پنی سیلین (Penicillin)

پنی سیلین ها (P، PCN یا PEN) گروهی از آنتی بیوتیک های بتالاکتام هستند که در اصل از قالب های پنی سیلیوم، عمدتا P. chrysogenum و P. rubens به دست می آیند. اکثر…

پنی‌سیلین‌ها (P، PCN، یا PEN) دسته‌ای از آنتی‌بیوتیک‌های بتالاکتام را تشکیل می‌دهند که ابتدا از قالب‌های پنی‌سیلیوم، عمدتاً P، مشتق شده‌اند. chrysogenum و P. روبنس. اکثر پنی سیلین هایی که در حال حاضر به صورت بالینی استفاده می شوند توسط P سنتز می شوند. chrysogenumاز طریق تخمیر تانک عمیق و تصفیه بعدی. در حالی که پنی سیلین های طبیعی متعددی شناسایی شده اند، تنها دو ترکیب خالص شده در عمل بالینی استفاده می شود: پنی سیلین G (برای تجویز داخل عضلانی یا داخل وریدی) و پنی سیلین V (برای تجویز خوراکی). پنی سیلین ها جزو اولین عوامل درمانی بودند که در برابر طیف وسیعی از عفونت های باکتریایی، از جمله عفونت های ناشی از استافیلوکوک ها و استرپتوکوک ها، کارایی را نشان دادند. علیرغم توسعه گسترده مقاومت باکتریایی به دلیل استفاده گسترده، امروزه به طور گسترده برای عفونت های باکتریایی مختلف تجویز می شوند.

در ایالات متحده، 10٪ از جمعیت حساسیت به پنی سیلین را گزارش می دهند. با این حال، از آنجایی که فراوانی نتایج مثبت تست پوستی با هر سال اجتناب 10 درصد کاهش می یابد، 90 درصد از این بیماران در نهایت می توانند پنی سیلین را تحمل کنند. علاوه بر این، افراد مبتلا به آلرژی به پنی‌سیلین معمولاً سفالوسپورین‌ها (گروه دیگری از آنتی‌بیوتیک‌های بتالاکتام) را به دلیل میزان واکنش متقاطع پایین ایمونوگلوبولین E (IgE) یعنی تنها 3 درصد تحمل می‌کنند.

پنی‌سیلین در سال 1928 توسط پزشک اسکاتلندی الکساندر فلمینگ کشف شد. روبنس. در سال 1930، شاگرد فلمینگ، سیسیل جورج پین، اولین کاربرد درمانی موفق پنی سیلین را برای درمان عفونت چشم (کانژنکتیویت نوزادان) به دست آورد. ترکیب خالص شده، پنی سیلین F، در سال 1940 توسط یک تیم تحقیقاتی به رهبری هاوارد فلوری و ارنست بوریس چین در دانشگاه آکسفورد جدا شد. خود فلمینگ برای اولین بار در سال 1942 از پنی سیلین خالص برای درمان مننژیت استرپتوکوکی استفاده کرد. جایزه نوبل فیزیولوژی یا پزشکی در سال 1945 به طور مشترک به چین، فلمینگ و فلوری اعطا شد.

چندین پنی سیلین نیمه مصنوعی دارای اثربخشی ضد باکتری، از جمله پنی‌سیلین‌ها، باکتری‌ها و باکتری‌ها هستند. آمینوپنی سیلین ها و پنی سیلین های ضد شبه مونال.

نامگذاری

اصطلاح "پنی سیلین" به عنوان یک محصول طبیعی از قالب پنی سیلیوم که دارای فعالیت ضد میکروبی است، تعریف می شود. الکساندر فلمینگ این اصطلاح را در 7 مارس 1929 پس از کشف خواص ضد باکتریایی Penicillium rubens ابداع کرد. فلمینگ در مقاله خود در سال 1929 که در ژورنال بریتانیایی آسیب شناسی تجربی منتشر شد، توضیح داد که "برای جلوگیری از تکرار عبارت نسبتاً دست و پا گیر 'فیلترات آبگوشت کپک'، از نام "پنی سیلین" استفاده خواهد شد." بنابراین، این نام به طبقه بندی علمی قالب اشاره دارد، همانطور که فلمینگ در سخنرانی نوبل خود در سال 1945 توضیح داد:

بارها از من پرسیده شده است که چرا نام "پنی سیلین" را اختراع کردم. من به سادگی خطوط کاملاً ارتدکس را دنبال کردم و کلمه ای ابداع کردم که توضیح می دهد ماده پنی سیلین از گیاهی از جنس Penicillium مشتق شده است، درست همانطور که سال ها پیش کلمه "Digitalin" برای ماده ای مشتق شده از گیاه Digitalis اختراع شد.

در استفاده معاصر، پنی‌سیلین به‌طور گسترده‌تر تعریف می‌شود که شامل هر عامل ضد میکروبی بتالاکتام است که حاوی یک حلقه تیازولیدین است که به هسته بتا-لاکتام ذوب شده است، صرف نظر از اینکه یک محصول طبیعی باشد. مشابه بیشتر محصولات طبیعی، پنی سیلین در قالب های پنی سیلیوم به عنوان مخلوطی از ترکیبات فعال وجود دارد (جنتامایسین نمونه دیگری از یک محصول طبیعی را ارائه می دهد که شامل ترکیب نامشخصی از اجزای فعال است). اجزای فعال اصلی مشتق شده از Penicillium در جدول بعدی برشمرده شده اند:

سایر اجزای فعال جزئی شناسایی شده در پنی سیلین عبارتند از پنی سیلین O، پنی سیلین U1 و پنی سیلین U6. برعکس، سایر ترکیبات نام‌گذاری شده پنی‌سیلیوم طبیعی، مانند پنی‌سیلین A، متعاقباً مشخص شد که فاقد فعالیت آنتی‌بیوتیکی هستند و از نظر شیمیایی با پنی‌سیلین‌های آنتی‌بیوتیک مرتبط نیستند.

تشکیل دقیق پنی سیلین استخراج شده هم به گونه خاص کپک Penicillium مورد استفاده و هم به محیط های مغذی مورد استفاده برای کشت آن بستگی دارد. سویه اصلی فلمینگ از Penicillium rubens در درجه اول پنی سیلین F را تولید کرد که به افتخار او نامگذاری شد. با این حال، ثابت شد که پنی سیلین F ناپایدار است، جداسازی آن چالش برانگیز است، و توسط قالب در مقادیر محدود تولید می شود.

سویه تجاری غالب Penicillium chrysogenum (سویه Peoria) پنی سیلین G. را به عنوان جزء اصلی آن در زمانی که ذرت medium به عنوان کشت لیکو استفاده می شود سنتز می کند. برعکس، افزودن فنوکسی اتانول یا فنوکسی استیک اسید به محیط کشت، قالب را به سمت تولید پنی سیلین V به عنوان پنی سیلین اصلی هدایت می کند.

6-آمینوپنی سیلانیک اسید (6-APA) یک ترکیب مشتق شده از پنی سیلین G است. این ترکیب هسته بتالاکتام پنی سیلین G را حفظ می کند، اما فاقد زنجیره های جانبی است، بنابراین به عنوان یک پیش ساز حیاتی در سنتز پنی سیلین های دیگر عمل می کند. بسیاری از پنی سیلین های نیمه مصنوعی از 6-APA منشاء می گیرند که به سه گروه اصلی طبقه بندی می شوند: پنی سیلین های ضد استافیلوکوک، پنی سیلین های طیف وسیع و پنی سیلین های ضد شبه مونال. این پنی سیلین های نیمه مصنوعی به دلیل اشتقاق نهایی آنها از پنی سیلین G در مجموع به عنوان پنی سیلین شناخته می شوند.

واحدهای پنی سیلین

یک واحد پنی سیلین G سدیم 0.600 میکروگرم است. در نتیجه، 2 میلیون واحد (2 مگا واحد) پنی سیلین G معادل 1.2 گرم است.
یک واحد پنی سیلین V پتاسیم 0.625 میکروگرم تعیین شده است. بنابراین، 400000 واحد پنی سیلین V معادل 250 میلی گرم است.

روش تجویز پنی سیلین در واحدها عمدتاً در خارج از ایالات متحده منسوخ شده است. از نظر تاریخی، پنی سیلین اصلی ترکیبی از ترکیبات فعال با مشخصه ضعیفی را تشکیل می‌داد که به صورت پودر زرد آمورف ظاهر می‌شد، که منجر به تنوع دسته به دسته در قدرت شد. بنابراین تعیین دوز بر حسب جرم غیرممکن بود، زیرا فعالیت 1 گرم پنی سیلین بین دسته ها متفاوت است. برای استاندارد کردن دوز، هر دسته از پنی سیلین در برابر یک واحد تعریف شده پس از ساخت کالیبره شد و ویال های شیشه ای متعاقباً با تعداد واحدهای مورد نیاز پر شدند. در طول دهه 1940، یک ویال حاوی 5000 واحد آکسفورد استاندارد بود، اگرچه محتوای آن، بسته به دسته، از 15 میلی گرم تا 20 میلی گرم پنی سیلین متغیر بود. بعداً یک ویال از 1000000 واحد بین المللی استاندارد شد که می تواند حاوی 2.5 تا 3 گرم پنی سیلین طبیعی (مخلوطی از پنی سیلین I، II، III و IV در کنار ناخالصی های طبیعی) باشد. ظهور آماده سازی پنی سیلین G خالص، که به عنوان پودر کریستالی سفید مشخص می شود، منطق تجویز پنی سیلین را در واحدها کاهش داده است، اگرچه تجویز بر اساس واحد برای بنزاتین بنزیل پنی سیلین در ایالات متحده همچنان ادامه دارد.

«واحد» تعریف پنی سیلین با سه ضلع مجدد انتخاب شده است. معادل تقریبی آن با قبلی است.

واحد آکسفورد یا فلوری (1941). این واحد ابتدا به عنوان حداقل مقدار پنی سیلین حل شده در 50 میلی لیتر عصاره گوشت ایجاد شد که قادر به مهار تکثیر سویه استاندارد استافیلوکوکوس اورئوس (استافیلوکوکوس آکسفورد) بود. استاندارد مرجع شامل دسته قابل توجهی از پنی سیلین ناخالص است که در آکسفورد نگهداری می شود. تیم تحقیقاتی فلوری متعاقباً این روش را به روشی تکرارپذیرتر « سنجش فنجانی » اصلاح کردند. در این سنجش، زمانی که 339 میکرولیتر روی یک فنجان روی صفحه جامد آگار اعمال می‌شود، محلول پنی‌سیلین حاوی یک واحد در میلی‌لیتر تعیین شد که یک ناحیه مهاری 24 میلی‌متری در برابر استافیلوکوک آکسفورد ایجاد کرد.
اولین استاندارد بین المللی (1944). یک دسته 8 گرمی منفرد از پنی سیلین G سدیم کریستالی خالص در موسسه ملی تحقیقات پزشکی در میل هیل لندن رسوب داده شد و به عنوان استاندارد بین المللی عمل می کند. یک واحد پنی سیلین به عنوان 0.6 میکروگرم از این استاندارد بین المللی ایجاد شد. یک «استاندارد کار» ناخالص نیز تعریف و در سطح جهانی در مقادیر بسیار بزرگتری منتشر شد. یک واحد از استاندارد کاری 2.7 میکروگرم بود که جرم بالاتر در واحد مربوط به ناخالصی ها بود. به طور همزمان، سنجش جام تحت اصلاح قرار گرفت. به جای تعیین قطر منطقه 24 میلی متری ثابت، اندازه منطقه در برابر یک منحنی مرجع برای تعیین قدرت ترسیم شد.
دومین استاندارد بین المللی (1953). یک دسته منفرد 30 گرمی از پنی سیلین G سدیم کریستالی خالص تهیه شد و متعاقباً در Mill Hill سپرده شد. یک واحد پنی سیلین به عنوان 0.5988 میکروگرم از دومین استاندارد بین المللی تعریف شد.

یک تعریف واحد قبلی برای پنی سیلین V وجود دارد که با واحد پنی سیلین V معاصر تناسب ندارد. این اختلاف به این دلیل به وجود آمد که FDA ایالات متحده به اشتباه قدرت مولی پنی سیلین V را با پنی سیلین G یکسان فرض کرد. با این حال، پنی سیلین V قدرت کمتری نسبت به پنی سیلین G نشان می دهد، واقعیتی که در واحد پنی سیلین V فعلی منعکس شده است.

اولین واحد بین المللی پنی سیلین V (1959). یک واحد پنی سیلین V به عنوان 0.590 میکروگرم از استاندارد مرجع نگهداری شده در Mill Hill در لندن ایجاد شد. این واحد در حال حاضر منسوخ شده است.

یک استاندارد مشابه به طور همزمان برای پنی سیلین K ایجاد شد.

انواع

پنی سیلین ها با یک حلقه منحصر به فرد بتالاکتام چهار عضوی، یک حلقه تیازولیدین و یک زنجیره جانبی R مشخص می شوند. واریته‌های متمایزکننده مشخصه اولیه در این خانواده جایگزین R است.

این زنجیره جانبی به باقیمانده اسید 6-آمینو پنی سیلانیک متصل می‌شود که منجر به تغییرات در طیف ضد میکروبی، پایداری و حساسیت به بتا

آما در هر نوع پنی سیلین می‌شود.

پنی سیلین های طبیعی

پنی سیلین G (بنزیل پنی سیلین) در ابتدا از قارچ پنی سیلیوم طبیعی به دست آمد. تولید امروزی پنی سیلین G از یک سویه قارچی دستکاری شده ژنتیکی برای افزایش عملکرد تولیدی استفاده می کند. در حال حاضر، سایر پنی‌سیلین‌های طبیعی (F، K، N، X، O، U1 یا U6) در عمل بالینی استفاده نمی‌شوند.

پنی سیلین های نیمه مصنوعی

پنی سیلین V (فنوکسی متیل پنی سیلین) با وارد کردن پیش ساز فنوکسی استیک اسید به محیط کشت سویه قارچ پنی سیلیوم اصلاح شده ژنتیکی سنتز می شود.

آنتی بیوتیک های مشتق شده از 6-APA

سه دسته اصلی از آنتی بیوتیک های نیمه مصنوعی، که از نظر ساختاری با پنی سیلین ها مرتبط هستند، وجود دارد. این عوامل با اتصال زنجیره های جانبی مختلف به پیش ساز 6-APA که از پنی سیلین G جدا شده است، سنتز می شوند. این دسته ها شامل آنتی بیوتیک های آنتی استافیلوکوک، طیف وسیع و آنتی بیوتیک های ضد کاذب هستند.

آنتی بیوتیک های آنتی استافیلوکوک

کلوکساسیلین (تجویز خوراکی یا تزریقی)
دیکلوکساسیلین (تجویز خوراکی یا تزریقی)
فلوکلوکساسیلین (تجویز خوراکی یا تزریقی)
متی سیلین (فقط تزریقی)
نافسیلین (فقط تزریقی)
اگزاسیلین (تجویز خوراکی یا تزریقی)

آنتی‌بیوتیک‌های آنتی‌استافیلوکوک به دلیل مقاومت در برابر تخریب توسط استافیلوکوک پنی‌سیلیناز به این عنوان تعیین می‌شوند. در نتیجه، آنها به عنوان آنتی بیوتیک های مقاوم به پنی سیلیناز نیز شناخته می شوند.

آنتی بیوتیک های وسیع الطیف

این دسته از آنتی‌بیوتیک‌ها به دلیل اثربخشی آن در برابر طیف متنوعی از باکتری‌های گرم منفی، از جمله اشریشیا کلی و سالمونلا تیفی که پنی‌سیلین در برابر آن‌ها بی‌اثر است، "گسترش طیف" نامیده می‌شود. با این وجود، مقاومت در میان این میکروارگانیسم ها رایج شده است.

آمپی سیلین
آموکسی سیلین

پیش سازهای آمپی سیلین متعددی وجود دارد. اینها ترکیبات غیر فعالی هستند که برای آزادسازی آمپی سیلین تحت شکاف متابولیکی در دستگاه گوارش قرار می گیرند. در حال حاضر، هیچ یک از این پیش داروهای آمپی سیلین مورد استفاده بالینی نیستند:

پیامپی سیلین (پیوالئولوکسی متیل استر آمپی سیلین)
باکامپی سیلین
متامپی سیلین (استر فرمالدئید آمپی سیلین)
تالامپی سیلین
هتاسیلین (آمپی سیلین کونژوگه به استون)

اپی سیلین، یک آمینوپنی سیلین، پذیرش بالینی گسترده ای به دست نیاورده است.

آنتی‌بیوتیک‌های ضد کاذب

گونه گرم منفی Pseudomonas aeruginosa مقاومت ذاتی را در برابر چندین کلاس آنتی بیوتیکی نشان می دهد. در طول دهه های 1960 و 1970، تحقیقات قابل توجهی بر روی توسعه آنتی بیوتیک های موثر علیه گونه های Pseudomonas متمرکز شد. این گروه شامل دو دسته شیمیایی است: کربوکسی پنی سیلین ها و اوریدوپنی سیلین ها. همه اعضای این گروه از طریق تزریق تجویز می شوند، زیرا تجویز خوراکی امکان پذیر نیست.

کربوکسی پنی سیلین ها

کاربنی سیلین
تیکارسیلین
تموسیلین

اوریدوپنی سیلین ها

مزلوسیلین
پیپراسیلین
آزلوسیلین

مهارکننده های بتالاکتاماز

کلاوولانیک اسید
سولباکتام
تازوباکتام

برنامه های پزشکی

در صورت استفاده عمومی، اصطلاح "پنی سیلین" می تواند به یکی از دو ترکیب شیمیایی خاص اشاره کند: پنی سیلین G یا پنی سیلین V.

پنی سیلین G

پنی سیلین G مستعد تخریب توسط اسید معده است که مانع از مصرف خوراکی می شود. با این حال، دوزهای تا 2.4 گرم، به طور قابل توجهی بیشتر از پنی سیلین V، می تواند تجویز شود. معمولاً از طریق تزریق داخل وریدی یا عضلانی تجویز می شود. این ترکیب را می توان به عنوان یک نمک نامحلول فرموله کرد که در حال حاضر پروکائین پنی سیلین و بنزاتین بنزیل پنی سیلین دو فرآورده مورد استفاده هستند. برای حفظ غلظت خون بالا، پنی سیلین G به دلیل دفع سریع کلیوی از جریان خون، نیاز به تجویز نسبتاً مکرر دارد.

پنی سیلین G برای مدیریت درمانی بسیاری از عفونت های باکتریایی تایید شده است. به طور خاص، سپتی سمی، آمپیم، پنومونی، پریکاردیت، اندوکاردیت، و مننژیت را زمانی که توسط سویه های حساس استافیلوکوک و استرپتوکوک ایجاد می شود، هدف قرار می دهد. نشانه های تایید شده اضافی شامل سیاه زخم، اکتینومیکوز، بیماری های گردنی و صورت، قفسه سینه، و شکم و همچنین عفونت های کلستریدیایی مانند بوتولیسم و گانگرن گازی (که ممکن است نیاز به دبریدمان یا جراحی همزمان داشته باشد) است. همچنین به عنوان یک درمان کمکی برای کزاز (در کنار گلوبولین ایمنی کزاز انسانی) و دیفتری (با آنتی‌توکسین، همچنین از حالت ناقل جلوگیری می‌کند) عمل می‌کند. کاربردهای بیشتر شامل اندوکاردیت erysipelothrix، fusospirochetosis (عفونت‌های شدیدی که بر اوروفارنکس، دستگاه تنفسی تحتانی و ناحیه تناسلی تأثیر می‌گذارد)، عفونت‌های لیستریا، عفونت‌های پاستورلا (از جمله باکتریمی و مننژیت‌های تب دار، تب، مننژیت)، عفونت های گنوکوکی، مننژیت مننگوکوکی و/یا سپتی سمی ناشی از ارگانیسم های حساس به پنی سیلین، و سیفلیس.

پنی سیلین V

پنی سیلین V به دلیل پایداری نسبی آن در برابر اسید معده برای تجویز خوراکی مناسب است. با این حال، دوزهای بیش از 500 میلی‌گرم به دلیل جذب نابهینه، اثربخشی را کاهش می‌دهند. طیف درمانی آن منعکس کننده طیف پنی سیلین G است و آن را به عنوان متداول ترین مشتق پنی سیلین تجویز می کند. با این وجود، در شرایطی مانند اندوکاردیت که نیاز به افزایش غلظت پنی سیلین سیستمیک دارند، منع مصرف دارد.

حساسیت باکتریایی

با توجه به شیوع گسترده مقاومت به پنی سیلین، آنتی بیوتیک های جایگزین در حال حاضر به طور کلی برای مداخلات درمانی ترجیح داده می شوند. به عنوان مثال، در حالی که پنی سیلین در طول تاریخ به عنوان درمان اولیه برای عفونت های مربوط به Neisseria gonorrhoeae و Neisseria meningitidis عمل می کرد، استفاده از آن برای این عوامل بیماری زا دیگر توصیه نمی شود. علاوه بر این، مقاومت به پنی سیلین در استافیلوکوکوس اورئوس بسیار شایع است، که مانع استفاده از پنی سیلین برای S می شود. عفونت اورئوس مگر اینکه سویه عفونی خاص حساسیت را تایید کرده باشد.

عوارض جانبی

واکنش‌های جانبی رایج دارویی (ADR) که در ≥ 1٪ از بیمارانی که پنی‌سیلین دریافت می‌کنند، شامل اسهال، واکنش‌های حساسیت مفرط، حالت تهوع، بثورات پوستی، سمیت عصبی، کهیر، و عفونت‌های فوق‌العاده مانند کاندیدیازیس است. ADR های کمتر متداول (که در 0.1 تا 1 درصد افراد رخ می دهد) شامل تب، استفراغ، اریتم، درماتیت، آنژیوادم، تشنج (به ویژه در بیماران صرعی) و کولیت کاذب غشایی است. علاوه بر این، تجویز پنی سیلین ممکن است بیماری سرم یا یک واکنش شبه بیماری سرم را در افراد خاص تسریع کند. این وضعیت یک واکنش حساسیت مفرط نوع III است که معمولاً یک تا سه هفته پس از قرار گرفتن در معرض داروهای مختلف از جمله پنی سیلین ظاهر می شود. در حالی که به عنوان یک آلرژی دارویی واقعی طبقه بندی نمی شود (که واکنش های حساسیت نوع I هستند)، مواجهه مکرر با عامل ایجاد کننده به طور بالقوه می تواند منجر به پاسخ آنافیلاکتیک شود. واکنش‌های آلرژیک، عمدتاً به صورت راش پوستی پس از مواجهه ظاهر می‌شوند، در 10-1 درصد بیماران گزارش می‌شوند. آنافیلاکسی با واسطه IgE، یک واکنش شدیدتر، تقریباً 0.01٪ از بیماران را تحت تأثیر قرار می دهد.

درد و التهاب موضعی در محل تزریق اغلب به دنبال تجویز تزریقی بنزاتین بنزیل پنی سیلین و بنزیل پنی سیلین و به میزان کمتر پروکائین بنزیل پنی سیسین مشاهده می شود. این واکنش موضعی از نظر بالینی به عنوان درماتیت زنده یا سندرم نیکولا شناخته می شود.

ساختار

اصطلاح "penam" اسکلت هسته اصلی مشترک بین تمام مشتقات پنی سیلین را نشان می دهد. این هسته دارای فرمول مولکولی R-C₉H₁₁N§4_{5§O§6_{7§S است، با 'R' نشان دهنده زنجیره جانبی متغیر است که ویژگی بین پنی سیلین های مختلف را اعطا می کند. هسته پنام دارای جرم مولی 243 گرم بر مول است، در حالی که ترکیبات پنی سیلین بزرگتر، مانند کلوکساسیلین (436 گرم در مول)، معمولاً دارای جرم مولی نزدیک به 450 گرم در مول هستند. 6-آمینوپنی سیلانیک اسید (6-APA)، با فرمول C₈H₁₂N§12_13§O§1415§S، ساختار پایه پنی سیلین ها را تشکیل می دهد. این ساختار از یک دی پپتید درون مولکولی حاصل شده است که از تراکم L-سیستئین و D-والین تشکیل شده است. این واکنش تراکمی منجر به تشکیل یک حلقه بتا-لاکتام و یک حلقه تیازولیدین می شود.}}

ویژگی ساختاری تعیین کننده پنی سیلین ها حلقه چهار عضوی بتا-لاکتام است که بخش ضروری برای اثر ضد باکتریایی آنهاست. این حلقه بتالاکتام به صورت کووالانسی به یک حلقه تیازولیدین پنج عضوی ذوب شده است. این همجوشی حلقه‌ای واکنش‌پذیری حلقه β-لاکتام را در مقایسه با بتالاکتام‌های تک حلقه‌ای افزایش می‌دهد، زیرا حلقه‌های ذوب شده باعث ایجاد اعوجاج پیوند آمید β-لاکتام می‌شوند و در نتیجه تثبیت رزونانس معمولی ذاتی در چنین پیوندهای شیمیایی را کاهش می‌دهند. یک زنجیره جانبی آسیل به طور کووالانسی به حلقه β-لاکتام متصل است.

بیماری آنتی بیوتیک بتالاکتام از طریق اصلاحات شیمیایی ساختار اسید 6-آمینو پنی سیلانیک (6-APA) سنتز شده است که عمدتاً شامل جایگزینی در زنجیره جانبی آسیل است. به عنوان مثال، متی سیلین، اولین پنی سیلین اصلاح شده شیمیایی، جایگزین های گروه متوکسی را در موقعیت های 2' و 6' حلقه بنزن 6-APA گنجانده است که از پنی سیلین G متفاوت است. پنی سیلین ها.

فارماکولوژی

ورود به باکتری

پنی سیلین به راحتی در ساختارهای سلولی گونه های باکتری گرم مثبت نفوذ می کند. این نفوذپذیری به عدم وجود غشای سلولی خارجی در باکتری های گرم مثبت نسبت داده می شود که در عوض توسط یک دیواره سلولی قوی پوشانده شده است. ابعاد مولکولی پنی سیلین اجازه عبور آن را از میان شکاف های گلیکوپروتئین در دیواره سلولی می دهد. در نتیجه، باکتری های گرم مثبت حساسیت بالایی به پنی سیلین از خود نشان می دهند، مشخصه ای که ابتدا در طی کشف آنتی بیوتیک در سال 1928 مشاهده شد.

مکانیسم ورود پنی سیلین و سایر مولکول ها به باکتری های گرم منفی به طور قابل توجهی متفاوت است. اگرچه باکتری های گرم منفی دارای دیواره های سلولی نازک تری هستند، اما سطح خارجی آنها توسط یک غشای سلولی اضافی که غشای خارجی نامیده می شود، احاطه شده است. این غشای خارجی که از یک لایه دولایه لیپیدی (به ویژه یک زنجیره لیپوپلی ساکارید) تشکیل شده است، مانع از عبور مولکول های آبدوست مانند پنی سیلین می شود. در نتیجه، به عنوان یک مانع دفاعی اولیه در برابر مواد سمی عمل می کند و مقاومت نسبی گونه های گرم منفی را نسبت به باکتری های گرم مثبت به آنتی بیوتیک ها توضیح می دهد. با این وجود، پنی سیلین می تواند از طریق انتشار از طریق کانال های آبی معروف به پورین، به باکتری های گرم منفی نفوذ کند، که پروتئین های غشای بیرونی هستند که در ماتریکس لیپیدی پراکنده شده اند و انتقال مواد مغذی و آنتی بیوتیک ها را به داخل سلول باکتری تسهیل می کنند. در حالی که پورین ها به اندازه کافی بزرگ هستند تا امکان انتشار بیشتر پنی سیلین ها را فراهم کنند، سرعت عبور بستگی به اندازه مولکولی خاص دارو دارد. به عنوان مثال، پنی سیلین G بزرگتر انتشار آهسته از طریق پورین ها را نشان می دهد، در حالی که ترکیبات کوچکتر مانند آمپی سیلین و آموکسی سیلین بسیار سریعتر منتشر می شوند. در مقابل، اندازه قابل توجه وانکومایسین مانع از عبور آن از پورین ها می شود و آن را در برابر باکتری های گرم منفی بی اثر می کند. ابعاد و کمیت پورین ها در گونه های مختلف باکتری متفاوت است. بنابراین، تأثیر متقابل بین اندازه مولکولی پنی سیلین و ویژگی های پورین، حساسیت یا درجات مختلف مقاومت باکتری های گرم منفی را به پنی سیلین های خاص دیکته می کند.

مکانیسم عمل

پنی سیلین اثر ضد باکتریایی خود را با ممانعت از مراحل نهایی سنتز پپتیدوگلیکان، یک جزء ساختاری حیاتی دیواره سلولی باکتری، اعمال می کند. به طور خاص، فعالیت آنزیمی ضروری برای اتصال متقابل پپتیدوگلیکان ها در مرحله پایانی بیوسنتز دیواره سلولی را هدف قرار داده و آن را مهار می کند. این مهار از طریق اتصال حلقه بتالاکتام پنی سیلین به پروتئین های متصل شونده به پنی سیلین (PBPs) رخ می دهد. کاهش حاصله در پیوندهای متقابل پپتیدوگلیکان یکپارچگی دیواره سلولی را به خطر می اندازد و به دلیل ناتوانی در حفظ تعادل اسمزی منجر به هجوم کنترل نشده آب به داخل سلول می شود. در نهایت، این عدم تعادل اسمزی در لیز سلولی و نابودی باکتری به اوج خود می رسد.

سلول های باکتریایی به طور مداوم دیواره های سلولی پپتیدوگلیکان خود را بازسازی می کنند و همزمان بخش هایی را در طول رشد و تقسیم سنتز و تجزیه می کنند. در مراحل پایانی بیوسنتز پپتیدوگلیکان، پنتاپپتید یوریدین دی فسفات-N-استیل مورامیک اسید (UDP-MurNAc) تولید می شود که دارای D-آلانیل-D-آمینو اسید آمینه و هم اسید آمینه اسف آلانین است. انتقال آنزیمی D-آلانین توسط DD-ترانس پپتیداز، دسته ای از آنزیم ها که شامل پروتئین های متصل شونده به پنی سیلین است، کاتالیز می شود. یکپارچگی ساختاری دیواره سلولی باکتری به پیوند متقابل بین UDP-MurNAc و N-استیل گلوکزامین بستگی دارد. به دلیل شباهت های ساختاری، پنی سیلین و سایر آنتی بیوتیک های بتالاکتام به عنوان آنالوگ های ساختاری دی پپتید D-آلانین-D-آلانین در UDP-MurNAc عمل می کنند. در نتیجه، ترانس پپتیداز DD ترجیحاً به حلقه بتالاکتام چهار عضوی پنی سیلین متصل می شود تا بستر طبیعی آن، UDP-MurNAc. این اتصال ترانس پپتیداز DD را غیرفعال می‌کند و در نتیجه از تشکیل پیوندهای متقابل ضروری بین UDP-MurNAc و N-استیل گلوکزامین جلوگیری می‌کند. این اختلال منجر به عدم تعادل بین سنتز و تخریب دیواره سلولی می شود که در نهایت منجر به مرگ سریع سلول های باکتریایی می شود.

فعالیت ادامه دار آنزیم هایی که پیوندهای متقابل پپتیدوگلیکان را هیدرولیز می کنند، همراه با مهار تشکیل پیوند متقابل، دیواره سلولی باکتری را به خطر می اندازد. این منجر به عدم تعادل فزاینده در فشار اسمزی می شود که در نهایت منجر به مرگ سلولی از طریق سیتولیز می شود. علاوه بر این، تجمع پیش سازهای پپتیدوگلیکان هیدرولازها و اتولیزین های دیواره سلولی باکتریایی را فعال می کند که باعث تخریب بیشتر پپتیدوگلیکان ها در دیواره سلولی می شود. اندازه کوچک پنی‌سیلین‌ها با ایجاد امکان نفوذ کامل به دیواره سلولی، کارایی آن‌ها را افزایش می‌دهد، ویژگی که آنتی‌بیوتیک‌های گلیکوپپتیدی بسیار بزرگ‌تر، مانند وانکومایسین و تیکوپلانین، مشترک نیستند.

باکتری‌های گرم مثبتی که دیواره سلولی خود را از دست داده‌اند، پروتوپلاست نامیده می‌شوند. برعکس، باکتری های گرم منفی، به دنبال درمان با پنی سیلین، دیواره سلولی خود را به طور کامل نمی ریزند و در نتیجه به آنها اسفروپلاست می گویند.

پنی سیلین در صورت تجویز همزمان با آمینوگلیکوزیدها، اثر هم افزایی از خود نشان می دهد. این هم افزایی به این دلیل به وجود می آید که مهار سنتز پپتیدوگلیکان توسط پنی سیلین، نفوذ آسان تر آمینوگلیکوزیدها به دیواره سلولی باکتری را تسهیل می کند و در نتیجه باعث ایجاد اختلال در سنتز پروتئین باکتریایی داخل سلولی می شود. در نتیجه، این ترکیب منجر به کاهش حداقل غلظت باکتری‌کشی (MBC) برای میکروارگانیسم‌های حساس می‌شود.

پنی‌سیلین‌ها، همراه با سایر آنتی‌بیوتیک‌های β-لاکتام، از تقسیم ارگانیسم‌های مختلف، از جمله باکتری‌ها (مانند سیانوباکتری‌ها)، سلول‌های سیانول (سیانول‌ها) و سلول‌های سیانل (عکس‌ها) جلوگیری می‌کنند. کلروپلاست های بریوفیت ها قابل ذکر است که این آنتی بیوتیک ها بر روی پلاستیدهای گیاهان آوندی بسیار تکامل یافته تأثیر نمی گذارند. این تاثیر متمایز شواهدی را ارائه می‌کند که از نظریه درون همزیستی در مورد تکامل تقسیم پلاستید در گیاهان زمینی پشتیبانی می‌کند.

بعضی از باکتری‌ها بتالاکتامازها را سنتز می‌کنند، آنزیم‌هایی که حلقه بتالاکتام را هیدرولیز می‌کنند و در نتیجه به پنی سیلین مقاومت می‌کنند. در نتیجه، برخی از فرمول‌های پنی‌سیلین از نظر شیمیایی اصلاح می‌شوند یا با سایر عوامل برای مبارزه با باکتری‌های مقاوم به آنتی‌بیوتیک یا درمان بیماران دچار نقص ایمنی تجویز می‌شوند. مصرف همزمان پنی سیلین با مهارکننده های بتالاکتاماز، مانند اسید کلاوولانیک یا تازوباکتام، اثربخشی پنی سیلین را در برابر سویه های مولد بتالاکتاماز بازیابی می کند. این مهارکننده‌ها به‌طور برگشت‌ناپذیر به بتالاکتاماز متصل می‌شوند و از شکافتن حلقه‌های بتالاکتام مولکول آنتی‌بیوتیک توسط آنزیم جلوگیری می‌کنند. یک رویکرد جایگزین شامل پنی‌سیلین‌های اصلاح‌شده مانند فلوکلوکساسیلین است که به دلیل یک زنجیره جانبی آسیلی که از حلقه بتا-لاکتام آن در برابر تخریب آنزیمی محافظت می‌کند، علیه باکتری‌های تولیدکننده بتالاکتاماز فعالیت دارد.

فارماکوکینتیک

پنی سیلین اتصال کم به پروتئین پلاسما را نشان می دهد. فراهمی زیستی آن بر اساس نوع متفاوت است: پنی سیلین G فراهمی زیستی پایینی را نشان می دهد، معمولاً زیر 30 درصد، در حالی که پنی سیلین V به فراهمی زیستی بالاتری دست می یابد که از 60 درصد تا 70 درصد متغیر است.

پنی سیلین نیمه عمر کوتاهی دارد و تحت دفع کلیوی قرار می گیرد. در نتیجه، تجویز حداقل چهار بار در روز برای حفظ غلظت خونی درمانی ضروری است. دستورالعمل‌های تاریخی برای استفاده از پنی‌سیلین از تزریق‌های مکرر هر سه ساعت یک‌بار حمایت می‌کردند، با رژیم دوز آن به‌طور استعاری شبیه تلاش برای پر کردن وان حمام بدون درپوش. این دوز مکرر در حال حاضر به دلیل در دسترس بودن گسترده دوزهای بزرگتر و مقرون به صرفه تر پنی سیلین، اهمیت کمتری دارد. با این وجود، برخی از مقامات پزشکی هنوز تزریق مداوم پنی سیلین را برای اثر درمانی مطلوب تایید می کنند.

مقاومت

پس از کشف پنی سیلین خام توسط الکساندر فلمینگ در سال 1928، یک مشاهدات قابل توجه مقاومت ذاتی گونه های باکتریایی متعدد به اثرات آن بود. ارنست چین و ادوارد آبراهام متعاقباً این پدیده را در حین بررسی مکانیسم دقیق عمل پنی سیلین روشن کردند. در سال 1940، آنها شناسایی کردند که باکتری های مقاوم، مانند اشریشیا کلی، آنزیم های خاصی تولید می کنند که قادر به تجزیه مولکول های پنی سیلین هستند و در نتیجه مقاومت آنتی بیوتیکی ایجاد می کنند. آنها این آنزیم پنی سیلیناز را تعیین کردند که اکنون در کلاس وسیع تری از بتالاکتامازها طبقه بندی می شود. این بتالاکتامازها به صورت درون زا در بسیاری از گونه های باکتریایی وجود دارند و تولید آنها می تواند در سایر گونه ها به دنبال قرار گرفتن در معرض آنتی بیوتیک پایدار القا شود. مقاومت باکتریایی معمولاً از طریق سه مکانیسم اصلی آشکار می شود: کاهش نفوذپذیری باکتری، کاهش میل پیوندی پروتئین های متصل شونده به پنی سیلین (PBPs)، یا تخریب آنزیمی آنتی بیوتیک از طریق بیان β-لاکتاماز. از طریق هر یک از این مسیرها، باکتری ها اغلب به چندین آنتی بیوتیک مقاوم می شوند، پدیده ای که به عنوان مقاومت چند دارویی شناخته می شود.

مکانیسم های مقاومت می تواند بسیار پیچیده باشد. هنگامی که باکتری ها نفوذپذیری کمتری از خود نشان می دهند، مکانیسم های مقاومت ویژه بین باکتری های گرم مثبت و گرم منفی متفاوت است. در ارگانیسم های گرم مثبت، انسداد پنی سیلین معمولاً از تغییرات در دیواره سلولی ناشی می شود. به عنوان مثال، مقاومت وانکومایسین در S. اورئوساز سنتز پپتیدوگلیکان تقویت شده ناشی می شود که به طور قابل توجهی دیواره سلولی را ضخیم می کند و در نتیجه مانع از نفوذ موثر پنی سیلین می شود. در مقابل، مقاومت در باکتری‌های گرم منفی به تغییرات جهشی که بر ساختار و کمیت پورین‌ها تأثیر می‌گذارد نسبت داده می‌شود. در گونه هایی مانند Pseudomonas aeruginosa، تعداد پورین ها کاهش یافته است. در مقابل، باکتری‌هایی مانند گونه‌های Enterobacter، Escherichia coli و Klebsiella Pneumoniae دارای پورین‌های اصلاح‌شده، از جمله انواع غیر اختصاصی (مانند گروه‌های OmpC و OmpF) هستند که قادر به انتقال پنی‌سیلین‌ها

پروتئین های متصل شونده به پنی سیلین (PBPs) تنوع قابل توجهی از خود نشان می دهند. یک نمونه رایج در استرپتوکوک پنومونیه رخ می‌دهد، جایی که جهش در ژن‌های PBP منجر به PBP‌های جهش‌یافته با کاهش تمایل اتصال به پنی‌سیلین‌ها می‌شود. به طور خاص، S. pneumoniae شش PBP جهش یافته دارد که PBP1a، PBP2b، PBP2x، و گاهاً PBP2a در این میل ترکیبی دخیل هستند. S. اورئوسمی تواند یک ژن رمزی را فعال کند و در نتیجه یک PBP متمایز، PBD2 تولید می کند، که همچنین میل اتصال کم به پنی سیلین ها را نشان می دهد. یک نوع قابل توجه S مقاوم به متی سیلین است. aureus (MRSA)، یک سویه مقاوم نه تنها به پنی سیلین و سایر بتالاکتام ها، بلکه به اکثر آنتی بیوتیک ها نیز مقاوم است. این سویه باکتریایی پس از معرفی متی سیلین در سال 1959 پدیدار شد. در MRSA، جهش در ژن های PBP (بخشی از سیستم mec) یک پروتئین متفاوت به نام PBP2a (همچنین به عنوان PBP2' شناخته می شود)، در کنار چهار PBP طبیعی تولید می کند. PBP2a تمایل اتصال ضعیفی به پنی سیلین نشان می دهد و فاقد فعالیت گلیکوزیل ترانسفراز ضروری برای سنتز کامل پپتیدوگلیکان است، عملکردی که توسط چهار PBP طبیعی انجام می شود. در Helicobacter cinaedi، جهش های متعدد در ژن های مختلف به شکل گیری انواع مختلف PBP کمک می کند.

تجزیه آنزیمی توسط بتالاکتامازها حیاتی ترین مکانیسم مقاومت به پنی سیلین را تشکیل می دهد که اغلب به عنوان "بزرگترین تهدید برای استفاده از [پنی سیلین]" شناخته می شود. این مکانیسم همچنین اولین مکانی بود که شناسایی شد. طی آزمایشات خالص سازی پنی سیلین و فعالیت بیولوژیکی که در سال 1940 انجام شد، مشاهده شد که E. coli عدم حساسیت نشان داد. علت زمینه ای متعاقباً به عنوان تولید پنی سیلیناز، آنزیمی (و بنابراین اولین β-لاکتاماز شناخته شده) در E شناسایی شد. coli قادر به تخریب آسان پنی سیلین است. در حال حاضر، بیش از 2000 نوع بتالاکتاماز شناسایی شده است که هر کدام دارای یک توالی اسید آمینه منحصر به فرد و فعالیت آنزیمی مربوطه هستند. در حالی که همه بتالاکتامازها می توانند حلقه های بتالاکتام را هیدرولیز کنند، مکان های هدف دقیق آنها متفاوت است. این آنزیم ها در مقادیر قابل توجهی بر روی سطح باکتری توسط باکتری های گرم مثبت ترشح می شوند، البته به میزان کمتری توسط گونه های گرم منفی. در نتیجه، در عفونت های چند میکروبی، باکتری های گرم مثبت می توانند از سلول های گرم منفی حساس به پنی سیلین محافظت کنند.

در P. aeruginosa، مکانیسم‌های مقاومت متمایز شامل مقاومت با واسطه بیوفیلم و تشکیل سلول‌های مقاوم به چند دارو است.

تاریخچه

کشف

گزارش‌های مربوط به خواص ضد باکتریایی قالب پنی سیلیوم در اواخر قرن نوزدهم پدیدار شد. با این حال، محققان در ابتدا نتوانستند مکانیسم اصلی را مشخص کنند. پزشک اسکاتلندی الکساندر فلمینگ، که در بیمارستان سنت ماری در لندن (در حال حاضر وابسته به کالج امپریال) کار می کرد، اولین کسی بود که اثر ضد باکتری Penicillium rubens را نشان داد. در 3 سپتامبر 1928، او به طور سرسام آور مشاهده کرد که آلودگی قارچی در کشت باکتریایی استافیلوکوکوس اورئوس به نظر می رسد که باکتری را از بین می برد. او متعاقباً این یافته را از طریق آزمایش جدیدی که در 28 سپتامبر 1928 انجام شد تأیید کرد. نتایج آزمایشی او در سال 1929 منتشر شد که در آن او ماده ضد باکتری (عصاره قارچ) را به عنوان پنی سیلین معرفی کرد.

C. J. La Touche گونه های قارچی را به عنوان Penicillium rubrum طبقه بندی کرد (که متعاقباً توسط چارلز تام به P. notatum و P. chrysogenum طبقه بندی شد، قبل از اینکه به طور قطعی به عنوان P. rubens تعیین شود). فلمینگ در ابتدا کاربرد پنی سیلین را به عنوان یک ضد عفونی کننده پیش بینی می کرد و این پتانسیل را به قدرت قابل توجه و سمیت کم آن نسبت به ضد عفونی کننده های امروزی نسبت می داد و همچنین کاربرد آزمایشگاهی آن را در جداسازی باسیلوس آنفولانزا (اکنون به عنوان HaemophilusHaemophilusFleming> شناخته می شود) تشخیص داد. جامعه علمی از اهمیت کشف او. این مشکل عمدتاً از چالش‌های بزرگ مرتبط با جداسازی پنی‌سیلین ناشی می‌شود که توسعه دارویی آن را به ظاهر غیرعملی نشان می‌دهد. گمانه زنی ها حاکی از آن است که مشارکت قبلی جامعه علمی گسترده تر، که به طور بالقوه توسط حمایت مؤثرتر فلمینگ تقویت شده بود، می توانست توسعه پنی سیلین را تا چندین سال تسریع بخشد.

اهمیت عمیق مشارکت های او به طور رسمی از طریق تعیین یک مکان تاریخی بین المللی تاریخی شیمیایی در موزه لندن در نوامبر 9 در موزه الکساندر رد در لندن F1 به رسمیت شناخته شد. 1999.

برنامه توسعه و بالینی

در سال 1930، سیسیل جورج پین، پاتولوژیست وابسته به بیمارستان سلطنتی در شفیلد، در 25 نوامبر 1930 با استفاده از پنی سیلین (مشتق شده از عصاره قارچ) به درمان موفقیت آمیز چشمی نوزادان، عفونت گنوکوکی مبتلا به نوزادان دست یافت.

در سال 1940، دانشمند استرالیایی هاوارد فلوری (متعاقباً بارون فلوری) و تیم تحقیقاتی او - متشکل از ارنست چین، ادوارد آبراهام، آرتور دانکن گاردنر، نورمن هیتلی، مارگارت جنینگز، ژان اور-اوینگ، و آرتور گوردون سندرز، تولیدی دانشگاه ویلیام ساندرز از دانشگاه اوردکس پنی سیلین غلیظ از آبگوشت کشت قارچ. این فرم غلیظ هم اثر باکتری کشی in vitro و هم in vivo را نشان داد. در سال 1941، کاربرد درمانی آنها برای آلبرت الکساندر، پلیسی که از عفونت شدید صورت رنج می برد، در ابتدا باعث بهبودی شد. با این حال، متأسفانه کاهش ذخایر پنی سیلین منجر به مرگ او شد. به دنبال این، نتایج موفقیت آمیزی در درمان چندین بیمار دیگر به دست آمد. قابل ذکر است، در دسامبر 1942، بازماندگان آتش سوزی Cocoanut Grove در بوستون، ایالات متحده، اولین گروه از بیماران سوختگی را برای دریافت درمان موفق پنی سیلین معرفی کردند.

اولین کاربرد موفقیت آمیز پنی سیلین خالص در سال 1942، زمانی که فلمینگ آن را به یک عفونت اعصاب کشنده و قوی به هاری تزریق کرد، رخ داد. مننژیت) که در غیر این صورت کشنده بود. در این مقطع، گروه تحقیقاتی آکسفورد تنها مقدار محدودی از این ماده را در اختیار داشت. فلوری سخاوتمندانه تمام سهام باقی مانده خود را به فلمینگ داد. لامبرت طی 24 ساعت پس از شروع درمان بهبود قابل توجهی را نشان داد و در عرض یک هفته به بهبودی کامل دست یافت. فلمینگ متعاقباً این کارآزمایی بالینی را در Lancet در سال 1943 مستند کرد. در پاسخ به این پیشرفت چشمگیر پزشکی، کابینه جنگ بریتانیا کمیته پنی سیلین را در 5 آوریل 1943 تأسیس کرد و پروژه هایی را با هدف تولید در مقیاس بزرگ آغاز کرد.

تولید در مقیاس صنعتی

هنگامی که کاربرد درمانی تایید شد، تیم آکسفورد با محدودیت هایی در تولید مقادیر کافی در محیط آزمایشگاهی خود مواجه شد. فلوری و هیتلی که نتوانستند از حمایت کافی از سوی دولت اعلیحضرت برخوردار شوند، در ژوئن 1941 با حمل نمونه های قالب خود به ایالات متحده سفر کردند تا با هدف مشارکت دولت فدرال ایالات متحده در تلاش های تولید در مقیاس بزرگ، اقدام کنند. گسترش آنها آنها را به آزمایشگاه تحقیقاتی منطقه ای شمالی (NRRL، که در حال حاضر به عنوان مرکز ملی تحقیقات بهره برداری کشاورزی شناخته می شود) در وزارت کشاورزی ایالات متحده در پیوریا، ایلینویز، مکانی که برای فرآیندهای تخمیر گسترده مجهز شده است، هدایت کرد. این همکاری به سرعت کشت انبوه قالب و جستجوی سیستماتیک برای سویه‌های مولدتر را آغاز کرد.

کاربرد درمانی اولیه پنی سیلین در 14 مارس 1942، زمانی که یک بیمار مبتلا به سپسیس استرپتوکوکی، پنی سیلین ساخت ایالات متحده را از Merck & شرکت . قابل توجه است که نیمی از کل عرضه پنی سیلین موجود در آن زمان به این بیمار، آن میلر اختصاص داده شد. تا ژوئن 1942، ایالات متحده پنی سیلین کافی برای درمان تنها ده نفر در اختیار داشت. یک برنامه استراتژیک برای توزیع گسترده پنی سیلین به نیروهای متفقین درگیر در اروپا توسط هیئت تولید جنگ در ژوئیه 1943 تدوین شد. پیشرفت در تحقیقات تخمیر شامل مشروب غلیظ ذرت در NRRL، ایالات متحده را قادر ساخت تا 2.3 میلیون دوز تولید کند که برای تهاجم جهانی به نرماندی آماده بود. طالبی در Peoria، Illinois، به عنوان حاوی سویه کپک بهینه برای تولید پنی سیلین از طریق روش مشروب تند ذرت در بازار است. این سویه جدید افزایش شش برابری تولید پنی سیلین را در مقایسه با قالب اصلی فلمینگ تسهیل کرد. جاسپر اچ. کین، دانشمند فایزر، یک روش تخمیر تانک عمیق را برای تولید مقادیر قابل توجهی از پنی سیلین درجه دارویی پیشنهاد کرد. تولید بعدی در مقیاس بزرگ از طریق توسعه تأسیسات تخمیر تانک عمیق توسط مهندس شیمی مارگارت هاچینسون روسو محقق شد. در نتیجه، به دلیل جنگ و تلاش‌های هیئت تولید جنگ، تولید سالانه تا ژوئن 1945 از 646 میلیارد دستگاه فراتر رفت.

G. ریموند رتیو تلاش های جنگی آمریکا را از طریق تکنیک های ابتکاری خود برای تولید تجاری پنی سیلین به طور قابل توجهی پیش برد. او تخصص خود را در زمینه تخم ریزی قارچ با اصول عملیاتی جداکننده کرم شارپلز ادغام کرد. تا سال 1943، آزمایشگاه رتیو مسئول تولید اکثریت عرضه جهانی پنی سیلین بود. در طول جنگ جهانی دوم، پنی سیلین به طور قابل ملاحظه ای میزان مرگ و میر و قطع عضو ناشی از زخم های عفونی را در میان نیروهای متفقین کاهش داد و تخمین زده می شود 12 تا 15 درصد از زندگی را حفظ کند. با این وجود، در دسترس بودن دارو به دلیل چالش های تولید در مقیاس بزرگ و پاکسازی سریع کلیوی آن، که تجویز مکرر آن را الزامی می کرد، به شدت محدود شد. اندرو جکسون مویر در سال 1945 روش هایی را برای تولید انبوه پنی سیلین به ثبت رساند. برعکس، فلوری تصمیم گرفت که پنی سیلین را ثبت اختراع نکند، زیرا سر هنری دیل به او توصیه کرده بود که چنین اقدامی از نظر اخلاقی مشکوک است.

پنی سیلین تحت دفع فعال قرار می گیرد و تقریباً 80 درصد از بدن دفع شده از بدن تزریق می شود. در دوره نوپای استفاده از پنی سیلین، کمیاب بودن و ارزش بالای دارو باعث شد تا ادرار بیماران تحت درمان برای جداسازی و استفاده مجدد از پنی سیلین دفع شده جمع آوری شود. محققان با درک این موضوع به عنوان یک راه حل ناکافی، به دنبال روش هایی برای کاهش دفع پنی سیلین بودند. هدف آنها شناسایی مولکولی بود که قادر به رقابت با پنی سیلین برای انتقال دهنده اسید آلی مسئول حذف آن است، در نتیجه به ناقل اجازه می داد تا ماده رقیب را ترجیحا دفع کند و پنی سیلین را حفظ کند. عامل اوریکوزوریک پروبنسید به عنوان یک ترکیب موثر شناسایی شد. مصرف همزمان پروبنسید و پنی سیلین منجر به مهار رقابتی پروبنسید از دفع پنی سیلین و در نتیجه افزایش غلظت سیستمیک پنی سیلین و افزایش مدت زمان درمانی آن می شود. در نهایت، توسعه روش‌های تولید انبوه و پنی‌سیلین‌های نیمه مصنوعی محدودیت‌های عرضه را کاهش داد و منجر به کاهش استفاده از پروبنسید برای این منظور شد. با این وجود، پروبنسید برای عفونت‌های خاص که نیاز به غلظت فوق‌العاده بالای پنی‌سیلین دارند، کاربرد خود را حفظ می‌کند.

پس از پایان جنگ جهانی دوم، استرالیا اولین کشوری شد که پنی‌سیلین را برای کاربرد غیرنظامی مجاز کرد. در ایالات متحده، پنی سیلین در 15 مارس 1945 در دسترس عموم قرار گرفت.

فلمینگ، فلوری، و چین به طور مشترک جایزه نوبل 1945 را در فیزیولوژی یا پزشکی به رسمیت شناختن کمک هایشان در توسعه پنی سیلین دریافت کردند.

تعیین ساختار و سنتز کل

ادوارد آبراهام در ابتدا ساختار شیمیایی پنی سیلین را در سال 1942 پیشنهاد کرد. این ساختار متعاقباً در سال 1945 از طریق کریستالوگرافی اشعه ایکس توسط دوروتی کروفوت هاجکین، که او نیز وابسته به آکسفورد بود، تأیید شد. هوچکین بعداً جایزه نوبل شیمی را در سال 1964 به خاطر این و سایر توضیحات ساختاری مهم دریافت کرد.

در سال 1957، شیمیدان جان سی. شیهان در موسسه فناوری ماساچوست (MIT) به اولین سنتز شیمیایی پنی سیلین دست یافت. شیهان تحقیقات خود را در مورد سنتز پنی سیلین در سال 1948 آغاز کرده بود، که در طی آن روش‌های جدیدی را برای سنتز پپتید پیشگام کرد و گروه‌های محافظ نوآورانه‌ای را معرفی کرد که برای پوشاندن واکنش‌پذیری بخش‌های عملکردی خاص عمل می‌کنند. در حالی که مسیر مصنوعی اولیه شیهان برای تولید پنی سیلین در مقیاس بزرگ نامناسب بود، به ویژه اسید 6-آمینو پنی سیلانیک (6-APA)، هسته اساسی پنی سیلین، را به عنوان یک واسطه کلیدی تولید کرد.

6-APA توسط محققان در آزمایشگاه های تحقیقاتی Beecham به نام Beecham Research Laboratoryly (subse) شناسایی شد. 1957، با یافته‌های منتشر شده در سال 1959. عامل‌سازی هسته 6-APA باعث ایجاد مشتقات جدید پنی‌سیلین شد که تطبیق‌پذیری و فعالیت دارویی بهبود یافته را نشان می‌دهند.

تکامل مشتقات پنی سیلین

محدوده درمانی محدود، یا "طیف فعالیت" پنی سیلین های اولیه، همراه با اثربخشی خوراکی غیربهینه فنوکسی متیل پنی سیلین، تحقیقات گسترده ای را در مورد مشتقات پنی سیلین انجام داد که قادر به رسیدگی به طیف وسیع تری از عفونت ها هستند. جداسازی موفقیت آمیز 6-APA، هسته اصلی پنی سیلین، سنتز پنی سیلین های نیمه مصنوعی را تسهیل کرد، که پیشرفت های قابل توجهی را نسبت به بنزیل پنی سیلین از نظر فراهمی زیستی، طیف فعالیت، پایداری شیمیایی، و تحمل بیمار ارائه کرد. این ترکیب در مقایسه با فرمولاسیون پنی سیلین اصلی، طیف وسیع تری از فعالیت ضد میکروبی از خود نشان داد. تحقیقات بعدی منجر به کشف پنی سیلین های مقاوم به بتالاکتاماز مانند فلوکلوکساسیلین، دیکلوکساسیلین و متی سیلین شد. این عوامل برای اثربخشی خود در برابر گونه های باکتریایی تولید کننده آنزیم بتالاکتاماز بسیار مهم بودند. با این حال، آنها در برابر سویه های استافیلوکوکوس اورئوس (MRSA) مقاوم به متی سیلین که متعاقباً تکامل یافتند، ناکارآمد بودند.

پیشرفت های بیشتر در کلاس پنی سیلین شامل پنی سیلین های ضد شبه مونال بود که نمونه ای از آنها توسط کاربنی سیلین، تیکارسیلین و تیکارسیلینف نشان داده شد. باکتری های گرم منفی با این وجود، کاربرد اساسی حلقه β-لاکتام با حضور مداوم آن به عنوان یک موتیف ساختاری مرکزی در کلاس‌های آنتی‌بیوتیک مرتبط، از جمله مکیلینام‌ها، کارباپنم‌ها، و به‌ویژه سفالوسپورین‌ها مشخص می‌شود.

تولید صنعتی

پنی سیلین از طریق تخمیر سوبستراهای مختلف قند توسط قارچ Penicillium rubens سنتز می شود. در طی این تخمیر، پنی سیلین به عنوان یک متابولیت ثانویه تولید می شود، به ویژه زمانی که رشد قارچ تحت شرایط استرس بازدارنده باشد. مسیر بیوسنتزی در معرض بازدارندگی است، جایی که محصول جانبی l-لیزین آنزیم هموسیترات سنتاز را مهار می‌کند.

α-کتوگلوتارات + AcCoA → هموسیترات → L-α-آمینوآدیپیک اسید → L-لیزین + β-لاکتام

سلول‌های

پنی‌سیلیوم از طریق روش کشت دسته‌ای تغذیه می‌شوند، که به طور مداوم سلول‌ها را در شرایط استرسی که برای القای بیوسنتز پنی‌سیلین ضروری است، قرار می‌دهد. اگرچه گلوکز، زمانی که به عنوان منبع کربن مورد استفاده قرار می گیرد، آنزیم های دخیل در بیوسنتز پنی سیلین را سرکوب می کند، لاکتوز چنین اثری را نشان نمی دهد و سطوح قلیایی PH می تواند با این مکانیسم تنظیمی مقابله کند. افزایش غلظت فسفات، اکسیژن فراوان، و ترکیب آمونیوم به عنوان منبع نیتروژن، تولید پنی سیلین را مهار می کند، در حالی که متیونین می تواند به عنوان یک منبع انحصاری نیتروژن/گوگرد عمل کند و اثرات محرکی ایجاد کند. روش‌های خاص مورد استفاده شامل PCR مستعد خطا، قطع DNA، خارش و PCR همپوشانی رشته‌ای است.

بیوسنتز پنی سیلین

خوشه ژنی مسئول بیوسنتز پنی سیلین ابتدا در سال 1990 شبیه سازی و توالی یابی شد. بیوسنتز پنی سیلین G (بنزیل پنی سیلین) در سه مرحله اولیه و بحرانی انجام می شود.

مرحله اولیه شامل تراکم سه آمینو اسید-L-α-آمینوآدیپیک اسید، L-سیستئین و L-والین- برای تشکیل یک تری پپتید است. قبل از این تراکم، اسید آمینه L-والین تحت اپیمریزاسیون قرار می گیرد و به D-والین تبدیل می شود. تری پپتید متراکم حاصل، δ-(L-α-آمینوآدیپیل)-L-سیستئین-D-والین (ACV) تعیین می شود. هم واکنش تراکم و هم فرآیند اپیمر شدن توسط آنزیم δ-(L-α-آمینوآدیپیل)-L-سیستئین-D-والین سنتتاز (ACVS) کاتالیز می شوند، که به عنوان یک ptNPSYNPSOHETAL عمل می کند. مرحله دوم در بیوسنتز پنی سیلین G شامل تبدیل اکسیداتیو ACV خطی به ایزوپنی سیلین N میانی دو حلقه ای است، واکنشی که توسط ایزوپنی سیلین N سنتاز (IPNS) کاتالیز می شود. این آنزیم توسط ژن pcbC کد گذاری می شود. ایزوپنی سیلین N به عنوان یک واسطه نسبتا ضعیف عمل می کند و اثر آنتی بیوتیکی محدودی از خود نشان می دهد.
مرحله پایانی مستلزم یک واکنش ترانس آمیداسیون است که توسط ایزوپنی سیلین N-آسیل ترانسفراز تسهیل می شود. در طی این فرآیند، زنجیره جانبی α-آمینو آدیپیل ایزوپنی سیلین N جدا شده و متعاقباً با یک زنجیره جانبی فنیل استیل جایگزین می شود. این واکنش خاص توسط ژن penDE کنترل می شود، یک عنصر ژنتیکی که در مسیر کلی تولید پنی سیلین متمایز است.

قارچ های دارویی

قارچ های دارویی
بتا-لاکتاماز

مراجع

مدل ساختار پنی سیلین، توسعه یافته توسط دوروتی هاجکین و همکاران، نگهداری شده در موزه تاریخ علم، آکسفورد.
کشف پنی سیلین، فیلمی تولید شده توسط دولت که کشف پنی سیلین توسط سر الکساندر فلمینگ و توسعه بعدی آن به عنوان یک آنتی بیوتیک توسط هوارد فلوری و ارنست بوریس چین را مستند می کند.
پنی سیلین، در جدول دوره ای ویدئوها (دانشگاه ناتینگهام).
"پنی سیلین رها شده برای غیرنظامیان برای هر بیمار 35 دلار هزینه دارد"، ساینس عامه پسند، اوت 1944.
قسمت 2 (از 4): "داروهای پزشکی" از مجموعه های بی بی سی Four و PBS: زندگی اضافی: تاریخچه کوتاه زندگی طولانی تر (2021).

پنی سیلین (Penicillin)