mundo del ARN (RNA world)

El mundo del ARN describe una época hipotética en la trayectoria evolutiva de la vida en la Tierra, caracterizada por la proliferación de moléculas de ARN autorreplicantes que preceden al desarrollo del ADN y las proteínas. Este término también denota la hipótesis que postula la ocurrencia de esta etapa en particular. Alexander Rich propuso inicialmente el concepto del mundo del ARN en 1962, y Walter Gilbert posteriormente acuñó el término en 1986.

Varias propiedades intrínsecas del ARN sugieren su papel fundamental en las primeras etapas de la vida, en particular:

• El ARN, similar al ADN, posee la capacidad de almacenar y replicar información genética. Aunque el ARN muestra una fragilidad significativamente mayor que el ADN, se plantea la hipótesis de que algunas moléculas de ARN antiguas pueden haber adquirido la capacidad de metilar otros ARN con fines protectores. La aparición simultánea de los cuatro componentes básicos del ARN proporciona una corroboración adicional de esta hipótesis.
• Las ribozimas, que son enzimas compuestas de ARN, son capaces de catalizar reacciones químicas fundamentales para la vida. Por lo tanto, es concebible que en un mundo de ARN, las ribozimas pudieran haber surgido antes que las enzimas basadas en proteínas.
• Numerosas coenzimas críticas para las funciones celulares, como acetil-CoA, NADH, FADH y F420, muestran sorprendentes similitudes estructurales con el ARN. Esta semejanza sugiere que pueden constituir restos supervivientes de coenzimas unidas covalentemente de un mundo de ARN.

• El ribosoma, un constituyente celular fundamental, está compuesto principalmente de ARN.

Si bien se han propuesto vías químicas alternativas para el surgimiento de la vida, y la vida basada en el ARN puede no haber representado la forma más antigua de existencia, la hipótesis del mundo del ARN se considera actualmente el paradigma de abiogénesis más favorecido. Sin embargo, incluso sus defensores admiten que sigue siendo difícil encontrar evidencia definitiva para refutar por completo otros paradigmas e hipótesis. Independientemente de su verosimilitud prebiótica, el mundo del ARN ofrece un valioso sistema modelo para investigar el origen de la vida.

Si el mundo del ARN hubiera existido, probablemente fue sucedido por un período definido por la evolución de las ribonucleoproteínas (el mundo RNP), que posteriormente inició la era del ADN y proteínas más elaboradas. La mayor estabilidad y durabilidad del ADN en comparación con el ARN puede dilucidar su adopción como molécula predominante para el almacenamiento de información genética. Las enzimas proteicas podrían haber reemplazado a las ribozimas basadas en ARN como biocatalizadores, debido a la mayor abundancia y diversidad de sus monómeros constituyentes, lo que les confiere una mayor versatilidad. Teniendo en cuenta que algunos cofactores poseen características tanto de nucleótidos como de aminoácidos, es concebible que los aminoácidos, los péptidos y, en última instancia, las proteínas sirvieran inicialmente como cofactores para las ribozimas.

Historial

Un desafío principal en el estudio de la abiogénesis surge del hecho de que los sistemas reproductivos y metabólicos empleados por toda la vida existente involucran tres macromoléculas distintas e interdependientes: ADN, ARN y proteínas. Ninguno de ellos puede funcionar o reproducirse de forma autónoma, lo que presenta la clásica paradoja del huevo y la gallina. Esta complejidad sugiere que la vida no podría haberse originado en su forma actual, lo que llevó a los investigadores a plantear hipótesis sobre mecanismos a través de los cuales el sistema actual podría haber evolucionado a partir de un precursor más simple. El biólogo molecular estadounidense Alexander Rich fue el primero en proponer una hipótesis coherente sobre el origen de los nucleótidos como precursores de la vida. En un artículo de 1962, aclaró cómo el entorno de la Tierra primitiva podría haber generado moléculas de ARN (monómeros polinucleotídicos) que eventualmente adquirieron funciones enzimáticas y autorreplicantes.

Hay referencias adicionales al ARN como molécula primordial en publicaciones de Francis Crick y Leslie Orgel, y en el libro de Carl Woese de 1967, El código genético. En 1972, Hans Kuhn delineó un proceso plausible mediante el cual el sistema genético contemporáneo podría haberse originado a partir de un precursor basado en nucleótidos. Este trabajo llevó posteriormente a Harold White, en 1976, a señalar que numerosos cofactores indispensables para la función enzimática son nucleótidos o derivan de ellos de manera demostrable. White propuso un escenario que postulaba que la electroquímica crítica de las reacciones enzimáticas habría requerido la retención de restos de nucleótidos específicos de las enzimas originales basadas en ARN que realizaban estas reacciones. Al mismo tiempo, los componentes estructurales restantes de estas enzimas fueron sustituidos gradualmente por proteínas, hasta que sólo estos cofactores de nucleótidos, denominados "fósiles de enzimas de ácidos nucleicos", persistieron de los ARN originales.

Propiedades del ARN

La plausibilidad conceptual de la hipótesis del mundo del ARN surge de las propiedades inherentes del ARN, aunque su amplia aceptación como explicación definitiva de los orígenes de la vida todavía necesita apoyo empírico adicional. El ARN es reconocido por su capacidad para funcionar como un catalizador eficaz y su parecido estructural con el ADN subraya su capacidad para almacenar información. Sin embargo, las perspectivas académicas divergen sobre si el ARN representó el primer sistema autónomo autorreplicante o evolucionó a partir de un marco molecular anterior. Una variante propuesta de la hipótesis postula que un ácido nucleico alternativo, denominado pre-ARN, surgió inicialmente como molécula autorreproductora y posteriormente fue reemplazado por el ARN. Por el contrario, el hallazgo de 2009 de que los ribonucleótidos de pirimidina activados pueden sintetizarse en condiciones prebióticas creíbles indica que es prematuro ignorar escenarios que priorizan el papel inicial del ARN. Los ácidos nucleicos pre-ARN 'simples' propuestos abarcan el ácido peptídico nucleico (PNA), el ácido treosa nucleico (TNA) y el ácido glicol nucleico (GNA). A pesar de su simplicidad estructural y atributos comparables a los del ARN, la síntesis químicamente factible de estos ácidos nucleicos "más simples" en condiciones prebióticas aún no ha sido probada.

Función enzimática del ARN

Durante la década de 1980, los investigadores identificaron estructuras de ARN que poseían capacidades de autoprocesamiento, en particular el componente de ARN de la ribonucleasa P, que funciona como su subunidad catalítica. Estas moléculas catalíticas de ARN, denominadas enzimas de ARN o ribozimas, están presentes en los organismos contemporáneos basados ​​en el ADN y pueden representar ejemplos de fósiles vivientes. Las ribozimas cumplen funciones biológicas cruciales, ejemplificadas por su papel dentro del ribosoma. Específicamente, la subunidad ribosomal grande contiene una molécula de ARNr que media la actividad peptidil transferasa esencial para la formación de enlaces peptídicos durante la síntesis de proteínas. Se han documentado muchas otras actividades de las ribozimas; por ejemplo, la ribozima de cabeza de martillo ejecuta la autoescisión, mientras que una ribozima de ARN polimerasa puede sintetizar una cadena corta de ARN utilizando una plantilla de ARN preparada.

Las propiedades enzimáticas clave consideradas importantes para el surgimiento de la vida incluyen:

Autorreplicación

La capacidad de autorreplicación o síntesis de otras moléculas de ARN es un atributo crítico; Se han generado con éxito en entornos de laboratorio moléculas de ARN relativamente cortas capaces de sintetizar otras. La molécula más pequeña medía 165 bases de longitud, aunque se supone que sólo un segmento de esta molécula era esencial para su función.

• Una variante particular, que comprende 189 bases, exhibió una tasa de error de apenas 1,1 % por nucleótido durante la síntesis de una cadena de ARN de 11 nucleótidos a partir de cadenas plantilla cebadas. Esta ribozima de 189 pares de bases demostró la capacidad de polimerizar una plantilla de hasta 14 nucleótidos de longitud, un lapso insuficiente para una autorreplicación completa pero que representa una vía prometedora para la investigación continua. La extensión máxima del cebador lograda por una ribozima polimerasa fue de 20 bases.
• En 2016, un equipo de investigación documentó la aplicación de la evolución in vitro para mejorar significativamente la actividad y la amplia aplicabilidad de una ribozima de ARN polimerasa. Esto se logró seleccionando variantes capaces de sintetizar moléculas de ARN funcionales a partir de una plantilla de ARN. Cada ribozima de ARN polimerasa fue diseñada específicamente para permanecer unida covalentemente a su cadena de ARN recién sintetizada, permitiendo así el aislamiento de polimerasas efectivas. Estas ARN polimerasas aisladas se sometieron posteriormente a rondas adicionales de selección evolutiva. Después de múltiples rondas de evolución, los investigadores desarrollaron con éxito una ribozima de ARN polimerasa, denominada 24-3, que demostró la capacidad de replicar casi cualquier otro ARN, desde pequeñas moléculas catalíticas hasta extensas enzimas basadas en ARN. Secuencias de ARN específicas se amplificaron hasta 10.000 veces, lo que marca la iteración inicial basada en ARN de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR).

La hipótesis predominante sugiere que la vida se originó a partir de materia inorgánica hace más de 3.500 millones de años, a medida que un proceso abiogenético rudimentario se desarrolló progresivamente hasta convertirse en un sistema autocatalítico capaz de replicarse mediante plantillas. Con base en reacciones de ARN demostrables experimentalmente catalizadas por una ribozima, se ha postulado que el surgimiento de la vida probablemente fue un fenómeno gradual que abarca las características evolutivas de variación, herencia y reproducción, lo que en última instancia facilitó la evolución darwiniana.

Investigaciones recientes han tratado de demostrar la replicación del ARN en condiciones que simulan entornos evolutivos tempranos, específicamente aquellos con intermediarios de nucleótidos plausibles y factores ambientales propicios para la replicación y separación alternas de las cadenas de ARN. Un estudio demostró con éxito la copia de ARN de alta fidelidad mediante ligadura de fosfato cíclico 2',3', lo que permite la síntesis de polinucleótidos en condiciones también compatibles con la separación de cadenas. Otra investigación reveló que la síntesis y replicación de ARN mediada por ribozimas son factibles dentro de un modelo de entorno Hadeano oscilante, que se cree que prevaleció durante la evolución temprana.

Catálisis

La catálisis de reacciones químicas simples facilitaría la síntesis de componentes básicos de ARN, promoviendo así la formación de cadenas de ARN adicionales. Los experimentos de laboratorio han sintetizado con éxito moléculas de ARN relativamente cortas que exhiben tales capacidades catalíticas. Investigaciones recientes indican que casi cualquier ácido nucleico puede evolucionar hacia una secuencia catalítica bajo presiones selectivas adecuadas. Por ejemplo, un fragmento de ADN de 50 nucleótidos seleccionado arbitrariamente, que codifica el ARNm de albúmina de Bos taurus (bovino), experimentó evolución in vitro para producir un ADN catalítico (desoxirribozima o ADNzima) que posee actividad de escisión de ARN. En unas pocas semanas, surgió una ADNzima con importante actividad catalítica. Generalmente, el ADN presenta una mayor inercia química en comparación con el ARN, lo que lo hace más resistente a adquirir propiedades catalíticas. En consecuencia, si la evolución in vitro es efectiva para el ADN, se espera que ocurra con mayor facilidad para el ARN. En 2022, Nick Lane y sus colegas demostraron mediante simulación computacional que secuencias cortas de ARN podrían haber catalizado la fijación de CO₂, apoyando así la replicación y el crecimiento de protocélulas.

Ligación de aminoácidos-ARN

Esto se refiere a la capacidad de ligar un aminoácido al extremo 3' de una molécula de ARN, ya sea para utilizar sus grupos químicos o para introducir una cadena lateral alifática de ramificación larga. Las hipótesis proponen que los aminoácidos funcionaron inicialmente como cofactores con moléculas de ARN, aumentando o diversificando sus funciones enzimáticas, antes de su evolución hacia péptidos más complejos. Actualmente, este fenómeno se observa con mayor frecuencia en el aminoacil-ARNt.

Formación de enlaces peptídicos

Se refiere a la capacidad de catalizar la formación de enlaces peptídicos entre aminoácidos, dando lugar a la síntesis de péptidos cortos o proteínas más largas. En las células modernas, este proceso lo ejecutan los ribosomas, que son complejos que comprenden múltiples moléculas de ARN ribosomal (ARNr) y numerosas proteínas. La actividad enzimática de los ribosomas se atribuye a las moléculas de ARNr, dado que no se encuentran residuos de aminoácidos dentro de los 18 Å del sitio activo de la enzima. Además, incluso después de la eliminación estricta de la mayoría de los residuos de aminoácidos del ribosoma, la estructura restante conservó completamente su actividad peptidil transferasa, lo que demuestra su capacidad completa para catalizar la formación de enlaces peptídicos entre aminoácidos.

• La observación de una simetría pseudo-doble en la región que rodea el centro de peptidil transferasa (PTC) ha dado lugar a la hipótesis del proto-ribosoma, lo que sugiere que un remanente de una antigua molécula dimérica del mundo del ARN opera dentro del ribosoma. Para investigar esta hipótesis, en 2022 se sintetizó en el laboratorio una molécula de ARN derivada de la secuencia de ARN ribosomal 23S correspondiente a esta región. Esta molécula sintética demostró la capacidad de dimerizar y formar enlaces peptídicos.
• En 1999, se sintetizó en el laboratorio una molécula de ARN significativamente más corta capaz de formar enlaces peptídicos, lo que llevó a la hipótesis de que el ARNr evolucionó a partir de una molécula ancestral similar.
• Se plantea la hipótesis de que el ARNt también evolucionó a partir de moléculas de ARN que iniciaron la catálisis de la transferencia de aminoácidos. Además, el núcleo contemporáneo del ribosoma, el PTC, podría haberse originado a partir de la concatenación de cinco proto-ARNt.
  • Una hipótesis, característica de un modelo mundial RNP, postula que el tallo aceptor de ARNt y el dominio catalítico de las aminoacil-ARNt sintetasas (aaRS) son anteriores al código genético y al PTC.

Cofactores

Muchas enzimas proteicas, si bien catalizan diversas reacciones químicas, requieren cofactores para mejorar y ampliar sus funciones catalíticas. Estos cofactores son biológicamente cruciales y comprenden principalmente nucleótidos en lugar de aminoácidos. Las ribozimas utilizan cofactores de nucleótidos para procesos metabólicos, empleando unión no covalente o unión covalente. La evolución dirigida ha demostrado con éxito ambas estrategias, permitiendo la creación de análogos de ARN que imitan reacciones catalizadas por proteínas. Lorsch y Szostak realizaron investigaciones sobre ribozimas capaces de autofosforilarse, utilizando ATP-γS como sustrato. Sin embargo, sólo una de las siete clases de ribozimas identificadas mostró una afinidad mensurable por ATP, lo que sugiere una capacidad disminuida para la unión de ATP. Además, se evaluaron las ribozimas redox dependientes de NAD⁺. La ribozima elegida demostró una mejora de la velocidad catalítica superior a 10⁷ y demostró catalizar la reacción inversa, específicamente la reducción de benzaldehído por NADH. Dado el uso generalizado de la adenosina como cofactor en el metabolismo contemporáneo y su probable prevalencia en el mundo del ARN, estos hallazgos son fundamentales para comprender la evolución del metabolismo durante esa época.

El papel del ARN en el almacenamiento de información

El ARN comparte una similitud estructural sustancial con el ADN, diferenciándose principalmente en dos aspectos químicos: su columna vertebral incorpora ribosa en lugar de desoxirribosa, y sus nucleobases incluyen uracilo en lugar de timina. Las estructuras macroscópicas del ARN y el ADN son notablemente parecidas, lo que permite que una sola hebra de ADN se hibride con una hebra de ARN para formar una doble hélice. En consecuencia, el ARN puede almacenar información genética mediante mecanismos muy análogos a los empleados por el ADN. Sin embargo, el ARN presenta una estabilidad reducida y una mayor susceptibilidad a la hidrólisis, característica atribuida al grupo hidroxilo situado en la posición 2' de su azúcar ribosa.

Comparación estructural de ADN y ARN

Una distinción principal entre ARN y ADN radica en la presencia de un grupo hidroxilo en la posición 2' del azúcar ribosa en el ARN. Este grupo hidroxilo disminuye la estabilidad de la molécula; cuando no está confinado dentro de una doble hélice, el 2' hidroxilo puede atacar nucleófilamente el enlace fosfodiéster adyacente, lo que lleva a la escisión del esqueleto de fosfodiéster. Además, este grupo hidroxilo obliga al azúcar ribosa a adoptar una conformación C3'-endo, en contraste con la conformación C2'-endo observada en el azúcar desoxirribosa del ADN. En consecuencia, una doble hélice de ARN se desvía de una estructura de ADN B y, en cambio, adopta una conformación que se aproxima más al ADN-A.

El ARN emplea un conjunto distinto de bases nitrogenadas en comparación con el ADN, específicamente adenina, guanina, citosina y uracilo, a diferencia de adenina, guanina, citosina y timina. Químicamente, el uracilo se parece mucho a la timina, con la única distinción de un grupo metilo, y su biosíntesis exige menos energía. En cuanto al emparejamiento de bases, esta diferencia es intrascendente. La adenina forma asociaciones estables tanto con uracilo como con timina. Sin embargo, el uracilo puede surgir de la desaminación de la citosina, lo que hace que el ARN sea especialmente vulnerable a mutaciones que podrían sustituir un par de bases GC por un par de bases GU (bamboleo) o una AU.

La disposición secuencial del ARN y el ADN dentro de las vías biosintéticas sugiere que el ARN es anterior al ADN evolutivamente. Los desoxirribonucleótidos, los componentes fundamentales del ADN, se sintetizan a partir de los ribonucleótidos (los componentes básicos del ARN) mediante la eliminación enzimática del grupo 2'-hidroxilo. Por tanto, la maquinaria celular debe poseer la capacidad de síntesis de ARN antes que la síntesis de ADN.

Restricciones en el almacenamiento de información en ARN

Las características químicas inherentes del ARN hacen que las grandes moléculas de ARN sean intrínsecamente lábiles, haciéndolas susceptibles a una fácil degradación en sus nucleótidos constituyentes mediante hidrólisis. Si bien estas limitaciones no excluyen la utilización del ARN para el almacenamiento de información, requieren un gasto energético significativo para reparar o reemplazar las moléculas de ARN dañadas y aumentar la susceptibilidad a las mutaciones. En consecuencia, aunque el ARN no es adecuado para las formas de vida contemporáneas "optimizadas para el ADN", podría haber sido adecuado para sistemas biológicos más rudimentarios.

ARN como molécula reguladora

Los ribointerruptores funcionan como reguladores cruciales de la expresión genética, observados principalmente en bacterias, pero también presentes en plantas y arqueas. Su mecanismo regulador implica alterar su estructura secundaria tras la unión de un metabolito específico. En particular, las clases de riboswitch exhiben dominios de aptámeros altamente conservados en una amplia gama de organismos. La unión de un metabolito objetivo al dominio aptámero induce cambios conformacionales, que posteriormente modulan la expresión de genes codificados por el ARN mensajero (ARNm). Estas alteraciones estructurales se manifiestan dentro de una plataforma de expresión, situada aguas abajo del aptámero. Tales modificaciones estructurales pueden conducir a la formación o interrupción de un terminador transcripcional, truncando o permitiendo así la transcripción, respectivamente. Además, los ribointerruptores pueden influir en la expresión genética uniéndose u ocluyendo la secuencia Shine-Dalgarno, lo que afecta la traducción. Una hipótesis postula su origen dentro de un mundo basado en ARN. Complementariamente, los termómetros de ARN también regulan la expresión genética, específicamente en respuesta a las fluctuaciones de temperatura.

Evidencia y desafíos

La hipótesis del mundo del ARN obtiene apoyo de las capacidades multifacéticas del ARN, que abarcan el almacenamiento, la transmisión y la duplicación de información genética, similar al ADN, junto con la ejecución de reacciones enzimáticas, similares a las enzimas basadas en proteínas. Dada su capacidad para realizar funciones actualmente atribuidas tanto a las proteínas como al ADN, se teoriza que el ARN ha sostenido formas de vida de forma independiente en las primeras etapas evolutivas. En particular, ciertos virus utilizan ARN como material genético en lugar de ADN. Aunque no se detectaron nucleótidos en experimentos que replicaban las condiciones de Miller-Urey, en 2009 se informó de su síntesis en circunstancias prebióticamente plausibles. Por ejemplo, la base purina adenina es estructuralmente un pentámero de cianuro de hidrógeno. Significativamente, la adenina sirve como un portador de energía ubicuo dentro de las células, siendo universalmente preferido el trifosfato de adenosina (ATP) sobre el trifosfato de guanosina, el trifosfato de citidina, el trifosfato de uridina o incluso el trifosfato de desoxitimidina, a pesar de su posible equivalencia, excepto por su papel como componentes básicos de ácidos nucleicos. Además, los estudios que involucran ribozimas fundamentales, como el ARN del bacteriófago Qβ, han demostrado que las estructuras rudimentarias de ARN autorreplicante pueden soportar presiones selectivas sustanciales, incluidas las impuestas por terminadores de cadena de quiralidad opuesta.

Un desafío importante surge de la ausencia de vías químicas abiogénicas conocidas para sintetizar nucleótidos a partir de las nucleobases de pirimidina, citosina y uracilo, en condiciones prebióticas, lo que lleva a algunos investigadores a plantear la hipótesis de que Es posible que los ácidos nucleicos no hayan incorporado estas nucleobases específicas que se encuentran en la vida contemporánea. El nucleósido citosina exhibe una vida media relativamente corta de forma aislada: 19 días a 100 °C (212 °F) y 17.000 años en agua helada. Algunos consideran que esta inestabilidad es insuficiente para su acumulación en escalas de tiempo geológicas. Además, se han planteado dudas sobre la estabilidad de la ribosa y otros azúcares principales, cuestionando su viabilidad como componentes del material genético original. Una preocupación crítica es el requisito de que todas las moléculas de ribosa posean la misma forma enantiomérica, dado que los nucleótidos con quiralidad incorrecta funcionan como terminadores de cadena.

La síntesis prebiótica de ribonucleósidos de pirimidina y sus nucleótidos correspondientes se ha logrado mediante una secuencia de reacción que evita los azúcares libres, en lugar de ensamblar estas moléculas paso a paso a través de vías químicas nitrogenadas y oxigenadas. John Sutherland y su grupo de investigación de la Facultad de Química de la Universidad de Manchester han publicado una serie de estudios que detallan rutas sintéticas de alto rendimiento para los ribonucleótidos de citidina y uridina. Estas síntesis utilizan pequeños fragmentos de dos y tres carbonos, incluidos glicolaldehído, gliceraldehído, gliceraldehído-3-fosfato, cianamida y cianoacetileno. Un paso crucial en esta secuencia permite el aislamiento de ribosa aminooxazolina enantiopura cuando el exceso enantiomérico de gliceraldehído alcanza el 60% o más, un hallazgo potencialmente significativo para comprender la homoquiralidad biológica. Este proceso puede conceptualizarse como una purificación prebiótica, en la que el compuesto especificado cristaliza espontáneamente en una mezcla de otras pentosas aminooxazolinas. Posteriormente, las aminooxazolinas reaccionan con el cianoacetileno de forma suave y muy eficaz, reguladas por fosfato inorgánico, para generar ribonucleótidos de citidina. La fotoanomerización que emplea luz ultravioleta facilita la inversión en el centro anomérico 1', produciendo la estereoquímica beta correcta; sin embargo, un desafío asociado con esta química es la fosforilación selectiva de alfa-citidina en la posición 2'. Sin embargo, en 2009, el equipo demostró que los mismos componentes básicos podrían producir directamente nucleótidos de pirimidina 2',3'-cíclicos, conocidos precursores de la polimerización del ARN, mediante la elaboración de nucleobases controladas por fosfato. La química orgánica Donna Blackmond caracterizó este descubrimiento como "evidencia sólida" que respalda la hipótesis del mundo del ARN. Por el contrario, John Sutherland aclaró que si bien la investigación de su equipo indica un papel temprano y central de los ácidos nucleicos en el origen de la vida, no respalda necesariamente la hipótesis del mundo del ARN en su interpretación estricta, que describió como una "disposición hipotética restrictiva". Una limitación notable de estas vías sintéticas es el requisito de generar gliceraldehído enantioenriquecido o su derivado 3-fosfato, dado que el gliceraldehído existe predominantemente como su cetotautómero, dihidroxiacetona.

El 8 de agosto de 2011, un informe basado en investigaciones de la NASA sobre meteoritos descubiertos en la Tierra propuso que los componentes fundamentales del ARN, incluidas la adenina, la guanina y las moléculas orgánicas relacionadas, podrían haberse originado en el espacio exterior. Investigaciones posteriores de 2017, que emplearon un modelo numérico, postularon que un mundo de ARN podría haber surgido en estanques cálidos en la Tierra primitiva, con meteoritos sirviendo como una fuente plausible y probable de componentes de ARN como ribosa y ácidos nucleicos para estos entornos. Además, el 29 de agosto de 2012, astrónomos de la Universidad de Copenhague anunciaron la detección de glicolaldehído, una molécula de azúcar específica, dentro de un sistema estelar distante. Esta molécula fue identificada alrededor del binario protoestelar IRAS 16293-2422, situado a 400 años luz de la Tierra. Dada la necesidad del glicolaldehído para la formación de ARN, este descubrimiento implica que pueden desarrollarse moléculas orgánicas complejas en sistemas estelares antes de la formación planetaria, para posteriormente ser entregadas a planetas nacientes durante sus primeras etapas de desarrollo. Los nitrilos, reconocidos como precursores moleculares cruciales dentro del escenario del Mundo ARN, representan una de las familias químicas más abundantes en el universo, habiéndose observado en nubes moleculares en el centro de la Vía Láctea, varias protoestrellas, meteoritos, cometas y la atmósfera de Titán, la luna más grande de Saturno.

Una investigación de 2001 demostró que el ácido nicotínico y su precursor, el ácido quinolínico, se pueden generar con rendimientos de hasta el 7 % a través de una vía no enzimática de seis pasos que se origina a partir del ácido aspártico y el fosfato de dihidroxiacetona (DHAP). La biosíntesis de ribosa fosfato podría haber producido DHAP y otros compuestos de tres carbonos, mientras que el ácido aspártico podría haber sido accesible a partir de la síntesis prebiótica o mediante la síntesis de pirimidinas mediada por ribozima. Esta evidencia apoya la hipótesis de que el NAD podría haberse originado en el mundo del ARN. Además, se demostró que secuencias de ARN de diferentes longitudes (específicamente 30, 60, 100 y 140 nucleótidos) catalizan la síntesis de tres coenzimas ubicuas: CoA, NAD y FAD, a partir de sus respectivos precursores: 4'-fosfopanteteína, NMN y FMN.

Síntesis de ARN prebiótico

Los nucleótidos constituyen las moléculas fundamentales que se polimerizan para formar ARN, cada uno de los cuales comprende una base nitrogenada unida covalentemente a un esqueleto de azúcar-fosfato. Los polímeros de ARN consisten en secuencias extendidas de nucleótidos específicos, donde la disposición de sus bases codifica información genética. La hipótesis del mundo de ARN postula la presencia de nucleótidos que flotan libremente dentro del entorno primordial. Estos nucleótidos frecuentemente formaban enlaces transitorios, que a menudo se disociaban debido a cambios mínimos de energía. Sin embargo, determinadas secuencias de pares de bases poseen atributos catalíticos que reducen la energía de activación necesaria para la formación de cadenas, promoviendo así su estabilidad y persistencia prolongada. A medida que estas cadenas se alargaban, atraían más rápidamente nucleótidos complementarios, lo que llevaba a un aumento neto en la tasa de formación de cadenas frente a la disociación.

Algunas teorías proponen estas primeras cadenas de ARN como las formas iniciales y rudimentarias de vida. Dentro de un escenario mundial de ARN, distintos conjuntos de cadenas de ARN habrían mostrado diferentes eficiencias de replicación, influyendo en consecuencia en las frecuencias de sus poblaciones a través de un proceso análogo a la selección natural. A medida que proliferaban los conjuntos moleculares de ARN más robustos, se podían establecer dentro de la población nuevas propiedades catalíticas ventajosas que surgían de mutaciones y que mejoraban su supervivencia y propagación. Se ha identificado experimentalmente un sistema autocatalítico de ribozimas, que demuestra autorreplicación en aproximadamente una hora. Este sistema surgió de la competencia molecular, específicamente a través de la evolución in vitro de posibles mezclas de enzimas.

La competencia entre ARN podría haber fomentado el desarrollo de interacciones cooperativas entre diversas cadenas de ARN, facilitando potencialmente la génesis de las primeras protocélulas. Posteriormente, las cadenas de ARN desarrollaron capacidades catalíticas que promovieron el enlace de aminoácidos, un proceso conocido como enlace peptídico. Estos aminoácidos, a su vez, podrían contribuir a la síntesis de ARN, confiriendo así una ventaja selectiva a las cadenas de ARN que funcionan como ribozimas. La capacidad de catalizar una etapa específica en la síntesis de proteínas, a saber, la aminoacilación del ARN, se ha observado experimentalmente en un segmento de ARN conciso que comprende cinco nucleótidos.

En 2014, los investigadores sintetizaron con éxito los cuatro componentes constituyentes del ARN simulando el impacto de un asteroide en condiciones ambientales primordiales. En marzo de 2015, los científicos de la NASA anunciaron la formación en laboratorio sin precedentes de compuestos orgánicos complejos esenciales para el ADN y el ARN, incluidos uracilo, citosina y timina. Esta síntesis se produjo en condiciones características del espacio exterior, utilizando precursores químicos como la pirimidina, que están presentes en los meteoritos. Los científicos plantean la hipótesis de que la pirimidina, similar a los hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP), puede haberse originado en estrellas gigantes rojas o en nubes de gas y polvo interestelares. Durante el mismo mes, otro equipo de investigación sintetizó más de 50 aminoácidos distintos en un entorno de laboratorio, empleando únicamente sulfuro de hidrógeno, cianuro de hidrógeno (que se supone se forma a partir de la reacción de meteoritos extraterrestres con nitrógeno atmosférico) y radiación ultravioleta.

En 2018, investigadores del Instituto de Tecnología de Georgia identificaron tres candidatos moleculares para las nucleobases que podrían haber constituido una forma temprana de proto-ARN: ácido barbitúrico, melamina y 2,4,6-triaminopirimidina (TAP). Estas tres moléculas representan análogos más simples de las cuatro bases que se encuentran en el ARN contemporáneo, que potencialmente existen en concentraciones más altas y exhiben compatibilidad con ellas. Sin embargo, es posible que hayan sido reemplazados durante la evolución a favor de configuraciones de emparejamiento de bases más óptimas. Específicamente, TAP demuestra la capacidad de formar nucleótidos con una amplia gama de azúcares. Tanto TAP como melamina son capaces de emparejarse bases con ácido barbitúrico. Además, los tres compuestos generan nucleótidos espontáneamente cuando se combinan con ribosa.

Un estudio realizado en 2026 informó la síntesis de una ribozima polimerasa de 45 nucleótidos, identificada a partir de bibliotecas de secuencias aleatorias, que cataliza la síntesis general de ARN con plantilla de ARN. Esta ribozima es capaz de sintetizar tanto su cadena complementaria como una autocopia precisa. Los autores proponen que las ribozimas polimerasas pueden ser más prevalentes dentro del espacio de secuencia de ARN de lo que se había estimado previamente.

La evolución del ADN

La hipótesis del mundo del ARN se enfrenta al desafío de dilucidar la vía de transición de un sistema basado en ARN a uno basado en ADN. La investigación realizada por Geoffrey Diemer y Ken Stedman de la Universidad Estatal de Portland en Oregón puede ofrecer una posible solución. Su estudio de los virus en un lago ácido y caliente dentro del Parque Nacional Volcánico Lassen, California, reveló evidencia de que un virus de ADN rudimentario había adquirido un gen de un virus basado en ARN completamente distinto. Al mismo tiempo, el virólogo Luis Villareal de la Universidad de California en Irvine postula que los virus capaces de convertir genes basados ​​en ARN en ADN y posteriormente integrarlos en genomas basados ​​en ADN más complejos probablemente prevalecieron en el ecosistema viral durante la transición de ARN a ADN hace aproximadamente cuatro mil millones de años. Este descubrimiento fortalece la propuesta de transferencia de información desde el mundo del ARN al naciente mundo del ADN antes de la aparición del último ancestro común universal. La diversidad observada en este antiguo reino viral persiste hasta el presente.

Viroides

Un mayor apoyo al concepto del mundo del ARN proviene de las investigaciones sobre los viroides, que constituyen los ejemplos iniciales de una categoría distinta de "patógenos subvirales". Los viroides infectan principalmente a las plantas, actuando a menudo como patógenos, y se caracterizan por moléculas de ARN cortas, altamente complementarias, circulares, monocatenarias, no codificantes y desprovistas de una cubierta proteica. Estas entidades son notablemente diminutas y abarcan entre 246 y 467 nucleobases, en marcado contraste con los virus infecciosos más pequeños conocidos, que poseen genomas de aproximadamente 2000 nucleobases de largo.

En 1989, el biólogo vegetal Theodor Diener propuso que los viroides, debido a sus características distintivas, representan reliquias vivas más convincentes del mundo del ARN que los intrones y otras moléculas de ARN entonces consideradas como candidatos. Posteriormente, el grupo de investigación de Ricardo Flores amplió la hipótesis de Diener, que logró un reconocimiento más amplio en 2014 tras la publicación de un relato popularizado por un escritor científico del New York Times.

Los atributos de los viroides citados como consistentes con un mundo de ARN incluyen su tamaño compacto, contenido elevado de guanina y citosina, configuración circular, periodicidad estructural, ausencia de capacidad de codificación de proteínas y, en ciertos casos, replicación catalizada por ribozimas. Un punto clave de discusión planteado por los críticos de esta hipótesis es que las angiospermas, los únicos huéspedes conocidos de todos los viroides existentes, surgieron miles de millones de años después del supuesto reemplazo del mundo del ARN. Esta discrepancia temporal sugiere que los viroides podrían haberse originado a través de procesos evolutivos posteriores no relacionados con el mundo del ARN, en lugar de persistir a través de un huésped críptico durante un período tan extenso. Independientemente de su origen preciso, ya sean reliquias antiguas o desarrollos más recientes, su función autónoma como ARN desnudo se considera análoga a las características propuestas de un mundo de ARN.

Origen de la reproducción sexual

Eigen et al. y Woese plantearon la hipótesis de que los genomas de las protocélulas primordiales consistían en ARN monocatenario, con genes individuales correspondientes a segmentos discretos de ARN en lugar de estar concatenados linealmente como se observa en los genomas de ADN contemporáneos. Una protocélula haploide, que posea solo una copia de cada gen de ARN, exhibiría susceptibilidad al daño, ya que una lesión singular dentro de cualquier segmento de ARN podría resultar letal para la protocélula (por ejemplo, al impedir la replicación o suprimir la función de un gen vital).

La susceptibilidad al daño podría mitigarse preservando múltiples copias (dos o más) de cada segmento de ARN dentro de cada protocélula, estableciendo así diploidía o poliploidía. La redundancia genómica permitiría la sustitución de un segmento de ARN comprometido mediante una replicación adicional de su homólogo homólogo. Sin embargo, para organismos tan rudimentarios, la fracción de recursos disponibles asignada al material genético constituiría una porción sustancial del presupuesto total de recursos. En entornos con recursos limitados, la tasa de reproducción de la protocélula probablemente se correlacionaría inversamente con su nivel de ploidía. En consecuencia, la aptitud de la protocélula disminuiría debido a los gastos asociados con la redundancia. Por lo tanto, abordar los genes de ARN dañados y al mismo tiempo minimizar los costos de redundancia probablemente presentó un desafío fundamental para las primeras protocélulas.

Se realizó un análisis integral de costos y beneficios, evaluando los gastos asociados con el mantenimiento de la redundancia genética frente a los costos potenciales incurridos por el daño al genoma. Esta investigación concluyó que, en un amplio espectro de condiciones, la estrategia óptima para las protocélulas implicaría un estado haploide, puntuado por fusiones periódicas con otras protocélulas haploides para formar una entidad diploide transitoria. El mantenimiento del estado haploide es crucial para maximizar las tasas de crecimiento. Por el contrario, estas fusiones periódicas permiten la reactivación mutua de protocélulas que de otro modo sufrirían daños letales. La formación de una progenie viable depende de la presencia de al menos una copia intacta de cada gen de ARN dentro del diploide transitorio. Para producir dos células hijas viables, en lugar de solo una, sería necesaria una replicación adicional del gen de ARN intacto homólogo a cualquier gen de ARN dañado antes de la división dentro de la protocélula fusionada. Este proceso cíclico, que abarca la reproducción haploide, la fusión intermitente en un estado diploide transitorio y la posterior división nuevamente en el estado haploide, representa la forma más rudimentaria de un ciclo sexual. Sin este ciclo sexual, las protocélulas haploides que sufren daños en un gen de ARN esencial morirían inevitablemente.

Este modelo propuesto para el ciclo sexual naciente, aunque hipotético, muestra paralelismos significativos con los comportamientos sexuales establecidos observados en los virus de ARN segmentados, que se reconocen como algunos de los organismos más simples conocidos. El virus de la influenza, caracterizado por un genoma que comprende ocho segmentos de ARN monocatenario físicamente distintos, ejemplifica esta categoría viral. En los virus de ARN segmentados, puede ocurrir una forma de "acoplamiento" cuando una célula huésped es infectada simultáneamente por un mínimo de dos partículas virales. Si cada uno de estos virus posee un segmento de ARN con daño letal, un escenario de infección múltiple puede facilitar la reactivación, siempre que al menos una copia intacta de cada gen viral esté presente dentro de la célula infectada. Este fenómeno se denomina "reactivación de la multiplicidad". Los informes indican que la reactivación de la multiplicidad ocurre en las infecciones por el virus de la influenza luego de la inducción de daño en el ARN tanto por irradiación UV como por radiación ionizante.

Investigaciones posteriores y avances teóricos

Patrick Forterre ha propuesto una nueva hipótesis, denominada "tres virus, tres dominios", que postula que los virus desempeñaron un papel fundamental en la transición evolutiva del ARN al ADN y en la diversificación de bacterias, arqueas y eucariotas. Teoriza que el último ancestro común universal estaba basado en ARN y dio origen a los virus de ARN. Posteriormente, algunos de estos virus evolucionaron hasta convertirse en virus de ADN, un mecanismo para salvaguardar su material genético de la degradación. Se propone que la evolución de los tres dominios de la vida se produjo mediante el proceso de infección viral en los organismos huéspedes.

Otra propuesta convincente sugiere que la síntesis de ARN puede haber sido impulsada por gradientes de temperatura, un proceso conocido como termosíntesis. Además, los nucleótidos individuales han demostrado la capacidad de catalizar diversas reacciones orgánicas.

Steven Benner ha postulado que las condiciones químicas predominantes en Marte, incluida la presencia de boro, molibdeno y oxígeno, podrían haber sido más propicias para la formación inicial de moléculas de ARN que las que se encuentran en la Tierra. Si esta premisa es cierta, entonces las moléculas aptas para la vida, originadas en Marte, podrían haber migrado posteriormente a la Tierra a través de mecanismos como la panspermia o procesos análogos.

Marcos teóricos alternativos

El marco teórico de un mundo de ARN no excluye la existencia de un "mundo Pre-ARN", una era anterior en la que se supone que un sistema metabólico basado en un ácido nucleico distinto fue anterior al ARN. El ácido nucleico peptídico (PNA), que utiliza enlaces peptídicos simples para unir nucleobases, se considera un candidato potencial para un ácido nucleico tan ancestral.

Una teoría alternativa, o potencialmente complementaria, sobre el origen del ARN la presenta la hipótesis mundial de los PAH, que propone que los hidrocarburos aromáticos policíclicos (PAH) mediaron la síntesis de moléculas de ARN. Los HAP constituyen las moléculas poliatómicas conocidas más frecuentes y abundantes en el Universo observable y se consideran un componente probable del mar primordial. Dentro de las nebulosas se han detectado HAP y fullerenos, que también están implicados en la abiogénesis.

Los desafíos asociados con la producción terrestre de precursores se evitan con otra teoría alternativa o complementaria sobre su origen: la panspermia. Esta hipótesis explora la posibilidad de que las primeras formas de vida en la Tierra fueran transportadas desde otras partes de la galaxia, potencialmente a través de meteoritos similares al meteorito Murchison. En particular, se han identificado moléculas de azúcar, incluida la ribosa, en meteoritos.

Coevolución de ARN y péptidos

Una hipótesis alternativa postula que el sistema contemporáneo de molécula dual, que requiere una molécula basada en nucleótidos para la síntesis de proteínas y una molécula basada en péptidos (proteína) para la formación de polímeros de ácidos nucleicos, refleja la forma de vida primordial. Este concepto, denominado coevolución ARN-péptido o mundo péptido-ARN, proporciona una posible explicación para el rápido desarrollo de una replicación eficiente del ARN, dada la naturaleza catalítica de las proteínas. Sin embargo, requiere la aparición simultánea de dos moléculas intrincadas: una enzima (derivada de péptidos) y ARN (de nucleótidos). Dentro de este marco del Mundo Péptido-ARN, el ARN habría codificado las instrucciones de la vida, mientras que los péptidos (enzimas proteicas simples) habrían acelerado reacciones químicas cruciales para ejecutar estas instrucciones. El mecanismo preciso por el cual estos sistemas rudimentarios lograron la autorreplicación sigue siendo una pregunta abierta, un desafío que ni la hipótesis del mundo de ARN ni la teoría del mundo de ARN-péptido pueden abordar completamente sin invocar la participación de las polimerasas (enzimas que ensamblan rápidamente moléculas de ARN).

En marzo de 2015, una iniciativa de investigación dirigida por el grupo Sutherland demostró que una red de reacción, iniciada por cianuro de hidrógeno y sulfuro de hidrógeno en ambientes acuosos irradiados con rayos ultravioleta, podría generar la sustancia química. constituyentes de proteínas, lípidos y ARN. Los investigadores designaron esta red de reacción como "cianosulfídica". Posteriormente, en noviembre de 2017, un equipo del Instituto de Investigación Scripps identificó reacciones que involucran diamidofosfato, lo que podría haber facilitado la unión de estos componentes químicos en cadenas cortas de péptidos y lípidos, así como cadenas de nucleótidos nacientes similares al ARN.

Implicaciones

Si la hipótesis del mundo del ARN resulta precisa, conlleva implicaciones importantes tanto para la definición como para la génesis de la vida. Durante un período sustancial después de que Franklin, Watson y Crick dilucidaran la estructura del ADN en 1953, la vida se conceptualizó predominantemente a través de la lente del ADN y las proteínas. Estas macromoléculas se percibían como los constituyentes primarios de las células vivas, y el ARN simplemente actuaba como intermediario en la síntesis de proteínas a partir del modelo de ADN.

La hipótesis del mundo del ARN posiciona al ARN como un actor central en el origen de la vida. Esta hipótesis está respaldada por observaciones que demuestran que los ribosomas funcionan como ribozimas, donde el sitio catalítico está compuesto de ARN, y las proteínas desempeñan principalmente funciones estructurales o periféricas menores. Esta comprensión fue corroborada por el desciframiento de la estructura tridimensional del ribosoma en 2001. En particular, ahora se reconoce que la formación de enlaces peptídicos, que unen aminoácidos para formar proteínas, está catalizada por un residuo de adenina dentro del ARN ribosomal (ARNr).

Los ARN también se reconocen por su participación en otros procesos catalíticos celulares, particularmente en la dirección de enzimas a secuencias de ARN específicas. Dentro de los eucariotas, el procesamiento del pre-ARNm y la edición del ARN se produce en ubicaciones dictadas por el emparejamiento de bases entre el ARN diana y los componentes del ARN de pequeñas ribonucleoproteínas nucleares (snRNP). Este mecanismo de direccionamiento de enzimas también subyace a la regulación negativa de genes a través de la interferencia de ARN (ARNi), donde un ARN guía asociado a una enzima se dirige específicamente al ARN mensajero (ARNm) para su degradación selectiva. De manera similar, en los eucariotas, el mantenimiento de los telómeros implica la replicación de un molde de ARN, que es una parte integral de la enzima ribonucleoproteína telomerasa. Además, el orgánulo celular conocido como bóveda contiene un componente de ribonucleoproteína, aunque su función precisa aún no se ha dilucidado por completo.

Hipótesis mundial de la proteína GADV

• Hipótesis mundial de la proteína GADV
• Las principales transiciones en la evolución
• Evolución basada en ARN
• Protocélula o Precélula, la versión primordial de una célula que confinó el ARN y más tarde el ADN
• Primer ancestro común universal (FUCA)
• Origen del ADN

Referencias

• "Comprensión del mundo del ARN". Explorando los orígenes de la vida. Proyecto Explorando los Orígenes.Ferris, James P. "La formación del mundo del ARN". Centro de estudios sobre los orígenes de la vida de Nueva York, Instituto Politécnico Rensselaer. Archivado desde el original el 1 de marzo de 2012.Altman, Sidney (2001). "El mundo del ARN". PremioNobel.org. Nobel Media.Kuska, Robert (junio de 2002). "A World Apart" (PDF). Boletín del HHMI. Instituto Médico Howard Hughes. págs. 14–19. Archivado (PDF) desde el original el 22 de mayo de 2004.Cech, Thomas R. (2004). "Explorando el nuevo mundo del ARN". PremioNobel.org. Medios Nobel.Sutherland, J. D. (abril de 2010). "Ribonucleótidos". Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, §34§(4): a005439. doi:10.1101/cshperspect.a005439. PMC 2845210. PMID 20452951."Los orígenes del mundo del ARN". YouTube. Biblioteca del Congreso, 5 de agosto de 2016.Fuente: Archivo de la Academia TORIma