Globulo rosso (Red blood cell)

I globuli rossi (RBC), noti anche come eritrociti, sono il tipo predominante di cellule del sangue nei vertebrati, principalmente responsabili del trasporto di ossigeno (O2) ai tessuti corporei attraverso il sistema circolatorio. In contesti accademici e medici, queste cellule sono spesso chiamate eritrociti, un nome derivato dalle parole del greco antico: erythros, che significa "rosso", e kytos, che significa "vaso cavo", con il suffisso -cyte che ora significa "cellula". Altre designazioni includono globuli rossi, cellule eritroidi e occasionalmente ematidi. Gli eritrociti assorbono l'ossigeno nei polmoni (o nelle branchie nei pesci) e successivamente lo rilasciano nei tessuti mentre navigano nelle reti capillari del corpo.

Globuli rossi (globuli rossi), chiamati eritrociti (dal greco antico erythros 'rosso' e kytos 'vaso cavo', con -cyte tradotto come "cellula" nell'uso moderno) nel mondo accademico e nell'editoria medica, noti anche come globuli rossi, cellule eritroidi e raramente ematidi, sono il tipo più comune di cellule del sangue e il principale mezzo dei vertebrati per fornire ossigeno (O§3132§) ai tessuti del corpo, attraverso il flusso sanguigno attraverso il sistema circolatorio. Gli eritrociti assorbono l'ossigeno dai polmoni, o nei pesci dalle branchie, e lo rilasciano nei tessuti mentre si insinuano attraverso i capillari del corpo.

Il citoplasma dei globuli rossi è densamente ricco di emoglobina (Hb), una biomolecola ricca di ferro fondamentale per legare l'ossigeno e conferire il caratteristico colore rosso sia alle cellule che al sangue. Ogni globulo rosso umano contiene tipicamente circa 270 milioni di molecole di emoglobina. La membrana cellulare, composta da proteine ​​e lipidi, conferisce proprietà fisiologiche vitali come deformabilità e stabilità strutturale, consentendo alla cellula di attraversare il sistema circolatorio, in particolare la stretta rete capillare.

I globuli rossi umani maturi sono caratterizzati dalla loro forma a disco flessibile e biconcava. Sono anucleati e privi di organelli, un adattamento strutturale che massimizza il volume interno per l'immagazzinamento dell'emoglobina, funzionando efficacemente come sacche piene di emoglobina racchiuse da una membrana plasmatica. Negli esseri umani adulti, ogni secondo vengono generati circa 2,4 milioni di nuovi eritrociti. Queste cellule hanno origine nel midollo osseo e circolano in media per 100-120 giorni prima che i loro costituenti vengano riciclati dai macrofagi. Una circolazione completa in tutto il corpo richiede circa 60 secondi. I globuli rossi costituiscono una percentuale significativa della massa cellulare del corpo umano, rappresentando 20-30 trilioni di cellule, ovvero circa l'84% di tutte le cellule, e rappresentano quasi la metà (dal 40% al 45%) del volume totale del sangue.

I globuli rossi concentrati si riferiscono agli eritrociti che sono stati raccolti, trattati e conservati in una banca del sangue a scopo di trasfusione di sangue.

Struttura

Vertebrati

I globuli rossi sono presenti nella stragrande maggioranza dei vertebrati, compresi i mammiferi e gli esseri umani, dove fungono da componente cellulare primario per il trasporto dell'ossigeno nel sangue. Una notevole eccezione è il pesce ghiaccio coccodrillo (famiglia Channichthyidae), privo di globuli rossi. Questi pesci prosperano in acque fredde e altamente ossigenate, trasportando l'ossigeno disciolto direttamente nel plasma sanguigno. Sebbene non utilizzino l'emoglobina, i residui genetici dei geni dell'emoglobina sono ancora rilevabili nel loro genoma.

I globuli rossi dei vertebrati sono composti prevalentemente da emoglobina, una metalloproteina complessa. Questa proteina contiene gruppi eme, i cui atomi di ferro si legano in modo reversibile alle molecole di ossigeno (_O2§) nei polmoni o nelle branchie, facilitandone il rilascio in tutto il corpo. L'ossigeno si diffonde facilmente attraverso la membrana cellulare degli eritrociti. Oltre al trasporto dell’ossigeno, l’emoglobina all’interno dei globuli rossi trasporta anche una parte del prodotto di scarto metabolico, l’anidride carbonica proveniente dai tessuti. Tuttavia, la maggior parte dell'anidride carbonica di scarto viene trasportata nei capillari polmonari sotto forma di bicarbonato (HCO₃⁻) disciolto nel plasma sanguigno. La mioglobina, una molecola strutturalmente correlata all'emoglobina, funziona come una proteina che immagazzina l'ossigeno all'interno delle cellule muscolari.

Il colore caratteristico dei globuli rossi ha origine dal gruppo eme all'interno dell'emoglobina. Mentre il plasma sanguigno è tipicamente di colore paglierino, gli eritrociti stessi presentano variazioni di colore in base allo stato di ossigenazione dell'emoglobina: l'ossiemoglobina, formata quando l'ossigeno si lega, appare scarlatta, mentre la deossiemoglobina, dopo il rilascio di ossigeno, presenta una tonalità rosso scuro o bordeaux. Nonostante questi colori interni, il sangue può apparire bluastro se visto attraverso le pareti dei vasi e la pelle. La pulsossimetria sfrutta questi cambiamenti di colore dell'emoglobina per determinare in modo non invasivo la saturazione di ossigeno nel sangue arterioso attraverso l'analisi colorimetrica. L'emoglobina possiede anche un'affinità significativamente elevata per il monossido di carbonio, formando la carbossiemoglobina, che è particolarmente di colore rosso brillante. Clinicamente, i pazienti che si presentano con vampate, confusione e una lettura della saturazione del 100% apparentemente normale sulla pulsossimetria potrebbero, in effetti, soffrire di avvelenamento da monossido di carbonio.

La presenza di proteine che trasportano l'ossigeno all'interno di cellule specializzate, anziché disciolte nei fluidi corporei, ha rappresentato un significativo progresso evolutivo nei vertebrati. Questo adattamento ha facilitato una ridotta viscosità del sangue, elevate concentrazioni di ossigeno e una migliore diffusione dell’ossigeno dal flusso sanguigno nei tessuti. Le specie di vertebrati mostrano notevoli variazioni nella dimensione dei globuli rossi; in media, la larghezza dei globuli rossi è circa il 25% maggiore del diametro dei capillari, caratteristica ipotizzata per ottimizzare il trasferimento di ossigeno da queste cellule ai tessuti circostanti.

Mammiferi

I globuli rossi dei mammiferi presentano tipicamente una morfologia del disco biconcavo, caratterizzata da una forma appiattita e depressa centralmente, una sezione trasversale a forma di manubrio e un bordo toroidale lungo la periferia. Questa configurazione specifica fornisce un elevato rapporto superficie-volume (SA/V), fondamentale per un'efficiente diffusione del gas. Tuttavia, esistono notevoli eccezioni morfologiche all'interno dell'ordine Artiodactyla (ungulati con dita pari, come bovini, cervi e loro parenti), che presentano una vasta gamma di forme insolite di globuli rossi. Queste includono cellule piccole e altamente ovaloidi nei lama e nei cammelli (famiglia Camelidae), minuscole cellule sferiche nel topo cervo (famiglia Tragulidae) e forme fusiformi, lanceolate, semilunate, irregolarmente poligonali e altre forme angolari osservate nel cervo rosso e nei wapiti (famiglia Cervidae). La traiettoria evolutiva dello sviluppo dei globuli rossi nei membri di questo ordine si è discostata in modo significativo dal modello tipico dei mammiferi. In generale, i globuli rossi dei mammiferi possiedono una notevole flessibilità e deformabilità, che consente loro di navigare attraverso capillari stretti e di massimizzare il contatto superficiale adottando una forma a sigaro, rilasciando così in modo efficiente il carico utile di ossigeno.

I globuli rossi dei mammiferi si distinguono tra i vertebrati perché, nella maggior parte delle specie, mancano di un nucleo dopo la maturazione. Sebbene i nuclei siano presenti durante le prime fasi dell'eritropoiesi, vengono estrusi durante lo sviluppo man mano che le cellule maturano, un processo che crea spazio aggiuntivo per l'emoglobina. Questi globuli rossi anucleati, noti come reticolociti, successivamente perdono tutti gli altri organelli cellulari, inclusi i mitocondri, l'apparato di Golgi e il reticolo endoplasmatico.

La milza funziona come un serbatoio per i globuli rossi, sebbene questa capacità sia relativamente limitata negli esseri umani. Al contrario, in alcuni altri mammiferi, come cani e cavalli, la milza sequestra notevoli quantità di globuli rossi, che vengono poi rilasciati nel flusso sanguigno durante i periodi di stress da sforzo, aumentando così la capacità di trasporto dell'ossigeno.

Umano

Un tipico globulo rosso umano presenta un diametro del disco compreso tra circa 6,2 e 8,2 μm, con uno spessore massimo di 2–2,5 μm e uno spessore minimo centrale di 0,8–1 μm, che lo rende notevolmente più piccolo della maggior parte degli altri tipi di cellule umane. Queste cellule possiedono un volume medio di circa 90 fL e un'area superficiale di circa 136 μm². Sono in grado di gonfiarsi assumendo una forma sferica, accogliendo fino a 150 fL, senza subire distensione della membrana.

Gli esseri umani adulti possiedono tipicamente circa 20-30 trilioni di globuli rossi in un dato momento, che rappresentano circa il 70% di tutte le cellule secondo il conteggio numerico. Le donne generalmente hanno circa 4-5 milioni di globuli rossi per microlitro (millimetro cubo) di sangue, mentre gli uomini tipicamente ne hanno 5-6 milioni; gli individui che risiedono ad altitudini elevate, dove la tensione dell'ossigeno è inferiore, presenteranno conteggi più elevati. Di conseguenza, i globuli rossi sono significativamente più abbondanti degli altri componenti del sangue, con circa 4.000-11.000 globuli bianchi e 150.000-400.000 piastrine presenti per microlitro.

In media, i globuli rossi umani completano un ciclo circolatorio completo in circa 60 secondi.

La caratteristica colorazione rossa del sangue è attribuibile alle proprietà spettrali degli ioni ferro eme contenuti nell'emoglobina. Ciascuna molecola di emoglobina lega quattro gruppi eme e l'emoglobina stessa costituisce circa un terzo del volume cellulare totale. L'emoglobina facilita il trasporto di oltre il 98% dell'ossigeno corporeo, mentre l'ossigeno residuo viene disciolto nel plasma sanguigno. Complessivamente, i globuli rossi di un maschio adulto medio immagazzinano circa 2,5 grammi di ferro, pari a circa il 65% del contenuto totale di ferro del corpo.

Microstruttura

Nucleo

I globuli rossi dei mammiferi maturi sono anucleati, a significare l'assenza di un nucleo cellulare. Al contrario, i globuli rossi in altri vertebrati tipicamente mantengono i loro nuclei; le uniche eccezioni documentate includono le salamandre della famiglia Plethodontidae, dove cinque cladi distinti hanno evoluto indipendentemente vari gradi di globuli rossi enucleati (con l'evoluzione più pronunciata osservata in alcune specie del genere Batrachoseps), e i pesci appartenenti al genere Maurolicus.

L'eliminazione del nucleo nei globuli rossi dei vertebrati è stata proposta come spiegazione del successivo accumulo di DNA non codificante all'interno del genoma. Questa ipotesi presuppone che un trasporto efficiente del gas richieda che i globuli rossi attraversino capillari estremamente stretti, imponendo così un vincolo dimensionale. In assenza di eliminazione nucleare, l'accumulo di sequenze ripetute sarebbe limitato dal volume occupato dal nucleo, che si espande proporzionalmente alla dimensione del genoma.

I globuli rossi nucleati dei mammiferi si manifestano in due forme distinte: normoblasti, che rappresentano normali precursori eritropoietici degli eritrociti maturi, e megaloblasti, che sono precursori anormalmente grandi caratteristici delle anemie megaloblastiche.

Composizione della membrana

Gli eritrociti mostrano deformabilità, flessibilità, capacità di adesione intercellulare e capacità di interagire con le cellule immunitarie. Queste funzioni dipendono fortemente dalla composizione specifica della membrana eritrocitaria, che svolge un ruolo cruciale in questi processi. La membrana dei globuli rossi è composta da tre strati distinti: il glicocalice esterno, ricco di carboidrati; il doppio strato lipidico, contenente numerose proteine ​​transmembrana oltre ai suoi costituenti lipidici primari; e lo scheletro della membrana, una rete proteica strutturale situata sulla superficie interna del doppio strato lipidico. Nei globuli rossi umani e nella maggior parte dei mammiferi, le proteine costituiscono metà della massa della membrana, mentre la restante metà è composta da lipidi, in particolare fosfolipidi e colesterolo.

Lipidi di membrana

La membrana degli eritrociti presenta un caratteristico doppio strato lipidico, analogo a quelli presenti in quasi tutte le cellule umane. Questo doppio strato lipidico è costituito da colesterolo e fosfolipidi in proporzioni approssimativamente uguali in peso. La composizione lipidica specifica è fondamentale, poiché determina numerose proprietà fisiche, tra cui la permeabilità e la fluidità della membrana. Inoltre, l'attività di molte proteine di membrana è modulata attraverso le interazioni con i lipidi all'interno del doppio strato.

A differenza del colesterolo, che è uniformemente distribuito tra i foglietti interno ed esterno, i cinque fosfolipidi primari mostrano una disposizione asimmetrica.

Monostrato esterno

• Fosfatidilcolina (PC);
• Sfingomielina (SM).

Monostrato interno

• Fosfatidiletanolammina (PE);
• Fosfoinositolo (PI) (piccole quantità).
• Fosfatidilserina (PS);

La distribuzione asimmetrica dei fosfolipidi all'interno del doppio strato risulta dall'attività di varie proteine di trasporto dei fosfolipidi dipendenti e indipendenti dall'energia. Le proteine ​​chiamate "flippasi" traslocano i fosfolipidi dal monostrato esterno a quello interno, mentre le "floppasi" eseguono l'operazione inversa, spostando i fosfolipidi contro un gradiente di concentrazione in modo dipendente dall'energia. Inoltre, le proteine ​​"scramblasi" facilitano simultaneamente il movimento bidirezionale dei fosfolipidi, lungo i loro gradienti di concentrazione, in modo indipendente dall'energia. Persiste un significativo dibattito accademico riguardo all'identità precisa di queste proteine di mantenimento della membrana all'interno della membrana eritrocitaria.

Il mantenimento di una distribuzione asimmetrica dei fosfolipidi all'interno del doppio strato, esemplificata dalla localizzazione esclusiva della fosfatidilserina (PS) e dei fosfoinositoli (PI) nel monostrato interno, è cruciale per l'integrità e la funzione cellulare per diversi motivi:

• I macrofagi identificano e fagocitano gli eritrociti che espongono la fosfatidilserina (PS) sulla loro superficie esterna. Di conseguenza, il sequestro di PS all'interno del monostrato interno è fondamentale per la sopravvivenza cellulare durante le frequenti interazioni con i macrofagi del sistema reticoloendoteliale, in particolare quelli nella milza.
• La distruzione prematura degli eritrociti talassemici e falciformi è stata correlata a interruzioni dell'asimmetria lipidica, con conseguente esposizione della fosfatidilserina (PS) sul monostrato esterno.
• L'esposizione alla fosfatidilserina (PS) può migliorare l'adesione degli eritrociti alle cellule endoteliali vascolari, impedendo così il normale transito attraverso il sistema microvascolare. Pertanto, il mantenimento esclusivo del PS all'interno del lembo interno del doppio strato è essenziale per garantire il libero flusso sanguigno nella microcircolazione.
• Sia la fosfatidilserina (PS) che il fosfatidilinositolo 4,5-bifosfato (PIP2) sono in grado di regolare la funzione meccanica della membrana attraverso le loro interazioni con le proteine scheletriche, tra cui la spettrina e la proteina 4.1R. Recenti indagini indicano che il legame della spettrina al PS contribuisce a migliorare la stabilità meccanica della membrana. PIP2 aumenta il legame della banda proteica 4.1R alla glicoforina C diminuendone l'interazione con la banda proteica 3, modulando potenzialmente il collegamento tra il doppio strato e lo scheletro della membrana.

Studi recenti hanno chiarito la presenza di strutture specializzate, chiamate "zattere lipidiche", all'interno della membrana dei globuli rossi. Queste strutture sono caratterizzate dal loro arricchimento in colesterolo e sfingolipidi e dalla loro associazione con particolari proteine ​​di membrana, tra cui flotilline, STOMatine (banda 7), proteine ​​G e recettori β-adrenergici. Sebbene riconosciuti per il loro ruolo nella segnalazione cellulare all'interno delle cellule non eritroidi, è stato dimostrato che i rafts lipidici nelle cellule eritroidi mediano la segnalazione del recettore β2-adrenergico ed elevano i livelli di AMP ciclico (cAMP), influenzando così l'ingresso dei parassiti della malaria nei globuli rossi sani.

Proteine di membrana

Le proteine che compongono lo scheletro della membrana conferiscono deformabilità, flessibilità e durata ai globuli rossi. Ciò consente all'eritrocito di attraversare capillari significativamente più stretti del suo diametro (7–8 μm) e di riacquistare rapidamente la sua morfologia discoidale alla cessazione delle forze di compressione, simile al recupero elastico di un oggetto di gomma.

Sono state identificate oltre 50 proteine ​​di membrana distinte, con numeri di copie che vanno da diverse centinaia a un milione per eritrocito. Circa 25 di queste proteine ​​portano i diversi antigeni dei gruppi sanguigni, tra cui A, B e Rh, tra numerosi altri. Queste proteine ​​di membrana eseguono un ampio spettro di funzioni, che comprendono il trasporto di ioni e molecole attraverso la membrana degli eritrociti, mediando l'adesione e l'interazione con altre cellule come le cellule endoteliali, agendo come recettori di segnalazione e svolgendo altri ruoli ancora indeterminati. I gruppi sanguigni umani sono determinati dalle variazioni nelle glicoproteine ​​superficiali dei globuli rossi. Le disfunzioni di queste proteine di membrana sono collegate a numerose patologie, tra cui la sferocitosi ereditaria, l'ellittocitosi ereditaria, la stomatocitosi ereditaria e l'emoglobinuria parossistica notturna.

Proteine della membrana degli eritrociti: classificazione funzionale

Trasporti

• Banda 3: funziona come trasportatore di anioni e costituisce un elemento strutturale critico della membrana eritrocitaria, comprendendo fino al 25% della sua superficie, con circa un milione di copie per cellula. Definisce anche il gruppo sanguigno di Diego.
• Aquaporina 1: un trasportatore d'acqua che definisce il gruppo sanguigno Colton.
• Glut1: un trasportatore per glucosio e acido L-deidroascorbico.
• MCT1: un trasportatore di monocarbossilato responsabile dell'esportazione dell'acido lattico al fegato.
• Proteina antigene di Kidd: funziona come trasportatore dell'urea.
• RHAG: un trasportatore di gas, probabilmente per l'anidride carbonica, che definisce il gruppo sanguigno Rh e l'insolito fenotipo del gruppo sanguigno Rh_null associato.
• Na⁺/K⁺-ATPasi.
• Ca²⁺-ATPasi.
• Na⁺/K⁺/2Cl⁻-cotrasportatore.
• Na⁺/Cl⁻-cotrasportatore.
• Scambiatore Na-H.
• Cotrasportatore K-Cl.
• Canale Gardos.

Adesione cellulare

• ICAM-4: interagisce con le integrine.
• BCAM: una glicoproteina che definisce il gruppo sanguigno luterano, nota anche come Lu o proteina legante la laminina.

Ruolo strutturale: queste proteine di membrana formano collegamenti con le proteine scheletriche, svolgendo potenzialmente un ruolo cruciale nella regolazione della coesione tra il doppio strato lipidico e lo scheletro della membrana. Questa funzione probabilmente consente all'eritrocito di preservare la sua superficie di membrana ottimale inibendo il collasso della membrana (vescicolazione).

• Complesso macromolecolare a base di Ankyrin: comprende proteine che collegano il doppio strato lipidico allo scheletro della membrana tramite interazioni tra i loro domini citoplasmatici e Ankyrin.
  • Banda 3: assembla inoltre vari enzimi glicolitici, il presunto trasportatore CO₂ e l'anidrasi carbonica in un complesso macromolecolare noto come "metabolon", che può essere fondamentale nella regolazione del metabolismo degli eritrociti e delle sue funzioni di trasporto di ioni e gas.
  • RHAG: partecipa anche al trasporto e definisce il fenotipo insolito del gruppo sanguigno associato Rh_mod.
• Complesso macromolecolare basato sulla proteina 4.1R: è costituito da proteine che interagiscono con la proteina 4.1R.
  • Proteina 4.1R: caratterizzata da debole espressione di antigeni Gerbich.
  • Glicoforina C e D: glicoproteine che definiscono il gruppo sanguigno Gerbich.
  • XK: definisce il gruppo sanguigno Kell e il fenotipo insolito McLeod, caratterizzato dall'assenza dell'antigene Kx e dall'espressione significativamente ridotta degli antigeni Kell.
  • RhD/RhCE: definisce il gruppo sanguigno Rh e il fenotipo insolito del gruppo sanguigno Rh_null associato.
  • Proteina Duffy: si ipotizza sia coinvolta nella clearance delle chemochine.
  • Adducin: facilita l'interazione con la Banda 3.
  • L'interazione della dematina con il trasportatore del glucosio Glut1.

Potenziale elettrostatico superficiale

Potenziale elettrostatico superficiale

Il potenziale zeta, una caratteristica elettrochimica delle superfici cellulari, è determinato dalla carica elettrica netta delle molecole esposte sulla membrana cellulare. Gli eritrociti mostrano tipicamente un potenziale zeta di -15,7 millivolt (mV). Una parte significativa di questo potenziale è attribuita ai residui di acido sialico esposti all'interno della membrana; la loro rimozione riduce il potenziale zeta a −6,06 mV.

Funzione

Ruolo nel CO₂ Trasporti

La respirazione, qui rappresentata schematicamente con un'unità di carboidrati, genera quantità approssimativamente equivalenti di anidride carbonica (CO₂) e consuma ossigeno (O₂).

${\displaystyle {\ce {HCOH + O2 ->$

Di conseguenza, la funzione del sistema circolatorio comprende il trasporto dell'anidride carbonica nella stessa misura dell'ossigeno. La maggior parte dell’anidride carbonica nel sangue esiste sotto forma di ioni bicarbonato, che fungono da fondamentale tampone del pH. Pertanto, a differenza del ruolo dell'emoglobina nel trasporto dell'O₂, esiste un vantaggio fisiologico in assenza di una specifica molecola trasportatrice della CO₂.

Tuttavia, i globuli rossi svolgono un ruolo fondamentale nel processo di trasporto della CO₂ a causa di due fattori principali. Innanzitutto, oltre all'emoglobina, possiedono numerose copie dell'enzima anidrasi carbonica all'interno della membrana cellulare. L'anidrasi carbonica, come implicito nella sua nomenclatura, catalizza l'interconversione dell'acido carbonico e dell'anidride carbonica (l'anidride dell'acido carbonico). Come catalizzatore, può elaborare una moltitudine di molecole di CO₂, adempiendo così alla sua funzione essenziale senza richiedere gli elevati numeri di copie necessari per il trasporto di O§4_{5§ da parte dell'emoglobina. In presenza di questo catalizzatore, l'anidride carbonica e l'acido carbonico raggiungono rapidamente l'equilibrio mentre gli eritrociti attraversano i capillari. Di conseguenza, gli eritrociti sono determinanti nel garantire che la maggior parte del CO§67§ venga trasportato sotto forma di bicarbonato. In condizioni di pH fisiologico, l'equilibrio favorisce significativamente l'acido carbonico, che si dissocia prevalentemente in ioni bicarbonato.}

${\displaystyle {\ce {CO2 + H2O <=>> H2CO3 <=>> HCO3- + H+}}}$

Gli ioni idrogeno (H+) liberati da questa rapida reazione all'interno dei globuli rossi (RBC), mentre sono ancora situati nel capillare, diminuiscono l'affinità dell'emoglobina di legare l'ossigeno, un fenomeno noto come effetto Bohr.

I globuli rossi (RBC) contribuiscono anche in modo significativo al trasporto dell'anidride carbonica attraverso un secondo meccanismo: l'anidride carbonica interagisce direttamente con i costituenti proteici globinici dell'emoglobina, portando alla formazione di composti della carbamminoemoglobina. L'effetto Haldane descrive come, man mano che l'ossigeno viene rilasciato nei tessuti, una maggiore quantità di CO₂ si lega all'emoglobina; al contrario, quando l'ossigeno si lega nei polmoni, sposta la CO₂ precedentemente legata all'emoglobina. Sebbene solo una piccola frazione della CO§4_{5§ nel sangue venoso sia legata all'emoglobina, una parte sostanziale della variazione del contenuto di CO§67§ tra sangue venoso e arterioso è attribuibile ad alterazioni di questa CO§89§ legata. Questo perché il bicarbonato rimane costantemente abbondante sia nel sangue venoso che in quello arterioso, svolgendo la sua funzione cruciale di tampone del pH.}

In sintesi, l'anidride carbonica generata attraverso la respirazione cellulare si diffonde rapidamente nelle regioni a concentrazione inferiore, in particolare nei capillari adiacenti. Entrando in un globulo rosso (RBC), la CO₂ subisce una rapida conversione in ioni bicarbonato ad opera dell'anidrasi carbonica, un enzima situato sulla superficie interna della membrana dei globuli rossi. Successivamente, questi ioni bicarbonato escono dai globuli rossi, scambiando con gli ioni cloruro del plasma, un processo mediato dalla proteina di trasporto degli anioni della banda 3 situata all'interno della membrana dei globuli rossi. Lo ione bicarbonato non si ridiffonde dai capillari ma viene invece trasportato ai polmoni. All'interno del sistema polmonare, la ridotta pressione parziale dell'anidride carbonica negli alveoli ne favorisce la rapida diffusione dai capillari agli spazi alveolari. L'anidrasi carbonica all'interno dei globuli rossi mantiene lo ione bicarbonato in equilibrio con l'anidride carbonica. Di conseguenza, quando l'anidride carbonica lascia il capillare e la CO₂ viene spostata da O§4_{5§ sull'emoglobina, una quantità adeguata di ioni bicarbonato si trasforma rapidamente in anidride carbonica per sostenere questo equilibrio.}

Funzioni secondarie

In condizioni di stress di taglio all'interno dei vasi ristretti, gli eritrociti rilasciano adenosina trifosfato (ATP), che induce vasodilatazione e rilassamento delle pareti dei vasi, facilitando così il flusso sanguigno senza ostacoli.

L'emoglobina deossigenata all'interno degli eritrociti innesca il rilascio di S-nitrosotioli, composti che contribuiscono anche alla vasodilatazione, migliorando di conseguenza la perfusione sanguigna nelle regioni ipossiche dei vasi sanguigni. corpo.

Gli eritrociti sono in grado di sintetizzare enzimaticamente l'ossido nitrico, utilizzando L-arginina come substrato, un processo osservato anche nelle cellule endoteliali. L'esposizione fisiologica allo stress di taglio attiva l'ossido nitrico sintasi nei globuli rossi, portando all'esportazione di ossido nitrico, che potenzialmente influenza la regolazione del tono vascolare.

Inoltre, gli eritrociti possono generare idrogeno solforato, una molecola di segnalazione gassosa nota per indurre il rilassamento delle pareti vascolari. Si ipotizza che le proprietà cardioprotettive attribuite all'aglio derivino dalla conversione dei suoi composti di zolfo in idrogeno solforato da parte dei globuli rossi.

Gli eritrociti contribuiscono anche alla difesa immunitaria dell'ospite; in seguito alla lisi da parte di agenti batterici patogeni, la loro emoglobina rilascia radicali liberi che distruggono la parete cellulare e la membrana dell'agente patogeno, portandolo alla morte.

Processi cellulari

Privi di mitocondri, gli eritrociti non consumano l'ossigeno che trasportano; generano invece adenosina trifosfato (ATP) attraverso la glicolisi del glucosio e la successiva fermentazione dell'acido lattico del piruvato. Inoltre, la via del pentoso fosfato è cruciale per la funzione dei globuli rossi.

Data la natura anucleata degli eritrociti maturi, si presume che la biosintesi proteica sia assente all'interno di queste cellule.

L'assenza di nuclei e organelli negli eritrociti maturi preclude la presenza di DNA e la sintesi di nuovo RNA (sebbene siano presenti RNA esistenti), limitando così le loro capacità di riparazione e prevenendo la divisione cellulare. Questa incapacità di sintesi proteica implica che nessun virus può evolversi per colpire specificamente i globuli rossi dei mammiferi maturi. Tuttavia, le infezioni da parvovirus, come il parvovirus umano B19, possono avere un impatto sui precursori eritroidi che possiedono ancora DNA, evidenziato dall'osservazione di pronormoblasti giganti contenenti particelle virali e corpi inclusi, che porta a una deplezione transitoria dei reticolociti e successiva anemia.

Ciclo di vita

Gli eritrociti umani vengono generati tramite l'eritropoiesi, un processo che dura circa 7 giorni, durante i quali le cellule staminali impegnate si differenziano in globuli rossi maturi. Negli adulti sani, queste cellule mature circolano per circa 100-120 giorni (o 80-90 giorni nei neonati a termine) prima di essere eliminate dalla circolazione al culmine della loro vita. La durata della vita degli eritrociti è spesso ridotta in varie patologie croniche.

Genesi

L'eritropoiesi, il processo di produzione di nuovi eritrociti della durata di circa 7 giorni, avviene continuamente all'interno del midollo osseo rosso delle ossa di grandi dimensioni. (Durante lo sviluppo embrionale, il fegato funge da sito primario per la genesi dei globuli rossi.) Questa produzione può essere stimolata dall'eritropoietina (EPO), un ormone sintetizzato dai reni. Gli eritrociti in via di sviluppo sono chiamati reticolociti appena prima e immediatamente dopo la loro uscita dal midollo osseo, e in genere costituiscono circa l'1% della popolazione di globuli rossi circolanti.

Longevità funzionale

La durata della vita funzionale di un eritrocita si estende per circa 100-120 giorni, durante i quali queste cellule attraversano continuamente il sistema circolatorio.

Senescenza

Man mano che i globuli rossi invecchiano, le loro membrane plasmatiche subiscono modifiche, rendendole vulnerabili al riconoscimento selettivo e alla successiva fagocitosi da parte dei macrofagi all'interno del sistema dei fagociti mononucleari, che comprende milza, fegato e linfonodi. Questo meccanismo elimina efficacemente le cellule senescenti e difettose, purificando così continuamente il flusso sanguigno. Questo fenomeno è denominato eryptosi o morte programmata dei globuli rossi. Tipicamente, l'eriptosi procede ad una velocità equivalente all'eritropoiesi, mantenendo stabile la conta totale dei globuli rossi circolanti. Livelli elevati di eryptosi sono associati a numerose condizioni patologiche, come sepsi, sindrome emolitico uremica, malaria, anemia falciforme, beta-talassemia, deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi, deplezione di fosfato, carenza di ferro e malattia di Wilson. Lo shock osmotico, lo stress ossidativo e l’esaurimento energetico possono indurre l’eriptosi, così come una vasta gamma di mediatori endogeni e xenobiotici. Inoltre, gli eritrociti carenti di proteina chinasi di tipo I cGMP-dipendente o di proteina chinasi attivata da AMP (AMPK) mostrano un'eriptosi aumentata. Gli inibitori chiave dell'eriptosi comprendono l'eritropoietina, l'ossido nitrico, le catecolamine e concentrazioni elevate di urea.

Una parte significativa dei prodotti di degradazione generati da questo processo viene successivamente ricircolata all'interno dell'organismo. La componente eme dell'emoglobina subisce il catabolismo in ferro (Fe³⁺) e biliverdina. La biliverdina viene quindi ridotta a bilirubina, che entra nel plasma e viene trasportata al fegato mentre è legata all'albumina. Il ferro liberato viene rilasciato nel plasma per il ricircolo, facilitato dalla proteina trasportatrice transferrina. Praticamente tutti gli eritrociti vengono eliminati dalla circolazione attraverso questo meccanismo prima di raggiungere un'età in cui si verificherebbe naturalmente l'emolisi. L'emoglobina emolizzata, quando presente, si lega all'aptoglobina, una proteina plasmatica che ne impedisce l'escrezione renale.

Significato clinico

Condizioni patologiche

I disturbi che coinvolgono i globuli rossi includono:

• Le anemie, dette anche anemie di farro, costituiscono un gruppo di disturbi definiti da una ridotta capacità del sangue di trasportare ossigeno, derivante da una ridotta conta degli eritrociti o da anomalie strutturali dei globuli rossi o dell'emoglobina.

• L'anemia da carenza di ferro rappresenta la forma più diffusa di anemia, derivante da un'inadeguata assunzione di ferro con la dieta o da un ridotto assorbimento del ferro, che successivamente impedisce la formazione di emoglobina contenente ferro.

• L'anemia perniciosa è una condizione autoimmune caratterizzata dall'incapacità dell'organismo di produrre il fattore intrinseco, una proteina essenziale per l'assorbimento della vitamina B₁₂ alimentare. La vitamina B₁₂ è fondamentale per la sintesi sia degli eritrociti che dell'emoglobina.

• L'anemia falciforme è una malattia ereditaria caratterizzata dalla presenza di molecole di emoglobina aberranti. Dopo la deossigenazione nei tessuti, queste molecole anomale di emoglobina polimerizzano, facendo sì che gli eritrociti adottino la caratteristica forma a falce. Questi eritrociti rigidi a forma di falce mostrano deformabilità e viscoelasticità ridotte, che possono provocare occlusioni vascolari, dolore intenso, incidenti cerebrovascolari e altre forme di lesioni tissutali.

• La talassemia si riferisce a un gruppo di malattie genetiche caratterizzate da uno squilibrio nel rapporto di produzione delle subunità dell'emoglobina.

• Le sindromi da sferocitosi ereditaria comprendono un insieme di condizioni ereditarie definite da difetti intrinseci nella membrana eritrocitaria, che portano alla formazione di cellule piccole, sferiche e fragili, in contrasto con la tipica morfologia biconcava e flessibile. Questi eritrociti aberranti vengono successivamente sequestrati e distrutti dalla milza. Inoltre, sono stati identificati vari altri disturbi ereditari che colpiscono la membrana dei globuli rossi.

• L'anemia aplastica deriva dalla ridotta capacità del midollo osseo di generare tutti i tipi di cellule del sangue.

• L'aplasia pura dei globuli rossi è una condizione caratterizzata dall'incapacità selettiva del midollo osseo di produrre eritrociti.

• L'emolisi denota il processo patologico di eccessiva distruzione degli eritrociti. Questo fenomeno può avere origini diverse e culminare nell'anemia emolitica.

• Il parassita della malaria compie una parte del suo ciclo vitale all'interno degli eritrociti, consumandone l'emoglobina e successivamente lisando le cellule, il che contribuisce agli episodi febbrili. Sia l'anemia falciforme che la talassemia mostrano una prevalenza maggiore nelle regioni endemiche per la malaria, poiché queste mutazioni genetiche conferiscono un grado di immunità protettiva contro il parassita.

• Le policitemie, dette anche eritrocitosi, sono condizioni patologiche definite da un'eccessiva proliferazione di globuli rossi. Il conseguente aumento della viscosità del sangue può manifestarsi in una varietà di sintomi clinici.

• Nella policitemia vera, l'elevata conta degli eritrociti ha origine da un'anomalia intrinseca nel midollo osseo.

• Le malattie microangiopatiche, come la coagulazione intravascolare disseminata e le microangiopatie trombotiche, sono caratterizzate dalla presenza di frammenti diagnostici di globuli rossi noti come schistociti. Queste patologie inducono la formazione di filamenti di fibrina che recidono meccanicamente gli eritrociti mentre tentano di oltrepassare un trombo.

Trasfusione

Gli eritrociti vengono somministrati durante le trasfusioni di sangue, con il sangue proveniente da un donatore allogenico o conservato autologo dal ricevente. Il sangue donato richiede uno screening rigoroso per mitigare i rischi di trasmissione di agenti patogeni trasmessi per via ematica e per garantire la sicurezza del donatore. In genere, il sangue raccolto viene sottoposto ad analisi per individuare agenti patogeni prevalenti e gravi trasmessi per via ematica, tra cui l'epatite B, l'epatite C e l'HIV. I campioni sanguigni vengono meticolosamente tipizzati (A, B, AB o O) e confrontati con il sangue del ricevente per ridurre al minimo il rischio di reazioni trasfusionali emolitiche acute, che sono mediate da antigeni di superficie sugli eritrociti. Dopo queste procedure, il sangue viene conservato per la successiva somministrazione. Le trasfusioni possono coinvolgere sangue intero o, più comunemente, globuli rossi concentrati, dove gli eritrociti vengono separati dal plasma.

Il sangue viene spesso trasfuso in caso di anemia diagnosticata, emorragia attiva o perdita significativa di sangue prevista, come prima di procedure chirurgiche. Prima della somministrazione, un piccolo campione di sangue del ricevente viene sottoposto a confronto incrociato con il prodotto della trasfusione.

Nel 2008, la ricerca ha indicato che le cellule staminali embrionali umane erano state differenziate con successo in eritrociti in vitro. Una sfida critica consisteva nell’indurre l’enucleazione, che è stata superata coltivando le cellule su cellule stromali derivate dal midollo osseo. Questi eritrociti generati artificialmente hanno un potenziale per future trasfusioni di sangue terapeutiche.

Nel 2022 è stata condotta una sperimentazione umana, utilizzando eritrociti coltivati da cellule staminali derivate dal sangue di donatori.

Test diagnostici

Gli eritrociti sono fondamentali per numerosi esami del sangue diagnostici. Questi comprendono la conta dei globuli rossi (quantificazione degli eritrociti per unità di volume di sangue), la determinazione dell'ematocrito (misurazione della percentuale del volume del sangue attribuita ai globuli rossi) e la velocità di sedimentazione degli eritrociti. La tipizzazione del sangue è essenziale per la preparazione alle trasfusioni di sangue o ai trapianti di organi.

Numerose patologie correlate agli eritrociti vengono diagnosticate tramite uno striscio di sangue (o striscio di sangue periferico), che prevede l'esame di un sottile strato di sangue su un vetrino da microscopio. Tale esame può rivelare poichilocitosi, caratterizzata da variazioni nella morfologia degli eritrociti. Gli eritrociti possono anche aggregarsi in pile, note come formazione di rouleaux, un fenomeno più diffuso con livelli elevati di proteine sieriche specifiche, come durante gli stati infiammatori.

Separazione degli eritrociti e doping del sangue

Gli eritrociti vengono isolati dal sangue intero attraverso la centrifugazione, un processo di frazionamento del sangue che separa i componenti cellulari dal plasma. I globuli rossi concentrati, preparati rimuovendo il plasma dal sangue intero, vengono comunemente utilizzati nella medicina trasfusionale. Nelle procedure di donazione di plasma, gli eritrociti vengono immediatamente restituiti al donatore, trattenendo solo il plasma.

Alcuni atleti si sono impegnati nel doping del sangue per migliorare le prestazioni. Ciò in genere comporta l'estrazione di circa 1 litro di sangue, l'isolamento, il congelamento e la conservazione degli eritrociti (che possono essere conservati per cinque settimane a -79 °C o -110 °F, o per oltre dieci anni con crioprotettori), quindi la loro reiniezione poco prima di una competizione. Sebbene sia difficile da rilevare, questa pratica comporta rischi significativi per il sistema cardiovascolare, che non è adatto a gestire il conseguente aumento della viscosità del sangue. Una strategia alternativa di doping sanguigno prevede iniezioni di eritropoietina per stimolare la produzione di eritrociti endogeni. Entrambi i metodi sono vietati dall'Agenzia mondiale antidoping.

Contesto storico

La descrizione iniziale degli eritrociti è attribuita al biologo olandese Jan Swammerdam, che utilizzò uno dei primi microscopi nel 1658 per esaminare il sangue di rana. Successivamente, nel 1674, Anton van Leeuwenhoek, indipendentemente, offrì un resoconto microscopico più preciso dei globuli rossi, stimando addirittura la loro dimensione come "25.000 volte più piccola di un sottile granello di sabbia".

Durante gli anni Quaranta del Settecento, Vincenzo Menghini, lavorando a Bologna, dimostrò con successo la presenza di ferro applicando magneti ai residui in polvere o cenere derivati dai globuli rossi riscaldati.

Nel 1901, Karl Landsteiner pubblicò la sua scoperta fondamentale dei tre gruppi sanguigni primari: A, B e C (successivamente riclassificati come O). Landsteiner descrisse meticolosamente i modelli di reazione coerenti osservati quando il siero fu combinato con i globuli rossi, stabilendo così combinazioni compatibili e incompatibili tra questi gruppi sanguigni. Un anno dopo, Alfred von Decastello e Adriano Sturli, entrambi soci di Landsteiner, identificarono un quarto gruppo sanguigno, denominato AB.

Utilizzando la cristallografia a raggi X nel 1959, Max Perutz riuscì a chiarire con successo la complessa struttura dell'emoglobina, la proteina cruciale all'interno dei globuli rossi responsabile del trasporto dell'ossigeno.

I più antichi globuli rossi intatti mai identificati si trovavano all'interno di Ötzi l'uomo venuto dal ghiaccio, una mummia conservata naturalmente di un individuo che morì intorno al 3255 a.C. Questa scoperta delle cellule è avvenuta nel maggio 2012.

• Elenco dei tipi cellulari distinti nel corpo umano adulto
• Sostituto del sangue
• Eritrocrino
• Siero (sangue)

Riferimenti

Gruppi sanguigni e antigeni dei globuli rossi di Laura Dean. Questo libro di testo online è ricercabile, scaricabile e disponibile nel pubblico dominio.

• Gruppi sanguigni e antigeni dei globuli rossi di Laura Dean. Libro di testo online ricercabile e scaricabile di pubblico dominio.
• Database delle dimensioni degli eritrociti dei vertebrati. Archiviato il 5 luglio 2008 tramite Wayback Machine.
• Red Gold, un sito web della PBS che fornisce informazioni reali e contesto storico.