını ve ardından 30 dakika içinde başlangıç ​​düzeyine döndüğünü ortaya çıkardılar. Tersine, vazopressin seviyeleri uyarılma sırasında yükseldi ancak boşalma noktasında taban çizgisine geri döndü. Bu çalışma, erkeklerde vazopressinin uyarılma sırasında salgılandığı, oksitosin salgısının ise yalnızca boşalma sonrasında meydana geldiği sonucuna varmıştır. Erkekleri kapsayan daha yeni bir çalışma, plazma oksitosinde orgazm sonrası ani bir artış tespit etti; ancak bu, yalnızca numunenin bir alt kümesinde gözlemlendi ve istatistiksel anlamlılığa ulaşmadı. Yazarlar, gözlemlenen bu değişikliklerin "basitçe üreme dokusu üzerindeki kasılma özelliklerini yansıtabileceğini" öne sürdü.

• Vasopressine yapısal benzerliği göz önüne alındığında, oksitosin idrar atılımında küçük bir azalmaya neden olabilir ve bu nedenle bir antidiüretik olarak nitelendirilebilir. Çeşitli türlerde oksitosin, renal sodyum atılımını (natriürez) uyarma kapasitesine sahiptir ve insanlarda yüksek dozlar, sodyum seviyelerinin düşmesine (hiponatremi) yol açabilir.
• Kalp etkileri: Oksitosin ve reseptörleri bazı kemirgenlerin kalplerinde mevcut olup, bu durum hormonun kardiyomiyosit farklılaşmasını teşvik ederek embriyonik kalp gelişimindeki potansiyel rolünü düşündürmektedir. Bununla birlikte, nakavt farelerde oksitosin veya reseptörünün yokluğu, kalp yetmezliklerinin gelişimi ile ilişkilendirilmemiştir.
• Hipotalamik-hipofiz-adrenal eksen aktivitesinin modülasyonu: Belirli koşullar altında oksitosin, adrenokortikotropik hormon ve kortizol salınımını dolaylı olarak baskılar ve bu tür bağlamlarda potansiyel olarak bir vazopressin antagonisti olarak görev yapar.
• Fetal nöronları doğum için hazırlamak (sıçanlarda): Anneye ait oksitosin, plasentayı geçtikten sonra fetal beyne ulaşır ve nörotransmiter GABA'nın aktivitesinde bir değişimi tetikleyerek onu fetal kortikal nöronlar üzerinde uyarıcıdan inhibitöre dönüştürür. Bu mekanizma doğum sırasında fetal beyni etkili bir şekilde susturarak hipoksik hasara duyarlılığı azaltır.
• Beslenme: 2012 tarihli bir yayın, beynin paraventriküler hipotalamusunda bulunan oksitosin nöronlarının, tipik koşullar altında iştahın bastırılması için çok önemli olabileceğini ve diğer hipotalamik nöronların, bu oksitosin nöronlarını inhibe ederek beslenmeyi başlatabileceğini öne sürdü. Oksitosin nöronlarının bu spesifik popülasyonu, kontrol edilemeyen beslenme ve obezite ile karakterize edilen genetik bir hastalık olan Prader-Willi sendromunda belirgin şekilde mevcut değildir ve patofizyolojisinde potansiyel olarak çok önemli bir rol olduğunu düşündürmektedir. Ayrıca, denizyıldızında oksitosinle ilişkili bir nöropeptid olan asterosin üzerine yapılan araştırma, derisi dikenlilerde bu kimyasalın kas gevşemesini tetiklediğini gösterdi. Özellikle denizyıldızında, av yokken bile organizmaların midelerini ters çevirmesine ve beslenme davranışları sergilemesine neden oldu.

Psikolojik Yönler

• Otizm: Oksitosin, otizmin etiyolojisinde rol oynamaktadır; bir rapor, otizm ile oksitosin reseptör genindeki (OXTR) bir mutasyon arasında bir korelasyon olduğunu öne sürmektedir. Kafkasyalı, Finli ve Çinli Han aileleri üzerinde yapılan araştırmalar OXTR ile otizm arasındaki ilişkiyi desteklemektedir. Ek olarak otizm, OXTR'nin anormal metilasyonuyla bağlantılı olabilir. Bununla birlikte, kanıtlar intranazal uygulamanın muhtemelen davranışsal etkileri ortaya çıkarmak için yetersiz olduğunu göstermektedir; bu bulgu potansiyel olarak sonuçların tekrarlanabilirliğini etkileyen yayın yanlılığı ve seçici sonuç raporlamasına atfedilebilir. Dahası, otizmin karmaşık sosyal ve iletişimsel yönleri için çoğu zaman çeviri geçerliliğinden yoksun olan hayvan modellerine ağırlıklı olarak odaklanıldığı göz önüne alındığında, çağdaş söylem bu tür müdahalelerin etkinliğini sorgulamış ve nörodiverjan bakış açılarını birleştirmenin gerekliliğini vurgulamıştır.
• Farelerde yapılan araştırmalar, intranazal oksitosin uygulamasının, kısıtlama stresinin neden olduğu öğrenme eksikliklerini azaltabildiğini göstermektedir. Bu etki, Beyinden Türetilmiş Nörotrofik Faktörü (BDNF) içeren artan hipokampal tepkiye atfedildi. Ayrıca oksitosinin, yüzme stresi veya glukokortikoidlere maruz kalma koşulları altında bile sıçan hipokampüsündeki sinir çoğalmasını uyardığı gözlemlendi. Erken başlangıçlı Alzheimer hastalığının fare modelinde, beyin tarafından erişilebilen özel bir jel yoluyla oksitosinin uygulanması hem bilişsel bozulmayı hem de hipokampal atrofiyi geciktirdi. Ek olarak amiloid-β proteininin birikimi ve nöronal apoptoz da yavaşladı. Önemli katkıda bulunan faktörlerin, oksitosinin mikroglial inflamatuar aktivite üzerinde gözlenen engelleyici etkisi olduğu varsayılmıştır.

Sosyal Bağ Kurma

Çayır tarla farelerinde, cinsel aktivite sırasında dişi beynine oksitosin salınımı, eşleriyle çift bağlarının oluşması için çok önemlidir. Vasopressin erkek tarla farelerinde benzer bir etki gösterir. Oksitosinin birçok türün sosyal davranışlarına dahil olduğu göz önüne alındığında, insanların sosyal etkileşimlerindeki rolü de muhtemeldir. 2003 yılında yapılan bir araştırma, hem insanların hem de köpeklerin kanındaki oksitosin konsantrasyonunun, beş ila yirmi dört dakikalık bir sevişme etkileşiminin ardından arttığını ortaya çıkardı. Bu gözlem, insanlarla köpekler arasındaki duygusal bağlılığa potansiyel bir katkı olduğunu gösteriyor.

• Anne Davranışı: Oksitosin antagonistleri uygulanan doğum sonrası dişi sıçanlar, karakteristik annelik davranışlarını sergilemede başarısız oldu. Bunun tersine, alışılmadık kuzulara karşı tipik olarak annelik bakımı sergilemeyen bakire dişi koyunlar, intrabeyin omurilik sıvısı oksitosin infüzyonunun ardından bu tür davranışlar sergiler. İnsanlarda oksitosin, annelik davranışının başlatılmasında rol oynar, ancak sürekli olarak sürdürülmesinde rol oynamaz; örneğin, yabancı çocuklarla etkileşimde bulunan annelerde, kendi çocuklarıyla olan etkileşimlerine kıyasla seviyeleri daha yüksektir.
• İnsanlarda Grup İçi Bağlılık: Oksitosin, "grup içi" üyeler olarak sınıflandırılan bireylere karşı bağlılık da dahil olmak üzere olumlu duyguları geliştirme ve aynı zamanda "grup dışı" üyeleri ayırt etme kapasitesine sahiptir. Dahası, oksitosin, bu tür sahtekarlık grup içi diğer üyelere fayda sağladığında aldatıcı davranışlarla ilişkilendirilmiştir. Bu korelasyonu araştıran araştırma, aldatmanın grup içi avantajlı sonuçlar vermesi beklendiğinde, oksitosin uygulamasının katılımcılar arasında sahtekâr tepkilerde artışa yol açtığını ortaya çıkardı. Bu örnekler toplu olarak bireylerin, belirlenmiş sosyal grup üyelerinin yararına olacak şekilde davranma eğilimini göstermektedir.
• Agresif-dürtüsel bozuklukları olan bireylerde oksitosin ve reseptör ekspresyonunun azalmış seviyeleri, agresif davranışlarla ilişkilendirilmiştir.

Oksitosinin etkisi, kendi grubuyla ilişki kurmaya yönelik bireysel tercihlerin ötesine uzanır ve gruplar arası çatışmalar sırasında da kendini gösterir. Çatışma senaryolarında, intranazal oksitosin uygulanan bireyler, grup dışı üyelere kıyasla grup içi üyelere yönelik savunma odaklı tepkilerin sıklığının daha yüksek olduğunu göstermektedir. Dahası, oksitosin seviyeleri, katılımcıların çatışmaya kişisel katılımlarına bakılmaksızın, grup içindeki savunmasız üyeleri koruma eğilimi ile ilişkiliydi. Benzer şekilde çalışmalar, oksitosin uygulamasının bireyleri öznel tercihlerini değiştirmeye teşvik ettiğini, onları grup dışı perspektiflerden ziyade grup içi ideallerle uyumlu hale getirdiğini göstermektedir. Toplu olarak, bu araştırmalar oksitosinin gruplar arası dinamiklerdeki rolünün altını çiziyor. Ek olarak oksitosin, bir gruptaki bireylerin diğer grup üyelerine nasıl tepki vereceğini düzenler. Grup içi önyargı küçük kolektiflerde belirgin olsa da, aynı zamanda bütün bir ulus gibi daha büyük varlıklara da yansıyarak yoğun milliyetçi coşkuyu besleyebilir. Hollanda'da yürütülen araştırma, oksitosinin ulusal grup içi kayırmacılığı artırırken aynı zamanda diğer etnik kökenlerden ve yabancı kökenden bireylerin kabulünü azalttığını gösterdi. Dahası, oksitosine maruz kalma, diğer kültürel eserlere karşı kayıtsızlığın yanı sıra kişinin ulusal bayrağına karşı artan sevgiye de yol açmaktadır. Sonuç olarak, bu hormonun ikincil bir etki olarak yabancı düşmanlığı eğilimlerine katkıda bulunabileceği varsayılmıştır. Bu nedenle oksitosin, bireyleri uluslararası ölçekte etkiliyor gibi görünüyor; burada grup içi belirli bir "ana" ülke olarak tanımlanırken dış grup diğer tüm ulusları kapsar.

Farmakoloji

• Hayvan çalışmaları, oksitosinin, opiatlar, kokain ve alkol dahil olmak üzere çeşitli bağımlılık yapıcı maddelere karşı tolerans gelişimini zayıflattığını ve aynı zamanda yoksunluk belirtilerini de hafiflettiğini göstermektedir. MDMA'nın (ecstasy), öncelikle serotonin 5-HT<1A reseptörlerinin aktivasyonu yoluyla oksitosin aktivitesini uyararak şefkat, empati ve sosyal bağlanma duygularını arttırdığı varsayılmıştır; bu ilk hayvan bulgularının insan fizyolojisine çevrilebileceği varsayılmaktadır. Ayrıca, anksiyolitik ajan buspiron, terapötik etkilerinin bir kısmını 5-HT_1A reseptörünün aracılık ettiği oksitosin uyarımı yoluyla gösterebilir.
• Endojen oksitosin konsantrasyonları hem çeşitli ilaçların fizyolojik etkilerini hem de bireyin madde kullanım bozukluklarına duyarlılığını etkiler; yüksek seviyeler azalan güvenlik açığıyla ilişkilidir. Endojen oksitosin sisteminin durumu, dopamin sistemi, hipotalamik-hipofiz-adrenal (HPA) ekseni ve bağışıklık sistemi gibi çoklu fizyolojik sistemlerle karşılıklı etkileşimleri yoluyla bağımlılık duyarlılığını modüle eder. Sonuç olarak, endojen oksitosin sistemindeki genetik yatkınlıklardan, cinsiyetten ve çevresel faktörlerden kaynaklanan bireysel farklılıklar, bireyin bağımlılık eğilimini etkileyebilir. Oksitosinin, kronik uyuşturucu kullanımı olan bireylerde sıklıkla gözlemlenen mekan koşullandırma davranışlarında da rol oynadığı düşünülmektedir.

Korku ve Kaygı

Oksitosinin olumlu sosyal davranışlar üzerindeki etkisi, özellikle de bireyler arasında güveni ve bağlılığı teşvik etmedeki rolü nedeniyle geniş çapta tanınmaktadır. Bununla birlikte işlevi, daha karmaşık bir düzenleyici kapasiteyi kapsayacak şekilde yalnızca olumlu sosyal etkileşimleri artırmanın ötesine uzanır. Hakim bir fikir birliği, oksitosinin doğrudan korku ve kaygı tepkilerini ortaya çıkarmaktan ziyade modüle ettiğini göstermektedir. Oksitosinin korku ve kaygıdaki rolü öncelikle iki önemli teori ile açıklanmaktadır. Birincisi, oksitosinin belirli sosyal ipuçlarına yaklaşma veya kaçınma davranışlarını güçlendirdiğini öne sürerken, ikincisi, belirli sosyal uyaranların belirginliğini artırdığını, dolayısıyla hem insan hem de hayvan deneklerde sosyal açıdan anlamlı bilgilere daha fazla dikkat edilmesini sağladığını öne sürüyor.

İntranazal olarak uygulanan oksitosinin, potansiyel olarak korku işlemede rol oynayan bir beyin bölgesi olan amigdala üzerindeki engelleyici etkisi yoluyla korkuyu hafiflettiği gözlemlenmiştir. Kemirgen çalışmaları bunu doğruluyor ve oksitosinin amigdala içindeki engelleyici devreyi aktive ederek korku tepkilerini bastırmadaki etkinliğini gösteriyor. Tersine, bazı araştırmacılar, intranazal oksitosin uygulamasının aynı zamanda kıskançlık ve Schadenfreude duygularını da yoğunlaştırdığına dair kanıtları öne sürerek, oksitosinin tüm sosyal duygular üzerinde genel bir güçlendirici etki gösterdiğini öne sürüyor. İntranazal dozda oksitosin alan denekler, kontrol gruplarına kıyasla tiksinti ifade eden yüz ifadelerini daha hızlı tespit ediyor. İğrenme ifadeleri evrimsel olarak bulaşma kavramıyla ilişkilidir. Sonuç olarak oksitosin, kontaminasyonla ilgili ipuçlarının belirginliğini artırır ve bunların kritik hayatta kalma önemi nedeniyle daha hızlı bir tepkiye yol açar. Ayrıca ayrı bir araştırma, oksitosin uygulamasının plasebo alan kişilere kıyasla katılımcıların korku ifadelerini tanıma yeteneğini arttırdığını ortaya çıkardı. Oksitosin, sosyal anıların akılda tutulmasını güçlendirerek korku tepkilerini modüle eder. Aşırı oksitosin reseptörlerine sahip olacak şekilde tasarlanmış genetiği değiştirilmiş sıçanlar, önceden şartlandırılmış stres faktörlerine karşı güçlendirilmiş bir korku tepkisi göstermektedir. Bu, oksitosinin itici sosyal hafızayı güçlendirdiğini ve zararlı uyaranla daha sonra tekrar karşılaşıldığında daha belirgin bir korku tepkisine yol açtığını gösteriyor.

Ruh Hali ve Depresyon

Oksitosin, hayvan depresyon modellerinde antidepresan benzeri özellikler sergiliyor ve eksikliği, insanlarda depresyonun patofizyolojisine katkıda bulunabilir. Özellikle, oksitosinin antidepresan benzeri etkileri, seçici oksitosin reseptörü antagonistleri tarafından inhibe edilmez; bu, bu etkilere muhtemelen oksitosin reseptörünün kendisi aracılığıyla aracılık edilmediğini gösterir. Bununla tutarlı olarak, seçici peptit olmayan oksitosin reseptörü agonisti WAY-267,464, oksitosinden farklı olarak, en azından kuyruk süspansiyon testi kullanılarak değerlendirildiğinde antidepresan benzeri etkileri indüklemede başarısız olur. Tersine, bir peptid oksitosin reseptörü agonisti ve oksitosinin yakın yapısal analoğu olan karbetosin, hayvan deneklerde açıkça antidepresan benzeri etkiler üretir. Bu nedenle, oksitosinin antidepresan benzeri etkilerine alternatif bir hedefin, potansiyel olarak oksitosinin zayıf bir agonist olarak bağlandığı bilinen vazopressin V_1A reseptörünün modüle edilmesi aracılık ediyor olabilir.

Oksitosinin cinsel aktiviteyle ilişkili antidepresan benzeri etkilere aracılık ettiği gözlemlendi. Cinsel işlev bozukluğu için kullanılan bir ilaç olan sildenafil'in, hipofiz bezinden elektriksel olarak uyarılmış oksitosin salınımını arttırdığı gösterilmiştir. Sonuç olarak sildenafil antidepresan ajan olarak potansiyele sahip olabilir.

Cinsiyet Farklılıkları

Araştırmalar, oksitosinin erkekler ve kadınlar üzerinde farklı etkiler gösterdiğini gösteriyor. Oksitosin uygulanan dişiler, hormon alan erkeklerle karşılaştırıldığında sosyal açıdan göze çarpan uyaranlara genel olarak daha hızlı yanıt verir. Ayrıca, oksitosin uygulamasından sonra dişiler tehdit edici senaryolara maruz kaldıklarında amigdala aktivitesinde artış sergilerken, erkeklerde amigdala aktivasyonunda benzer bir artış görülmemektedir. Gözlenen bu fenomen, kadınlarda gözlenen artan tehdit işlemeyi modüle eden gonadal hormonların, özellikle de östrojenin etkisine atfedilebilir. Östrojenin hipotalamik oksitosin salınımını uyardığı ve amigdaladaki reseptör bağlanmasını kolaylaştırdığı gösterilmiştir.

Çalışmalar ayrıca testosteronun farelerde oksitosin düzeylerini doğrudan baskıladığını ortaya çıkarmıştır. Bu baskılamanın evrimsel öneme sahip olduğu varsayılmaktadır. Empatiyle güçlü bir şekilde bağlantılı olan oksitosinin azalması, avlanma ve düşmanlarla yüzleşme gibi faaliyetlerle ilişkili psikolojik zorlukları potansiyel olarak hafifletebilir.

Sosyal Davranış

Oksitosinin sosyal bağlanma, annelik davranışları ve kişilerarası duygusal bağlantılardaki rolü göz önüne alındığında, halk arasında "aşk hormonu" olarak adlandırılır. Bu isim, resmi bir tıbbi veya bilimsel isimlendirme değildir ancak sıklıkla oksitosinin insan davranışları ve duygusal durumlar üzerindeki etkisini karakterize etmek için kullanılır.

• Oksitosinin Cömertlik ve Empati Üzerindeki Etkisi: Bir nöroekonomi çalışması, intranazal oksitosinin Ültimatom Oyunundaki cömertliği %80 oranında artırdığını, ancak fedakarlığı değerlendiren Diktatör Oyunu üzerinde hiçbir etkisi olmadığını gösterdi. Perspektif alma Diktatör Oyununun doğasında olmasa da, bu deneydeki araştırmacılar, Ültimatom Oyununda katılımcılardan kendilerine atanan rollerle ilgili bilgileri saklayarak perspektif almayı kasıtlı olarak teşvik ettiler. Bununla birlikte, oksitosinin güven ve cömertlikteki kesin rolüne ilişkin önemli metodolojik kaygılar ortaya çıkmıştır. İntranazal oksitosinin sağlıklı erkeklerde empatiyi arttırdığı gösterilmiştir; bu durum muhtemelen göze bakışı teşvik etme etkisine atfedilebilir. Devam eden söylem, bilişsel empatiye karşı duygusal empati gibi empati oksitosinin hangi spesifik yönlerini modüle edebileceğini ele alıyor. Yabani şempanzeler üzerinde yapılan gözlemler, akraba olmayan şempanzelerle yiyecek paylaşan deneklerde idrar yoluyla ölçülen oksitosin düzeylerinin arttığını ortaya çıkardı. Tımarlama da dahil olmak üzere izlenen çeşitli kooperatif faaliyetleri arasında yiyecek paylaşımının sürekli olarak daha yüksek oksitosin seviyeleri ürettiği görüldü. Yiyecek paylaşımının ardından oluşan bu yüksek oksitosin tepkisi, besinleri yavrularıyla paylaşan emziren annelerde gözlenen artan oksitosin konsantrasyonlarını yansıtıyor.
• Oksitosinin güveni arttırdığı kanıtlanmıştır. Araştırmalar, burun spreyi yoluyla oksitosin uygulanan kişilerin finansal konularda yabancılara daha fazla güven duyduğunu gösteriyor. Duygusal olayların açığa çıkması insana olan güvenin göstergesidir. Olumsuz deneyimleri anlatırken, intranazal oksitosin alan kişiler duygusal açıdan daha önemli ayrıntıları ve anlatıları paylaşma eğilimindedir. Ayrıca insanlar burun içi oksitosin uygulamasından sonra yüzleri daha güvenilir olarak algılıyorlar. Bir çalışma, intranazal oksitosin alan katılımcıların, nötr ifadelere sahip insan yüzlerinin fotoğraflarını, kontrol grubundakilere göre daha güvenilir olarak değerlendirdiğini buldu. Bu etki, oksitosinin sosyal ihanet korkusunu hafifletme kapasitesinden kaynaklanabilir. Bir sohbetten dışlanma gibi sosyal yabancılaşma deneyimlerinin ardından bile, oksitosin alan kişiler Revize NEO Kişilik Envanteri'ndeki güven ölçümlerinde daha yüksek puanlar aldı. Ek olarak, riskli bir yatırım oyununda, intranazal oksitosin uygulanan deney deneklerinde, kontrol grubuna göre iki kat daha fazla "en yüksek güven düzeyi" görüldü. En önemlisi, bir bilgisayarla etkileşime girdiklerini bildiren deneklerin böyle bir tepki göstermemesi, oksitosinin etkisinin salt riskten kaçınmanın ötesine geçtiğini düşündürüyor. İhanete uğramak gibi güvensizliği garanti eden durumlarda, tepkilerdeki değişiklikler oksitosin reseptör genindeki (OXTR) farklılıklarla bağlantılıdır. Özellikle CT haplotipine sahip kişiler ihanete karşı daha belirgin bir öfke tepkisi gösteriyor.
• Bazı çalışmalarda yüksek plazma oksitosin düzeyleri romantik bağlanmayla ilişkilendirilmiştir. Örneğin, bir çiftin uzun süreli ayrılığı, fiziksel sevginin yokluğu nedeniyle kaygıyı yoğunlaştırabilir. Oksitosin, ayrılık dönemlerinde kaygı duygularını artırarak romantik bağlanmaya katkıda bulunabilir.
• Etik olmayan davranışların biyolojik temellerini araştıran titizlikle kontrol edilen bir çalışma, oksitosinin, sonucun yalnızca bireye değil, bir bireyin grubuna fayda sağladığı durumlarda sahtekârlığı kolaylaştırdığını gösterdi.
• Oksitosin, yetişkin erkekler ve kadınlar arasındaki sosyal yakınlığı etkileyerek, potansiyel olarak romantik çekiciliğe ve ardından gelen tek eşli çift bağlarına katkıda bulunur. Bir çalışmada, oksitosin içeren bir burun spreyi, tek eşli erkeklerin, ilk etkileşim sırasında çekici bir kadınla fiziksel mesafelerini 10 ila 15 santimetre artırmasına yol açtı, ancak bekar erkeklerde bu olmadı. Araştırmacılar, oksitosinin tek eşli ilişkilerde sadakati artırabileceğini ve bunun da ara sıra "bağlanma hormonu" olarak adlandırılmasına yol açabileceğini öne sürdü. Dahası, kanıtlar oksitosinin grup içi güven ve empatinin yanı sıra dışarıdakilere karşı şüphe ve reddedilmeyle karakterize edilen etnik merkezli davranışları teşvik ettiğini gösteriyor. Oksitosin reseptör genindeki (OXTR) genetik varyasyonlar, saldırgan davranışlar da dahil olmak üzere uyumsuz sosyal özelliklerle de ilişkilendirilmiştir.
• Oksitosinin ayrıca spesifik sitokinleri azaltarak inflamatuar yanıtları modüle ettiğine inanılmaktadır. Sonuç olarak, pozitif sosyal etkileşimlerin ardından artan oksitosin salınımı yara iyileşmesini hızlandırabilir. Marazziti ve meslektaşları tarafından yürütülen bir araştırma, heteroseksüel çiftleri kullanarak bu potansiyel bağlantıyı araştırdı. Bulguları, sosyal etkileşimin ardından plazma oksitosin seviyelerindeki artışların, yara iyileşmesinin hızlanmasıyla ilişkili olduğunu gösterdi. Bu etkinin, oksitosinin iltihaplanmayı azaltmadaki rolünden kaynaklandığını ve dolayısıyla yara iyileşmesinin daha hızlı olmasını kolaylaştırdığını varsaydılar. Bu araştırma, olumlu sosyal etkileşimlerin sağlık sonuçlarını doğrudan etkileyebileceğine dair ön kanıtlar sunuyor.
• 2014 yılında yapılan bir çalışma, dişi farelerin medial prefrontal korteksindeki (mPFC) oksitosin reseptörü ara nöronlarının susturulmasının, kızgınlık döngüsünün cinsel açıdan alıcı fazı sırasında erkek farelere yönelik sosyal ilgiyi ortadan kaldırdığını gösterdi. Oksitosinin, birey bir eşin yanındayken memnuniyet duygularını ortaya çıkardığı, kaygıyı azalttığı ve sakinliği ve güvenliği arttırdığı bilinmektedir. Bu, oksitosinin davranışsal kontrol, korku ve kaygı ile ilişkili beyin bölgelerini inhibe etmede ve potansiyel olarak orgazmı kolaylaştırmada önemli bir rol oynayabileceğini düşündürmektedir. Dahası, araştırmalar oksitosinin özellikle sosyal destekle birleştirildiğinde kaygıyı azaltma ve strese karşı koruma sağlama kapasitesini ortaya koydu. Endokannabinoid sinyallemenin oksitosin kaynaklı sosyal ödüle aracılık ettiği tespit edilmiştir. 2008 yılında yapılan bir araştırma, farelerde oksitosin eksikliğini duygusal davranışlardaki anormalliklerle ilişkilendirdi. 2014 yılında yapılan daha sonraki araştırmalar, oksitosin reseptöründeki varyasyonları dopamin taşınmasıyla ilişkilendiren ve oksitosin seviyelerinin dopamin taşıyıcı seviyelerine bağlı olduğunu gösteren benzer bulgular ortaya çıkardı.

Kimya

Oksitosin, sistein-tirozin-izolösin-glutamin-asparajin-sistein-prolin-lösin-glisin-amid (Cys – Tyr – Ile – Gln – Asn – Cys – Pro – Leu – Gly – NH₂ veya CYIQNCPLG-NH₂) dizisine sahip, dokuz amino asitten oluşan bir nonapeptiddir. C-ucu, birincil bir amide dönüştürülür ve bir disülfür köprüsü, iki sistein kalıntısını birbirine bağlar. Oksitosin, 1007 Da'lık bir moleküler kütleye sahiptir ve bir uluslararası birim (IU), 1,68 μg saf peptite karşılık gelir.

Oksitosinin yapısı plasentalı memeliler arasında büyük ölçüde korunurken, 2011 yılında marmosetler, maymunlar ve diğer Yeni Dünya primatlarında yeni bir varyant tanımlandı. Oksitosin geninin genomik dizilimi, tek bir çerçeve içi mutasyonu (sitozinin yerine timin) ortaya çıkardı ve bu da 8-pozisyonunda tek bir amino asit ikamesine (lösin yerine prolin) yol açtı. Lee ve arkadaşları tarafından hazırlanan ilk raporun ardından, iki bağımsız laboratuvar Pro8-OT'nin varlığını doğruladı ve bu primat taksonu içindeki oksitosinin ek yapısal varyantlarını belgeledi. Vargas-Pinilla ve diğerleri, daha önce bilinen Leu8- ve Pro8-OT'ye ek olarak Ala8-OT, Thr8-OT ve Val3/Pro8-OT'yi tanımlayarak diğer Yeni Dünya primat cinslerindeki OXT geninin kodlama bölgelerini daha da sıraladı. Daha sonra, Ren ve arkadaşları uluyan maymunlarda başka bir varyant olan Phe2-OT'yi keşfetti.

Analitik enstrümantasyondaki son gelişmeler, çeşitli biyolojik numunelerdeki oksitosin seviyelerinin kesin olarak ölçülmesi için kütle spektrometrisi (MS) ile birlikte sıvı kromatografinin (LC) öneminin altını çizdi. Çoğu çalışmada, pozitif modda elektrosprey iyonizasyon (ESI) kullanılarak oksitosin nicelemesi optimize edilmiş, kütle-yük oranı (m/z) 1007,4'te ana iyon olarak [M+H]⁺ kullanılmış, parça iyonları m/z 991.0, m/z 723.2'de tanısal zirveler olarak hizmet vermiştir, ve m/z 504.2. Bu kritik iyon seçimleri, MS enstrümantasyonu kullanılarak oksitosin ölçümüne yönelik güncel metodolojilerin geliştirilmesinde etkili olmuştur.

Oksitosin ve vazopressin oldukça benzer bir yapıya sahiptir; her ikisi de tek bir disülfid köprüsüyle karakterize edilen nonapeptitlerdir. Dizilerindeki yalnızca iki amino asit değişimiyle farklılık gösterirler (oksitosinden farklılıklar vurgulanmıştır): Cys – Tyr – Phe – Gln – Asn – Cys – Pro – Arg – Gly – NH§45§. Oksitosin ve vazopressinin izolasyonu ve toplam sentezi 1954'te rapor edildi; bu başarı sayesinde Vincent du Vigneaud 1955 Nobel Kimya Ödülü'nü aldı. Ödül alıntısı, onun "özellikle bir polipeptit hormonunun ilk sentezi için biyokimyasal açıdan önemli kükürt bileşikleri üzerindeki çalışmasını" takdir etti.

Oksitosin ve vazopressin, insan arka hipofiz bezi tarafından salınan ve etkilerini sistemik olarak gösteren bilinen tek hormonları temsil eder. Bununla birlikte oksitosin nöronları aynı zamanda lokal olarak işlev gören kortikotropin salgılayan hormon ve dinorfin gibi başka peptitler de üretir. Oksitosin üretiminden sorumlu magnoselüler nörosekretuar hücreler, vazopressin sentezleyenlere bitişik olarak yerleştirilmiştir. Bunlar aksiyon potansiyelleri oluşturabilen büyük, uyarılabilir nöroendokrin nöronlardır.

Tıpta

LIT-001 gibi küçük moleküllü oksitosin reseptörü agonistleri, özellikle otizm gibi durumlarda sosyal eksikliklerin giderilmesinde potansiyel fayda göstermektedir.

Oksitosin (ilaç)

• Oksitosin (ilaç)

Referanslar

• Wikimedia Commons'ta Oksitosin ile ilgili medya