Un oncogén representa un gen que posee la capacidad inherente de inducir carcinogénesis. Dentro de las células neoplásicas, estos genes frecuentemente exhiben mutaciones o niveles elevados de expresión.
Por lo general, las células sanas inician la muerte celular programada (apoptosis) cuando las funciones esenciales se ven comprometidas o disfuncionales. Sin embargo, los oncogenes activados pueden permitir que las células destinadas a la apoptosis evadan este proceso, lo que lleva a su supervivencia y proliferación descontrolada. La mayoría de los oncogenes se originan a partir de protooncogenes, que son genes normales esenciales para el crecimiento celular, la proliferación o la supresión de la apoptosis. Cuando los genes normales que promueven el crecimiento celular experimentan una regulación positiva mediante una mutación (una mutación de ganancia de función), confieren una predisposición al cáncer y posteriormente se denominan oncogenes. La carcinogénesis comúnmente implica la acción sinérgica de múltiples oncogenes, a menudo junto con genes apoptóticos o supresores de tumores mutados. Los oncogenes constituyen un grupo heterogéneo de genes, tanto estructural como funcionalmente, y sus productos proteicos, en consecuencia, ejercen diversos efectos (pleiotrópicos) a través de numerosas vías reguladoras intracelulares complejas.
Desde la década de 1970, se han identificado numerosos oncogenes en tumores malignos humanos. Un número significativo de agentes antineoplásicos se dirigen específicamente a las proteínas expresadas por estos oncogenes. El producto proteico resultante de un oncogén se denomina oncoproteína. Los oncogenes son cruciales en la modulación o síntesis de proteínas asociadas con la proliferación celular tumorigénica. Ciertas oncoproteínas se reconocen y utilizan como biomarcadores de tumores.
Descripción general
Los genes designados como protooncogenes promueven fisiológicamente el crecimiento y la división celular, facilitando la generación de nuevas células o manteniendo la viabilidad de las existentes. Tras la sobreexpresión, los protooncogenes pueden sufrir una activación inadvertida, transformándose así en oncogenes.
Varios mecanismos pueden conducir a la activación de oncogenes dentro de las células:
- Alteraciones genéticas o mutaciones
- La secuencia genética de un individuo puede exhibir variaciones que resultan en la activación constitutiva de un oncogén. Estas modificaciones genéticas pueden surgir espontáneamente durante la vida de un individuo o heredarse de uno de los padres debido a errores de transcripción que ocurren durante la división celular.
- Mecanismos epigenéticos
- Las células frecuentemente regulan la expresión genética activando o desactivando genes a través de mecanismos epigenéticos, distintos de las alteraciones genéticas directas. Además, diversos compuestos químicos capaces de asociarse con el material genético (ADN o ARN) pueden influir en la actividad genética. Estas modificaciones epigenéticas pueden conducir esporádicamente a la activación de oncogenes.
- Reordenamiento cromosómico
- Todos los organismos vivos poseen cromosomas, que son extensas hebras de ADN que encapsulan la información genética de una célula. La secuencia de ADN de un cromosoma puede sufrir alteraciones con cada división celular. Tales cambios podrían reposicionar un gen adyacente a un protooncogén, creando efectivamente un interruptor constitutivo de "encendido" que mantiene su actividad de manera inapropiada. Este oncogén recién formado puede contribuir a un desarrollo celular aberrante.
- Duplicación de genes
- Una célula que posee un mayor número de copias de genes en comparación con otra puede, en consecuencia, producir en exceso una proteína específica.
La identificación del primer oncogén humano, HRAS, a principios de la década de 1980 marcó un descubrimiento fundamental en la investigación del cáncer, lo que condujo a un aumento continuo en el número de nuevos oncogenes patógenos identificados posteriormente. Los avances futuros en la investigación del cáncer pueden implicar el desarrollo de inhibidores específicos de moléculas pequeñas diseñados para atacar con precisión varias proteínas oncogénicas, junto con una elucidación mecanicista exhaustiva de cómo los oncogenes desregulan las vías de señalización fisiológica para instigar diversos tipos de cáncer y síndromes de desarrollo. Este número especial tenía como objetivo explorar el dominio en rápida expansión de la investigación molecular de oncogenes, con el objetivo de desarrollar biomarcadores traslacionales prácticos capaces de abordar los requisitos clínicos.
Los genes considerados críticos para la carcinogénesis se clasifican en función de si sus mutaciones perjudiciales conducen a una pérdida o ganancia de función. Las mutaciones con ganancia de función en protooncogenes promueven una proliferación celular inapropiada, mientras que las mutaciones con pérdida de función en genes supresores de tumores liberan células de los controles inhibidores normales que regulan su número. La capacidad de estos genes mutantes, denominados oncogenes, para inducir proliferación maligna en líneas celulares de prueba específicas puede servir a veces como método para identificar estas mutaciones dominantes.
Inicialmente, muchos oncogenes se identificaron por su capacidad de inducir cáncer en animales cuando se introducen a través de una infección viral, específicamente a través de oncovirus que transportan un protooncogén activado de una célula huésped anterior. Una estrategia de identificación alternativa implica detectar genes activados por mutaciones dentro de células cancerosas humanas o por translocaciones cromosómicas, lo que puede indicar la presencia de un gen crítico para la oncogénesis.
Historial
La base conceptual de los oncogenes fue establecida por el biólogo alemán Theodor Boveri en su publicación de 1914, Zur Frage der Entstehung Maligner Tumoren (Sobre el origen de los tumores malignos). En este trabajo, Boveri postuló la existencia de oncogenes (Teilungsfoerdernde Chromosomen) que sufren amplificación (im permanenten Übergewicht) durante el proceso de desarrollo del tumor.
Posteriormente, en 1969, el término "oncogén" fue reintroducido por los investigadores del Instituto Nacional del Cáncer, George Todaro y Robert Huebner.
El inicial lo confirmó. El oncogén, denominado SRC (pronunciado "sarc", abreviatura de sarcoma), se identificó en 1970. El papel oncogénico del SRC se observó por primera vez en un retrovirus de pollo. La investigación realizada por el Dr. G. Steve Martin de la Universidad de California, Berkeley, demostró de manera concluyente que SRC era el gen viral específico responsable de la actividad oncogénica tras la infección. La secuencia de nucleótidos inaugural de v-Src fue determinada en 1980 por A.P. Czernilofsky et al.
En 1976, los Dres. Dominique Stéhelin, J. Michael Bishop y Harold E. Varmus, afiliados a la Universidad de California en San Francisco, establecieron que los oncogenes representan protooncogenes activados, un fenómeno observado en numerosos organismos, incluidos los humanos. Bishop y Varmus recibieron posteriormente el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1989 por su innovadora identificación de la génesis celular de los oncogenes retrovirales.
Dr. Robert Weinberg es reconocido por identificar el primer oncogén humano dentro de una línea celular de cáncer de vejiga humana. La base molecular de la mutación responsable de la oncogénesis fue posteriormente aislada y caracterizada por el bioquímico español Mariano Barbacid, cuyos hallazgos se publicaron en Nature en 1982. El Dr. Barbacid continuó su investigación en los meses siguientes y finalmente identificó el oncogén como un alelo mutado de HRAS y dilucidando su mecanismo de activación.
Protooncogén
Un protooncogén representa un gen celular normal capaz de transformarse en un oncogén mediante mutaciones o expresión elevada. Estos genes codifican proteínas que desempeñan funciones cruciales en la regulación del crecimiento y la diferenciación celular. Los protooncogenes participan con frecuencia en vías de transducción de señales y en la ejecución de señales mitogénicas, normalmente a través de sus productos proteicos. Cuando se adquiere una mutación activadora, un protooncogén se convierte en un oncogén, actuando como un agente inductor de tumores. Ejemplos notables de protooncogenes incluyen RAS, WNT, MYC, ERK y TRK. El gen MYC, por ejemplo, está implicado en el linfoma de Burkitt, una afección iniciada por una translocación cromosómica que reposiciona una secuencia potenciadora cerca del gen MYC. Como MYC codifica factores de transcripción ampliamente utilizados, esta mala colocación de la secuencia potenciadora da como resultado un aumento significativo de la producción de estos factores. Otro oncogén ilustrativo es el gen Bcr-Abl, ubicado en el cromosoma Filadelfia, un reordenamiento genético observado en la leucemia mielógena crónica, resultante de la translocación de segmentos de los cromosomas 9 y 22. Bcr-Abl codifica una tirosina quinasa constitutivamente activa, que promueve la proliferación celular descontrolada.
Activación
Un protooncogén puede transformarse en un oncogén mediante alteraciones relativamente menores de su función inherente. Existen tres mecanismos principales de activación:
- Una mutación que ocurre dentro de un protooncogén puede provocar una estructura proteica alterada, lo que resulta en
- actividad proteica mejorada.
- Los niveles elevados de una proteína específica (aumento de la concentración de proteína) pueden surgir de
- expresión genética mejorada debido a mutaciones en la región promotora.
- Aumento de la estabilidad de las proteínas, lo que alarga su vida celular y, en consecuencia, su actividad.
- Duplicación de genes, una forma de anomalía cromosómica.
- Translocación cromosómica, otra categoría de anomalía cromosómica.
- Se pueden manifestar dos tipos distintos de translocaciones cromosómicas:
- Eventos de translocación que reposicionan un protooncogén en un locus cromosómico alternativo, induciendo así una expresión elevada.
- Los eventos de translocación cromosómica pueden resultar en la fusión de un protooncogén con otro gen, generando así una proteína de fusión que exhibe una mayor actividad oncogénica.
- Este proceso conduce a la expresión constitutiva de una proteína híbrida. Estas mutaciones, cuando se producen en las células madre de la médula ósea en división, están implicadas en el desarrollo de la leucemia en adultos.
- El cromosoma Filadelfia ejemplifica esta clase de evento de translocación. Descubierto en 1960 por Peter Nowell y David Hungerford, este cromosoma representa una fusión de segmentos de ADN de los cromosomas 22 y 9. En concreto, el gen "BCR" del extremo roto del cromosoma 22 se fusiona con un fragmento del cromosoma 9 que contiene el gen "ABL1". Esta fusión cromosómica da como resultado la creación de un nuevo gen de fusión "BCR-ABL". La proteína codificada por este gen fusionado exhibe una elevada actividad de la proteína tirosina quinasa, atribuida principalmente a su dominio "ABL1". La expresión no regulada de esta proteína activa posteriormente otras proteínas cruciales para la progresión y división del ciclo celular, lo que lleva a una proliferación celular descontrolada y una transformación maligna. En consecuencia, el cromosoma Filadelfia está fuertemente asociado con la leucemia mielógena crónica y otras afecciones leucémicas.
La expresión de oncogenes puede modularse mediante microARN (miARN), que son pequeñas moléculas de ARN, normalmente de 21 a 25 nucleótidos de largo, que regulan la expresión génica mediante una regulación negativa. En consecuencia, las mutaciones dentro de estos microARN, denominadas oncomirs, pueden conducir a la activación de oncogenes. En teoría, los ARN mensajeros antisentido podrían emplearse para inhibir los efectos de los oncogenes.
Clasificación
Existen múltiples sistemas para la clasificación de oncogenes; sin embargo, actualmente falta una norma universalmente aceptada. La clasificación a menudo implica criterios espaciales (desde componentes extracelulares a intracelulares) y criterios cronológicos (que reflejan la vía típica de transducción de señales). Con frecuencia se utilizan varias categorías:
Otras propiedades de los reguladores oncogenéticos incluyen:
- Los factores de crecimiento generalmente son secretados por células especializadas o no especializadas para estimular la proliferación celular de manera autocrina, paracrina o endocrina. Un oncogén puede inducir a una célula a secretar factores de crecimiento, incluso si dicha secreción no forma parte de su función fisiológica normal. En consecuencia, esta secreción aberrante promueve la propia proliferación incontrolada de la célula, formando un bucle autocrino, y estimula la proliferación de células adyacentes, lo que potencialmente culmina en el desarrollo de tumores. Además, puede desencadenar la producción de hormonas de crecimiento en otras regiones del cuerpo.
- Los receptores tirosina quinasas (RTK) catalizan la adición de grupos fosfato a otras proteínas, modulando así su actividad. En concreto, las quinasas receptoras fosforilan proteínas receptoras localizadas en la superficie celular, que son las encargadas de recibir señales proteicas extracelulares y transmitirlas intracelularmente. Las tirosina quinasas se dirigen específicamente y fosforilan los residuos de tirosina dentro de sus proteínas sustrato. Su potencial oncogénico surge de su capacidad para activar constitutivamente estos receptores, incluso en ausencia de moléculas de señalización externas.
- Ras es una pequeña enzima GTPasa que hidroliza el trifosfato de guanosina (GTP) en difosfato de guanosina (GDP) y fosfato inorgánico. Se activa mediante la señalización de factores de crecimiento, como el factor de crecimiento epidérmico (EGF) y el factor de crecimiento transformante beta (TGFβ), y funciona como un interruptor binario de "encendido/apagado" dentro de las cascadas de señalización del crecimiento. Los efectores clave de Ras comprenden tres proteínas quinasas activadas por mitógenos: Raf (una MAP quinasa quinasa quinasa, MAPKKK), MEK (una MAP quinasa quinasa, MAPKK) y ERK (una MAP quinasa quinasa, MAPK), todas las cuales posteriormente regulan genes implicados en la proliferación celular.
Aplicaciones
Clasificación del cáncer
Los pacientes con cáncer generalmente se estratifican según parámetros clínicos para personalizar sus regímenes terapéuticos. Por ejemplo, distinguir entre pacientes con leucemia aguda linfocítica y mielocítica es crucial, ya que las estrategias de tratamiento óptimas varían para cada subtipo. Dentro de una enfermedad específica, es beneficioso identificar a los pacientes con potencial pronóstico favorable versus desfavorable, ya que pueden ser necesarias intervenciones más agresivas para lograr la remisión en el último grupo. Los oncogenes sirven como marcadores de pronóstico importantes en diversos cánceres humanos. Por ejemplo, la amplificación de N-myc predice de forma independiente un mal pronóstico en el neuroblastoma infantil. Los niños que presentan amplificación de N-myc, independientemente del estadio de la enfermedad, experimentan tasas de supervivencia reducidas. En consecuencia, las estrategias terapéuticas se centran en intensificar el tratamiento de este grupo de alto pronóstico.
Gen anticancerígeno
- Gen anticancerígeno
- Oncogenómica
- Gen supresor de tumores
- Oncovirus
- Predisposición genética
- Locus de rasgos cuantitativos
- Susceptibilidad genética
- Oncometabolismo
- Drosophila Oncogenes y supresores de tumores: la mosca interactiva