Biyolojide hücre sinyali (İngiliz İngilizcesinde hücre sinyali), bir hücrenin kendi iç ortamıyla, diğer hücrelerle ve dış çevresiyle iletişim kurduğu karmaşık mekanizmaları tanımlar. Bu temel biyolojik süreç, hem prokaryotik hem de ökaryotik organizmaları kapsayan tüm hücresel yaşam formları için gereklidir. Karakteristik olarak, sinyalleme kademesi üç ana unsurdan oluşur: genellikle ligand olarak adlandırılan ilk haberci; reseptör; ve ortaya çıkan sinyal.
Biyolojik sinyaller ağırlıklı olarak kimyasal varlıklar olarak ortaya çıkar, ancak aynı zamanda basınç, elektrik potansiyeli, sıcaklık veya ışık gibi fiziksel uyaranlardan da kaynaklanabilirler. Kimyasal sinyaller, belirli bir reseptöre bağlanabilen ve onu aktive edebilen moleküller olarak tanımlanır. Toplu olarak ligandlar olarak bilinen bu moleküller, diğerlerinin yanı sıra iyonları (örneğin, Na+, K+, Ca2+), lipitleri (örneğin, steroidler, prostaglandinler), peptidleri (örneğin, insülin, ACTH), karbonhidratları, glikosile edilmiş proteinleri (proteoglikanlar) ve nükleik asitleri kapsayan önemli bir kimyasal çeşitlilik sergiler. Hormonların çoğunluğunun bu kimyasal sınıflandırmalara girmesi göz önüne alındığında, peptid ve lipit ligandları özel bir öneme sahiptir. Peptitler tipik olarak polar, hidrofilik moleküllerdir ve bu moleküller, plazma zarının lipit çift katmanı boyunca serbest yayılmalarını engeller; sonuç olarak etkilerine hücre zarı üzerinde yer alan reseptörler aracılık eder. Tersine, steroid hormonları gibi lipofilik bileşikler, hücre içi reseptörlerle etkileşime geçmek için plazma zarını pasif bir şekilde geçebilir.
Hücresel sinyal mekanizmaları, değişen mesafelerde çalışır ve çeşitli türlere ayrılır: otokrin, intrakrin, jukstakrin, parakrin ve endokrin. Otokrin sinyalleme, onu sentezleyen hücreye etki eden kimyasal bir sinyali içerir. İntrakrin sinyalleme, hücre tarafından üretilen bir kimyasal sinyalin, aynı hücrenin sitoplazması veya çekirdeği içindeki reseptörleri hedeflediği bir senaryoyu tanımlar. Juxtacrine sinyallemesi, fiziksel olarak bitişik hücreler arasındaki doğrudan iletişim ile karakterize edilir. Parakrin sinyalleme, yakın hücreler arasındaki iletişimi kolaylaştırır. Endokrin sinyalleme ise bunun tersine, uzaysal olarak uzak hücreler arasındaki iletişimi, tipik olarak kan dolaşımı yoluyla taşınan kimyasal sinyal ile iletişimi içerir.
Reseptörler, karmaşık proteinlerdir veya plazma zarı içinde veya sitoplazma, organeller ve çekirdek de dahil olmak üzere hücresel iç kısımda lokalize olan, proteinlerin sıkı bir şekilde ilişkili multimerleridir. Bu reseptörler, spesifik kimyasal bağlanma yoluyla veya fiziksel uyaranlarla etkileşime girdikten sonra konformasyonel değişikliklere uğrayarak sinyalleri tespit etme kapasitesine sahiptir. Belirli bir ligand ile ona karşılık gelen reseptör arasındaki kesin kimyasal etkileşim, farklı bir hücresel tepkinin başlatılmasını sağlayan şeydir. Reseptörler genel olarak iki ana türe ayrılır: hücre zarı reseptörleri ve hücre içi reseptörler.
Hücre zarı reseptörleri ayrıca iyon kanalına bağlı reseptörlere, G-proteinine bağlı reseptörlere ve enzime bağlı reseptörlere bölünür.
- İyon kanalı reseptörleri, ligandla aktive edilen bir geçit mekanizması ile karakterize edilen büyük transmembran proteinlerini oluşturur. Aktivasyon üzerine bu reseptörler, belirli iyonların hücre zarı boyunca geçirgenliğini düzenleyerek geçişlerini kolaylaştırır veya engeller. Basınç veya sıcaklık gibi fiziksel uyaranlara yanıt veren reseptörlerin çoğunluğu bu sınıflandırmaya girer.
- G-protein bağlı reseptörler, plazma zarı içine entegre edilmiş multimerik proteinlerdir. Bu reseptörler farklı hücre dışı, transmembran ve hücre içi alanlara sahiptir. Hücre dışı alan, belirli bir ligandla etkileşime aracılık eder. Tersine, hücre içi alan, reseptör tarafından yönetilen spesifik hücresel fonksiyonun aktivasyonuyla sonuçlanan bir dizi biyokimyasal reaksiyonu başlatır.
- Enzime bağlı reseptörler, spesifik ligand bağlanması için hücre dışı bir alana ve enzimatik veya katalitik aktivite sergileyen bir hücre içi alana sahip olan transmembran proteinleridir. Aktivasyonun ardından bu enzimatik segment spesifik hücre içi biyokimyasal reaksiyonları katalize eder.
Hücre içi reseptörler farklı bir mekanizma aracılığıyla çalışır. Tipik olarak, plazma zarı boyunca pasif olarak yayılan steroid hormonlar gibi yağda çözünen ligandlara bağlanırlar. Daha sonra bu ligandlar spesifik sitoplazmik taşıyıcılarla birleşir ve hormon taşıyıcı kompleksi çekirdeğe aktarır, böylece belirli genler aktive edilir ve spesifik proteinlerin sentezi desteklenir.
Bir sinyal yolunun efektör bileşeni sinyal iletimi ile başlar. Bu süreçte sinyalin bir reseptörle etkileşimi, bir dizi hücre içi moleküler olayı başlatır ve sinyalleşme sürecinin nihai etkisi ile sonuçlanır. Tipik olarak bu son etki, ya ligand kapılı iyon kanalının aktivasyonunu ya da sinyali hücre boyunca yayan ikinci haberci sistem kademesinin başlatılmasını içerir. İkinci haberci sistemleri bir sinyali güçlendirebilir veya modüle edebilir, çünkü birkaç reseptörün aktivasyonu birden fazla ikincil habercinin aktivasyonuna neden olabilir ve böylece ilk sinyal (ilk haberci) yoğunlaşır. Bu sinyal yollarının aşağı yöndeki etkileri, proteolitik bölünme, fosforilasyon, metilasyon ve ubikuitinilasyon gibi ek enzimatik aktiviteleri kapsayabilir.
Sinyal molekülleri, çeşitli biyosentetik yollardan kaynaklanır ve pasif veya aktif taşıma mekanizmaları yoluyla, hatta hücresel hasarın bir sonucu olarak salınabilir.
Her hücre, gelişimi, doku temel sürecini destekleyen, doku temel süreci olan belirli hücre dışı sinyal moleküllerine yanıt vermek üzere doğası gereği programlanmıştır. onarım, bağışıklık ve homeostazis. Bu sinyal etkileşimlerindeki işlev bozuklukları kanser, otoimmünite ve diyabet gibi çeşitli patolojilere yol açabilir.
Taksonomik aralık
Bakteriler gibi çok sayıda küçük organizma arasında çekirdek algılama, bireylerin yalnızca popülasyonları yeterli yoğunluğa ulaştığında belirli faaliyetleri başlatmasına olanak tanır. Bu hücreler arası sinyal fenomeni ilk olarak popülasyon yoğunluğu yeterli olduğunda biyolüminesans sergileyen deniz bakterisi Aliivibrio fischeri'de tanımlandı. Altta yatan mekanizma, bir sinyal molekülünün sentezini ve tespitini ve ardından gen transkripsiyonunun duyarlı düzenlemesini gerektirir. Çekirdek algılama, hem gram-pozitif hem de gram-negatif bakterilerde etkindir ve hem tür içi hem de türler arası işlev görür.
Balçık küflerde, tek tek hücreler birleşerek meyve veren gövdeleri ve ardından sporları oluşturur; bu süreç, acrasin adı verilen kimyasal bir sinyal tarafından yönetilen bir süreçtir. Bu bireysel hücreler kemotaksis yoluyla hareket sergilerler, bu da onların kimyasal gradyana doğru çekildikleri anlamına gelir. Bazı türler sinyal molekülü olarak siklik AMP'yi kullanırken, Polysphondylium violaceum gibi diğerleri glorin olarak bilinen bir dipeptit kullanır.
Hem bitkilerde hem de hayvanlarda, hücreler arası sinyalleşme iki ana mekanizma yoluyla kendini gösterir: hücre dışı boşluğa salınma veya doğrudan hücresel temas. Hücre dışı salınım yoluyla sinyalleme ayrıca kısa mesafelerde çalışan parakrin sinyalleme ve uzun mesafelerde etkili olan endokrin sinyalleme olarak kategorize edilir. Doğrudan temas sinyalleşmesi, Notch sinyallemesi ile örneklenen, yan yana sinyalleme olarak adlandırılır. Otokrin sinyalleme, salgılayan hücrenin kendi salgılanan sinyal molekülüne yanıt verme kapasitesine sahip olduğu özel bir parakrin sinyalleme örneğini temsil eder. Sinaptik sinyalleme, nöronlar ve hedef hücreleri arasında meydana gelen parakrin sinyallemenin (kimyasal sinapslarda) veya jukstakrin sinyallemenin (elektriksel sinapslarda) özel bir formunu oluşturur.
Hücre dışı sinyal
Sentez ve yayınlama
Çok sayıda hücresel sinyal, bir hücreden salgılanan ve daha sonra diğer hücreyle etkileşime giren moleküller tarafından taşınır. Bu sinyal molekülleri, lipitler, fosfolipidler, amino asitler, monoaminler, proteinler, glikoproteinler ve gazlar dahil olmak üzere çeşitli kimyasal sınıfları kapsar. Yüzey reseptörlerine bağlanan moleküller tipik olarak büyük ve hidrofiliktir (örneğin, TRH, vazopressin, asetilkolin), hücre zarına nüfuz edenler ise genellikle küçük ve hidrofobiktir (örneğin, glukokortikoidler, tiroid hormonları, kolekalsiferol, retinoik asit). Bununla birlikte, her iki kategori için de önemli istisnalar mevcuttur ve tek bir molekül, yüzey reseptörleri yoluyla veya intrakrin mekanizma yoluyla etki ederek farklı etkiler gösterebilir. Hayvan hücrelerinde özel hücreler, dolaşım sistemi yoluyla vücudun çeşitli bölgelerine giden hormonları salgılar. Hedef hücrelere ulaşıldığında bu hormonlar tanınır ve spesifik bir tepki ortaya çıkar; bu sürece endokrin sinyalleme denir. Bitki büyüme düzenleyicileri veya bitki hormonları, ilgili hedeflerine ulaşmak için hücreleri geçer veya havada gazlar halinde yayılır. Belirli insan hücreleri tarafından çok küçük miktarlarda üretilen hidrojen sülfit, çeşitli biyolojik sinyal fonksiyonlarını yerine getirir. Şu anda insan vücudunda yalnızca iki gaz molekülü sinyal ajanı olarak tanınmaktadır: nitrik oksit ve karbon monoksit.
Ekzositoz
Ekzositoz, nörotransmiterler ve proteinler gibi moleküllerin hücre dışına taşındığı hücresel süreçtir. Aktif bir taşıma mekanizması olarak ekzositoz, materyalin yer değiştirmesi için enerji harcamasını gerektirir. Hem ekzositoz hem de onun tamamlayıcı süreci olan endositoz (hücreye madde alımına aracılık eder), tüm hücresel yaşam için temeldir. Bunun temel nedeni, çoğu hayati kimyasal maddenin büyük, polar moleküller olması ve hidrofobik hücre zarını pasif difüzyon yoluyla geçememesidir. Sonuç olarak ekzositoz, önemli moleküler miktarların salınmasını sağlayan bir toplu taşıma biçimini temsil eder. Bu sürece, hücrenin plazma zarı içinde yer alan, porozom adı verilen özel salgı portalları aracılık eder. Porozomlar, plazma zarına gömülü kalıcı, fincan şeklindeki lipoprotein yapıları olarak tanımlanır ve salgı keseciklerinin kese içi içeriklerini boşaltması için geçici kenetlenme ve füzyon bölgeleri olarak görev yapar.
Nörotransmisyon çerçevesinde, nörotransmitterler öncelikle ekzositoz yoluyla sinaptik keseciklerden sinaptik yarığa boşaltılır. Bununla birlikte alternatif bir mekanizma, spesifik membran taşıma proteinleri tarafından kolaylaştırılan ters aktarım yoluyla nörotransmitterlerin salınmasını içerir.
Hücresel Sinyalleşme Mekanizmaları
Otokrin
Otokrin sinyalleme, otokrin ajan olarak tanımlanan bir hormon veya kimyasal haberciyi salgılayan ve daha sonra aynı hücre üzerinde yer alan otokrin reseptörlerine bağlanan bir hücre ile karakterize edilir. Bu etkileşim, kaynak hücre içinde spesifik değişiklikleri ortaya çıkarır. Bu mekanizma kendisini parakrin, intrakrin veya klasik endokrin sinyal yollarından ayırır.
İntrakrin
İntrakrin sinyalleşmede, sinyal molekülleri hücre içinde sentezlenir ve hücreden salgılanmadan sitozolik veya nükleer reseptörlere bağlanır. İntrakrin sinyallemeyi otokrin sinyalleme gibi diğer hücresel iletişim mekanizmalarından ayıran tanımlayıcı özellik, bu sinyallerin kaynak hücre içinde tutulmasıdır. Hem otokrin hem de intrakrin sinyal yolları, etkilerini doğrudan sinyali üreten hücre üzerinde gösterir.
Juxtacrine
Juxtakrine sinyalleme, çok hücreli organizmalarda hücreden hücreye veya hücreden hücre dışı matris iletişiminin bir biçimini temsil eder ve temel olarak doğrudan fiziksel yakınlık gerektirir. Bu mekanizma üç ana kategoriyi kapsar:
- Etkileşim, membrana bağlı bir ligand (örn. protein, oligosakarit, lipid) ile iki bitişik hücre üzerindeki bir membran proteini arasında meydana gelir.
- İletişim sağlayan bir bağlantı, iki bitişik hücrenin hücre içi bölümleri arasında doğrudan bir bağlantı kurarak nispeten küçük moleküllerin geçişini kolaylaştırır.
- Hücre dışı bir matris glikoproteini, bir zar proteini ile birleşir.
Ayrıca, bakteri gibi tek hücreli organizmalarda jukstakrin sinyalleme, doğrudan membran temasının aracılık ettiği etkileşimleri ifade eder. Bu sinyalleme yöntemi, bağışıklık tepkilerinde çok önemli bir rol oynadığı belirli büyüme faktörleri, sitokinler ve kemokinler bağlamında tanımlanmıştır. Dahası, hem gelişim aşamalarında hem de olgun beyinde nöronal hücre gövdeleri ile mikroglia'nın hareketli süreçleri arasında doğrudan membran etkileşimleri yoluyla jukstakrin sinyalleme belirgindir.
Parakrin
Parakrin sinyallemede, bir hücre, komşu hücrelerde değişikliklere neden olan ve böylece onların davranışlarını değiştiren bir sinyal üretir. Parakrin faktörler olarak adlandırılan bu sinyal molekülleri, nispeten kısa bir aralıkta yayılarak lokalize etkilere aracılık eder. Bu, dolaşım sistemi aracılığıyla önemli ölçüde daha uzun mesafeler kat eden endokrin faktörlerin (hormonların) yanı sıra yan yana etkileşimler ve otokrin sinyallemeyle çelişir. Parakrin faktörleri sentezleyen hücreler, bunları doğrudan hücre dışı ortama salar. Daha sonra bu faktörler, alınan faktörün konsantrasyon gradyanının hücresel tepkiyi belirlediği komşu hücrelere göç eder. Bununla birlikte, parakrin faktörlerinin kesin etkili aralığı devam eden bir araştırma alanı olmaya devam etmektedir.
Parakrin sinyallerinin örnekleri arasında, özellikle salgılayan hücrenin hemen yakınındaki hücreleri hedef alan retinoik asit yer alır. Nörotransmiterler aynı zamanda parakrin sinyalleşmeye de örnektir.
Bazı sinyal molekülleri hem hormon hem de nörotransmiter olarak görev yaparak ikili işlevsellik sergiler. Örneğin epinefrin ve norepinefrin, adrenal bez tarafından salgılandığında hormon görevi görür ve daha sonra kan dolaşımı yoluyla kalbe taşınır. Tersine, norepinefrin, merkezi sinir sistemi içinde bir nörotransmitter olarak hizmet etmek üzere nöronlar tarafından sentezlenebilir. Benzer şekilde, yumurtalık tarafından salınan östrojen de bir hormon olarak işlev görebilir veya parakrin veya otokrin sinyal mekanizmaları yoluyla lokal etkiler gösterebilir.
Parakrin sinyalleme geniş bir aralıktaki hücresel tepkileri tetiklese de çoğu parakrin faktör, nispeten sınırlı bir reseptör ve yol repertuarını kullanır. Özellikle, farklı türlerde bile çeşitli organlar, farklı gelişim süreçleri için benzer parakrin faktörlerden yararlanır. Bu yüksek oranda korunmuş reseptörler ve yollar, yapısal benzerliklere dayalı olarak dört ana aileye ayrılır: fibroblast büyüme faktörü (FGF) ailesi, Hedgehog ailesi, Wnt ailesi ve TGF-β süper ailesi. Bir parakrin faktörünün spesifik reseptörüne bağlanması, sinyal iletim basamaklarını tetikleyerek çeşitli hücresel sonuçlara yol açar.
Endokrin
Endokrin sinyalleri hormon olarak tanımlanır. Endokrin hücreleri tarafından üretilen hormonlar kan dolaşımı yoluyla vücudun çeşitli bölgelerine ulaşır. Sinyal özgüllüğü, yalnızca belirli hücrelerin belirli bir hormona yanıt verme kapasitesine sahip olması durumunda elde edilir. Bu sinyal mekanizması, hormonların bir organizmanın iç bezlerinden dolaşım sistemine doğrudan salgılanmasını ve böylece uzaktaki hedef organların düzenlenmesini gerektirir. Omurgalılarda hipotalamus, tüm endokrin sistemler için sinirsel düzenleyici merkez görevi görür. İnsanlarda öne çıkan endokrin bezleri arasında tiroid ve adrenal bezler bulunur. Endokrin sistemi ve bununla ilişkili patolojilere adanmış bilimsel disipline endokrinoloji denir.
Alıcıları
Komşu hücrelerle hücresel iletişime, reseptör adı verilen bir protein sınıfı aracılık eder. Reseptörler belirli moleküllerle (ligandlar) etkileşime girebilir veya ışık, mekanik sıcaklık veya basınç gibi fiziksel uyaranlara yanıt verebilir. Sinyal alımı, bir hedef hücre (sinyal molekülüne özgü bir reseptör proteinine sahip herhangi bir hücre olarak tanımlanır) tipik olarak küçük, suda çözünür bir molekül olan bir sinyali tanımladığında ortaya çıkar. Bu tespit, ya bir hücre yüzeyi reseptör proteinine bağlanarak ya da sinyal molekülü hücreye girerse, hücre içi reseptörlere bağlanarak, diğer hücresel bileşenlerle etkileşime girerek veya intrakrin sinyallemenin özelliği olan enzim aktivitesini uyararak (örneğin gazlar durumunda) gerçekleşir.
Sinyal molekülleri, hücre yüzeyi reseptörleri için ligand görevi görerek veya özellikle intrakrin sinyalleşmede membran geçirgenliği veya endositoz yoluyla hücreye girerek hedef hücrelerle etkileşime girer. Bu etkileşim tipik olarak daha sonra çeşitli fizyolojik tepkileri tetikleyen ikinci habercilerin aktivasyonuyla sonuçlanır. Örneğin birçok memeli türünde erken embriyonik hücreler rahim hücreleriyle iletişim kurar. İnsan gastrointestinal sisteminde bakteriler kendi aralarında ve insan epitel ve bağışıklık sistemi hücreleriyle sinyal alışverişinde bulunurlar. Saccharomyces cerevisiae mayasındaki çiftleşme sırasında bazı hücreler, hücre dışı ortamlarına çiftleşme faktörü feromonları olarak bilinen bir peptit sinyali salar. Bu çiftleşme faktörü peptidi daha sonra diğer maya hücrelerinin üzerindeki hücre yüzeyi reseptörüne bağlanarak onları çiftleşme hazırlıklarını başlatmaya yönlendirebilir.
Hücre yüzeyi reseptörleri
Hücre yüzeyi reseptörleri hem tek hücreli hem de çok hücreli organizmaların biyolojik sistemleri için vazgeçilmezdir; işlev bozuklukları veya hasarları kanser, kalp hastalığı ve astım gibi durumlarda rol oynar. Bu transmembran reseptörleri, spesifik ligand bağlanması üzerine konformasyonel değişikliklere uğrayarak hücre dışı bilginin hücrenin iç kısmına iletilmesini kolaylaştırır. Genel olarak üç ana türe ayrılırlar: iyon kanalına bağlı reseptörler, G proteinine bağlı reseptörler ve enzime bağlı reseptörler.
İyon kanalına bağlı reseptörler
İyon kanalına bağlı reseptörler, bir nörotransmitter gibi bir kimyasal habercinin (yani bir ligandın) bağlanması üzerine Na+, K+, Ca2+ ve/veya Cl− gibi iyonların hücre boyunca geçişine izin vermek için konformasyonel değişikliklere uğrayan bir zar ötesi iyon kanalı proteinleri sınıfını oluşturur membran.
Uyarma üzerine, presinaptik bir nöron, nörotransmitterleri keseciklerden sinaptik yarığa salar. Daha sonra bu nörotransmiterler postsinaptik nöron üzerinde yer alan reseptörlere bağlanır. Bu reseptörlerin ligand kapılı iyon kanalları (LIC'ler) olması durumunda, bunların bağlanması iyon kanallarını açan konformasyonel bir değişikliğe neden olur ve hücre zarı boyunca iyon akışını kolaylaştırır. Bu iyon hareketi sırasıyla uyarıcı reseptör tepkisinin göstergesi olan depolarizasyona veya inhibitör tepkinin özelliği olan hiperpolarizasyona yol açar.
Bu reseptör proteinleri tipik olarak en az iki farklı alan içerir: iyon gözeneklerini içeren bir transmembran alanı ve genellikle allosterik bir bağlanma konumu olan ligand bağlanma bölgesini içeren bir hücre dışı alan. Bu doğal modülerlik, yapısal açıklama için 'böl ve yönet' stratejisini kolaylaştırarak bireysel alanların ayrı ayrı kristalleştirilmesine olanak tanıdı. Bu reseptörlerin sinapslardaki birincil işlevi, presinaptik olarak salınan nörotransmitterlerden gelen kimyasal sinyali hızlı ve doğrudan bir postsinaptik elektrik sinyaline dönüştürmektir. Birçok ligand kapılı iyon kanalı (LIC'ler), allosterik ligandlar, kanal blokerleri, çeşitli iyonlar veya membran potansiyelindeki değişiklikler tarafından daha da modüle edilir. LIC'ler evrimsel olarak ilgisiz üç üst aileye ayrılır: cys-loop reseptörleri, iyonotropik glutamat reseptörleri ve ATP kapılı kanallar.
G Proteinine Bağlı Reseptörler
G proteinine bağlı reseptörler (GPCR'ler), hücre dışı molekülleri tespit eden ve hücre içi yanıtları başlatan, evrimsel olarak ilişkili hücre yüzeyi proteinlerinin önemli bir ailesini oluşturur. Hücre zarını yedi kez geçen yedi zar-ötesi sarmalıyla karakterize edilen bu reseptörler, aynı zamanda yedi-zar-ötesi reseptörler olarak da bilinir. Aktivasyon üzerine bir GPCR, aracı olarak işlev gören bir G proteini ile birleşir, sinyali aktive edilmiş reseptörden aşağı akış hedefine iletir ve böylece dolaylı olarak bu proteini düzenler. Ligandlar, hücre dışı N terminaline ve ilgili halkalara (glutamat reseptörlerinde görüldüğü gibi) veya transmembran helisleri arasında yer alan bağlanma bölgesine (Rodopsin benzeri ailenin özelliği) bağlanabilir. Tipik olarak agonistler tarafından aktive edilse de, boş bir reseptörün kendiliğinden otomatik aktivasyonu da meydana gelebilir.
GPCR'ler yalnızca ökaryotlarda bulunur ve maya, koanoflagellatlar ve hayvanlar gibi organizmaları kapsar. Bu reseptörlere bağlanan ve onları aktive eden çeşitli ligandlar arasında ışığa duyarlı bileşikler, kokular, feromonlar, hormonlar ve küçük moleküllerden peptitlere ve büyük proteinlere kadar değişen boyutlarda nörotransmiterler bulunur. Sonuç olarak, G proteinine bağlı reseptörler çok sayıda patolojik durumda rol oynar.
İki birincil sinyal iletim yolu, G proteinine bağlı reseptörleri içerir: cAMP sinyal yolu ve fosfatidilinositol sinyal yolu. Ligandın bağlanması üzerine GPCR, bir guanin nükleotid değişim faktörü (GEF) olarak işlev görmesini sağlayan konformasyonel bir değişikliğe uğrar. Bu GEF aktivitesi, GPCR'nin, G proteini üzerindeki GTP için GDP değişimini katalize ederek ilişkili bir G proteinini aktive etmesine izin verir. Daha sonra G proteininin artık GTP'ye bağlanan α alt birimi, β ve γ alt birimlerinden ayrılır. Bu aktive edilmiş α alt birimi daha sonra hücre içi sinyal proteinlerini doğrudan etkileyebilir veya spesifik etkileri a alt birim tipine (Gαs, Gαi/o, Gαq/11, Gα12/13) bağlı olarak spesifik etkileriyle hedef fonksiyonel proteinleri etkileyebilir.
G proteinine bağlı reseptörler çok önemli bir farmakolojik hedefi temsil eder; Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) onaylı tüm ilaçların yaklaşık %34'ü spesifik olarak bu reseptör ailesinin 108 üyesini hedef alır. 2018 itibariyle, GPCR'yi hedefleyen bu ilaçların küresel satış hacminin 180 milyar ABD doları olduğu tahmin ediliyor. Ayrıca GPCR'lerin, zihinsel, metabolik (örn., endokrinolojik bozukluklar), immünolojik (örn., viral enfeksiyonlar), kardiyovasküler, inflamatuar, duyusal bozukluklar ve çeşitli kanserler dahil olmak üzere çok sayıda hastalıkla ilişkili sinyal yollarında yer almaları nedeniyle halihazırda pazarlanan ilaçların yaklaşık %50'sinin hedefi olduğu tahmin edilmektedir. GPCR'ler ile çok çeşitli endojen ve eksojen maddeler arasında analjezi gibi etkilere yol açan uzun süredir kurulmuş olan ilişki, farmasötik araştırmaların aktif olarak genişleyen bir başka alanını oluşturmaktadır.
Enzim Bağlantılı Reseptörler
Katalitik reseptörler olarak da bilinen enzime bağlı reseptörler, hücre dışı bir ligand tarafından etkinleştirildiğinde hücre içi alanlarında enzimatik aktiviteyi başlatan transmembran proteinleridir. Sonuç olarak, katalitik bir reseptör, hem reseptör hem de enzimatik yeteneklere sahip bir integral membran proteini olarak işlev görür.
Bu reseptörler iki ana alanla karakterize edilir: hücre dışı bir ligand bağlama alanı ve tek bir zar ötesi sarmal ile bağlanan, katalitik fonksiyona sahip bir hücre içi alan. Bir sinyal molekülünün reseptörün hücre dışı kısmına bağlanması, reseptörün hücre içi tarafında yer alan katalitik fonksiyonu aktive eden konformasyonel bir değişikliğe neden olur. Bu tür enzimatik aktivitelerin örnekleri arasında şunlar yer alır:
- Reseptör tirozin kinazlar, örneğin fibroblast büyüme faktörü reseptörü. Bu tip, enzime bağlı reseptörlerin çoğunluğunu oluşturur.
- Reseptör proteini serin/treonin kinazlar, örneğin kemik morfogenetik protein sinyallemesinde rol oynayanlar.
- Guanilat siklaz, atriyal natriüretik faktör reseptörü ile örneklenir.
Hücre İçi Reseptörler
Hücre içi reseptörler sitoplazma veya çekirdek içinde serbestçe bulunur veya organeller veya membranlarla ilişkili olabilir. Örneğin nükleer ve mitokondriyal reseptörlerin varlığı kapsamlı bir şekilde belgelenmiştir. Ligandın hücre içi bir reseptöre bağlanması genellikle hücresel bir tepkiye neden olur. Bu reseptörler sıklıkla özgüllük sergileyerek, aynı kökenli ligandlarla etkileşime girdikten sonra belirli yanıtları tetiklemelerini sağlar. Hücre içi reseptörler öncelikle yağda çözünen moleküllerle etkileşime girer ve bir DNA bağlayıcı protein sınıfıyla birleşir. Ligand bağlanmasını takiben reseptör-ligand kompleksi çekirdeğe yer değiştirir ve burada gen ekspresyon modellerini modüle edebilir.
Steroid hormon reseptörleri, hedef hücrelerin çekirdeğinde, sitozolde ve plazma zarında lokalizedir. Ağırlıklı olarak hücre içi (sitoplazmik veya nükleer) bu reseptörler, steroid hormonları için sinyal iletimini başlatır ve bu da saatlerden günlere kadar değişen bir süre boyunca gen ekspresyonunun değişmesine neden olur. En kapsamlı şekilde karakterize edilen steroid hormon reseptörleri, östrojen reseptörlerini (grup NR3A) ve 3-ketosteroidleri (grup NR3C) kapsayan nükleer reseptör alt ailesi 3'e (NR3) aittir. Ayrıca belirli G proteinine bağlı reseptörler ve iyon kanalları, spesifik steroid hormonları için hücre yüzeyi reseptörleri olarak işlev görür.
Reseptör Aşağı Regülasyonunun Mekanizmaları
Reseptör aracılı endositoz, reseptör inaktivasyonu için yaygın bir mekanizmayı temsil eder. Endositik aşağı regülasyon, reseptör sinyallemesini zayıflatmaya yönelik bir yöntem olarak kabul edilir. Bu süreç, ligandın reseptöre bağlanmasıyla başlar ve daha sonra kaplı çukurların oluşumunu tetikler. Bu çukurlar daha sonra kaplı keseciklere dönüşür ve endozoma taşınır.
Reseptör fosforilasyonu, reseptör aşağı regülasyonunun ek bir biçimini oluşturur. Biyokimyasal modifikasyonlar, bir reseptörün ligandına olan ilgisini azaltabilir.
Reseptörlerin uzun süreli işgali, duyarlılıklarının azalmasına neden olur. Bu fenomen, reseptör adaptasyonuyla sonuçlanır; burada reseptör, sinyal molekülüne yanıt vermeyi bırakır. Çok sayıda reseptör, ligand konsantrasyonuna bağlı olarak yanıtlarını modüle etme kapasitesine sahiptir.
Sinyal İletim Yolları
Bir sinyal molekülüne bağlandıktan sonra reseptör proteini, transdüksiyon sürecini başlatan konformasyonel bir değişikliğe uğrar. Bu süreç, tek bir adım olarak ya da topluca bir sinyal iletim yolu olarak adlandırılan, çeşitli molekülleri içeren bir dizi sıralı modifikasyon olarak gerçekleşebilir. Bu yolların kurucu moleküllerine röle molekülleri denir. Çok adımlı transdüksiyon aşaması sıklıkla fosfat gruplarının eklenmesi veya çıkarılması yoluyla protein aktivasyonunu veya ikincil haberciler olarak işlev gören küçük moleküllerin veya iyonların salınmasını içerir. Sinyal amplifikasyonu bu çok adımlı dizinin önemli bir avantajını temsil eder. Ek faydalar arasında, daha basit sistemlere kıyasla gelişmiş düzenleyici fırsatlar ve hem tek hücreli hem de çok hücreli organizmalarda hücresel yanıtın hassas modülasyonu yer alır.
Belirli durumlarda, ligand bağlanmasından kaynaklanan reseptör aktivasyonu, hücresel yanıta doğrudan bağlanır. Örneğin nörotransmiter GABA, iyon kanalı olarak işlev gören bir hücre yüzeyi reseptörünü aktive edebilir. GABA'nın bir nöron üzerindeki GABAA reseptörüne bağlanması, reseptörün ayrılmaz bir parçası olan klorür seçici iyon kanalını açar. GABAA reseptörünün aktivasyonu, negatif yüklü klorür iyonlarının nörona akışını kolaylaştırır, böylece aksiyon potansiyelleri üretme kapasitesi engellenir. Tersine, çok sayıda hücre yüzeyi reseptörü için ligand-reseptör etkileşimleri hücresel yanıtla doğrudan ilişkili değildir. Aktifleştirilmiş reseptör, ligandın hücresel davranış üzerindeki nihai fizyolojik etkisinin ortaya çıkmasından önce ilk olarak diğer hücre içi proteinlerle etkileşime girmelidir. Sıklıkla, etkileşime giren hücresel proteinlerin bir dizisinin aktivitesi, reseptör aktivasyonunun ardından değiştirilir. Reseptör aktivasyonunun neden olduğu hücresel değişikliklerin tamamına sinyal iletim mekanizması veya yolu adı verilir.
MAPK/ERK yolu, harici bir uyarı tarafından başlatılan hücre içi protein-protein etkileşimlerindeki değişikliklerle karakterize edilen daha karmaşık bir sinyal iletim mekanizmasını temsil eder. Çok sayıda büyüme faktörü hücre yüzeyi reseptörlerine bağlanır, böylece hücre döngüsü ve sonraki bölünme boyunca hücresel ilerlemeyi uyarır. Bu reseptörlerin birçoğu, ligand bağlanması üzerine otofosforilasyonu ve diğer proteinlerin fosforilasyonunu başlatan kinazlar olarak işlev görür. Bu fosforilasyon olayı, farklı bir protein için bir bağlanma bölgesi oluşturabilir ve sonuç olarak protein-protein etkileşimini tetikleyebilir. Örneğin, epidermal büyüme faktörü (EGF) ligandı kendi reseptörüne (EGFR) bağlanır ve bu reseptör daha sonra reseptörün kendisini fosforile etmesi için aktive eder. Fosforile edilmiş reseptör daha sonra sinyali daha sonraki sinyalleşme basamaklarına bağlayan bir adaptör protein olan GRB2 ile birleşir. Bu tür aktive edilmiş yollardan biri, mitojenle aktifleştirilen protein kinaz (MAPK) yoludur. Bu yolda "MAPK" olarak adlandırılan bileşen başlangıçta "ERK" olarak tanımlandı ve bu da onun mevcut terminolojisini MAPK/ERK yolu olarak belirledi. Bir enzim ve protein kinaz olan MAPK proteini, transkripsiyon faktörü MYC gibi hedef proteinleri fosforile eder, böylece gen transkripsiyonunu değiştirir ve sonuçta hücre döngüsü ilerlemesini etkiler. Bu sinyal iletim yolunu başlatan EGFR gibi büyüme faktörü reseptörlerinin aşağı akışında çok sayıda hücresel protein etkinleştirilir.
Belirli sinyal iletim yolları, hücre tarafından alınan sinyalin büyüklüğüne bağlı olarak çeşitli yanıtlar sergiler. Örneğin kirpi proteini, konsantrasyonuna bağlı olarak farklı genlerin aktivasyonunu modüle eder.
Karmaşık çok bileşenli sinyal iletim yolları, geri bildirim mekanizmaları, sinyal amplifikasyonu ve tek bir hücre içindeki birden fazla sinyal ve sinyalleşme basamakları arasındaki karmaşık etkileşimler için fırsatlar sunar.
Hücre sinyallemesinin son aşaması, dönüştürülen sinyalin sonucunu temsil eden spesifik bir hücresel yanıtla sonuçlanır. Bu yanıt, hücre iskeletinin yeniden düzenlenmesinden enzimatik katalize kadar bir organizma içindeki herhangi bir hücresel aktiviteyi kapsayabilir. Hücre sinyallemesinin ardışık adımları toplu olarak hücrelerin uygun işlevleri tam olarak, diğer hücrelerle eşzamanlı olarak ve organizma içindeki rolleriyle uyum içinde gerçekleştirmesini sağlar. Sonuçta bir sinyal yolunun sonuçlanması hücresel aktivitenin düzenlenmesine yol açar. Bu yanıt hücrenin çekirdeğinde veya sitoplazmasında ortaya çıkabilir. Sinyal yollarının çoğunluğu, çekirdek içindeki gen ekspresyonunu modüle ederek protein sentezini yönetir.
Bakteriler gibi tek hücreli organizmalarda sinyal mekanizmaları, hareketsiz hücrelerin aktivasyonu, virülansın arttırılması ve bakteriyofajlara karşı savunma dahil olmak üzere çeşitli işlevlere hizmet eder. Sosyal böceklerde de gözlemlenen bir olgu olan çekirdek algılama, pozitif bir geri bildirim döngüsü oluşturabilen ve böylece koordineli bir hücresel tepkiyi düzenleyebilen bireysel sinyallerin kolektif birikimini içerir. Bu çerçevede sinyal molekülleri otoindüktörler olarak tanımlanır. Bu özel sinyal mekanizmasının, tek hücreli organizmalardan çok hücreli organizmalara evrimsel geçişte rol oynadığı varsayılmaktadır. Ayrıca bakteriler, özellikle büyümelerini düzenlemek ve kısıtlamak için temasa bağlı sinyallemeyi kullanır.
Çok hücreli organizmalar tarafından kullanılan sinyal moleküllerine sıklıkla feromon adı verilir. Bu maddeler, tehlike uyarıları, gıda bulunabilirliğine ilişkin göstergeler ve üreme süreçlerinin kolaylaştırılması dahil olmak üzere çeşitli görevleri yerine getirir.
Geçici Hücresel Yanıtlar
Gen İfadesinin Modülasyonu
Çentik Sinyal Yolu
Hücre yüzeyinde bulunan Notch proteini çok önemli bir reseptör olarak işlev görür. Hayvanlardaki sınırlı sayıda gen, özellikle Notch reseptörleriyle birleşen sinyal proteinlerini kodlar, böylece yüzeylerinde Notch sergileyen hücrelerde hücresel bir tepki ortaya çıkar. Reseptörleri aktive edebilen veya ara sıra inhibe edebilen moleküller, hormonları, nörotransmitterleri, sitokinleri ve büyüme faktörlerini kapsayan geniş anlamda reseptör ligandları olarak kategorize edilir. Ligandlar ve reseptörler arasındaki, Notch reseptörünü ilgilendirenler gibi etkileşimler, hücresel sinyalleşme ve iletişim için temel mekanizmaları oluşturur. Spesifik olarak Notch, komşu hücrelerde ifade edilen ligandlar için bir reseptör görevi görür. Bazı reseptörler bütünleşik hücre yüzeyi proteinleri iken diğerleri hücre içinde bulunur. Örneğin, hidrofobik bir molekül olan östrojen, hücre zarlarının lipit çift katmanını kolaylıkla geçer. Endokrin sistemi içinde yumurtalıklarda üretilen östrojen, çeşitli hücre türlerinde bulunan hücre içi östrojen reseptörlerini aktive edebilir.
Çentik aracılı sinyalleme genellikle nispeten basit bir sinyal iletim mekanizmasını içerir. Şekil 2'de gösterildiği gibi Notch aktivasyonu, Notch proteininin proteolitik bölünmesini indükleyebilir. Notch proteininin bir bölümü daha sonra hücre yüzeyi zarından ayrılır ve gen düzenlemesine katılır. Çağdaş hücre sinyalleme araştırması, hem reseptörlerin uzay-zamansal dinamiklerini hem de çeşitli hücresel bağlamlarda reseptör tarafından etkinleştirilen sinyalleme yollarının kurucu unsurlarını araştırmaya odaklanır. Yeni tek hücreli kütle spektrometri tekniklerinin, tek hücreli çözünürlükte sinyal iletiminin analizini kolaylaştırması bekleniyor.
Notch sinyallemesinde doğrudan hücreler arası temas, embriyonik gelişim sırasında hücre farklılaşmasının hassas şekilde düzenlenmesini kolaylaştırır. Örneğin, Caenorhabditis elegans nematodunda, gelişmekte olan gonad içindeki iki hücre, terminal farklılaşmaya uğrama veya sürekli bölünen bir rahim öncü hücresine dönüşme konusunda eşdeğer bir olasılığa sahiptir. Hangi hücrenin çoğalmayı sürdürdüğünün belirlenmesi, rekabetçi hücre yüzeyi sinyallemesi tarafından yönetilir. Bir hücre, tesadüfen, komşu hücredeki Notch reseptörünü aktive eden daha fazla miktarda hücre yüzeyi proteini sentezleyecektir. Bu, farklılaşan hücredeki Notch ifadesini azaltan ve kök hücre olarak kalması planlanan hücrenin yüzeyindeki Notch seviyelerini artıran bir geri bildirim mekanizmasını başlatır.
Referanslar
- NCI-Doğa Yolu Etkileşim Veritabanı, insan hücreleri içindeki sinyal yollarıyla ilgili güvenilir bilgiler sağlar.
- Hücrelerarası Sinyal Peptitleri ve Proteinleri, ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi Tıbbi Konu Başlıkları (MeSH) tarafından kategorize edilmiştir.
- Hücre İletişimi, ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi Tıbbi Konu Başlıkları (MeSH) tarafından kategorize edildiği şekliyle.
- Sinyal Yolları Projesi, biyolojik olarak derlenmiş arşivlenmiş transkriptomik ve ChIP-Seq veri kümelerinden geliştirilen, hücre sinyalleme hipotezleri oluşturmaya yönelik bir bilgi tabanıdır.