Serotonina (Serotonin)

A serotonina (), alternativamente designada como 5-hidroxitriptamina (5-HT), é um neurotransmissor monoamina com diversas funções fisiológicas no sistema nervoso central (SNC) e nos tecidos periféricos. Suas funções abrangem regulação do humor, cognição, processamento de recompensas, aprendizagem, memória e processos fisiológicos, incluindo êmese e vasoconstrição. No sistema nervoso central, a serotonina modula o afeto, o comportamento ingestivo e a sonolência.

Serotonina (), também conhecida como 5-hidroxitriptamina (5-HT), é um neurotransmissor monoamina com uma ampla gama de funções tanto no sistema nervoso central (SNC) quanto nos tecidos periféricos. Está envolvido no humor, na cognição, na recompensa, no aprendizado, na memória e em processos fisiológicos, como vômitos e vasoconstrição. No SNC, a serotonina regula o humor, o apetite e o sono.

Aproximadamente 90% da serotonina do corpo é sintetizada no trato gastrointestinal pelas células enterocromafins, onde governa a motilidade gastrointestinal. Quantidades menores são geradas nos núcleos da rafe do tronco cerebral, nas células de Merkel da pele, nas células neuroendócrinas pulmonares e nas células receptoras gustativas da língua. Após a secreção, a serotonina é absorvida pelas plaquetas sanguíneas, que posteriormente a liberam durante a coagulação para facilitar a vasoconstrição e a agregação plaquetária. Aproximadamente 8% da serotonina corporal total é sequestrada nas plaquetas, enquanto 1–2% reside no SNC.

A serotonina funciona tanto como vasoconstritor quanto como vasodilatador, dependendo de sua concentração local e contexto fisiológico, impactando assim a hemostasia e a regulação da pressão arterial. Contribui para a estimulação dos neurônios mioentéricos e para o aumento da motilidade gastrointestinal, mediada por ciclos de captação e liberação envolvendo plaquetas e tecidos adjacentes. Do ponto de vista bioquímico, a serotonina é uma indolamina derivada do triptofano, passando por metabolismo primário no fígado para produzir ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA).

A serotonina constitui um alvo terapêutico para várias classes de antidepressivos, incluindo inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs) e inibidores da recaptação da serotonina-norepinefrina (SNRIs), que inibem sua recaptação sináptica, aumentando assim suas concentrações extracelulares. Este composto está presente em quase todos os animais bilaterais, incluindo insetos, aranhas e vermes, e também é observado em fungos e plantas. Dentro das plantas e do veneno de insetos, cumpre um papel defensivo ao provocar nocicepção. A serotonina liberada por amebas patogênicas pode induzir diarréia no trato gastrointestinal humano, enquanto sua ocorrência em sementes e frutos estimula a digestão e promove a dispersão de sementes.

Estrutura molecular

Bioquimicamente, a molécula de indolamina é sintetizada a partir do aminoácido triptofano através de um processo de duas etapas: inicialmente, ocorre uma hidroxilação limitante da taxa na posição 5 do anel indol, formando o intermediário 5-hidroxitriptofano, seguida de descarboxilação para produzir serotonina. Suas conformações preferidas são determinadas pela cadeia lateral da etilamina, levando à existência de seis confórmeros distintos.

Estrutura cristalina

A serotonina cristaliza dentro do grupo espacial quiral P2₁2§23₄5§, estabelecendo diversas interações de ligação de hidrogênio entre as moléculas de serotonina através de ligações intermoleculares N-H...O e O-H...N. Além disso, a serotonina forma vários sais, como a formulação farmacêutica do adipato de serotonina.

Papel biológico

A serotonina participa de uma infinidade de processos fisiológicos, abrangendo sono, termorregulação, aprendizagem e memória, nocicepção, comportamento social, atividade sexual, alimentação, atividade motora, desenvolvimento neural e ritmos biológicos. Em organismos mais simples, como certos invertebrados, a serotonina modula o comportamento ingestivo e outras funções biológicas. Nas plantas, a biossíntese da serotonina parece estar correlacionada com as respostas ao estresse. Apesar da sua ênfase histórica no marketing farmacêutico, a afirmação de que níveis reduzidos de serotonina são causadores de depressão carece de fundamentação em evidências científicas.

Efeitos celulares

A serotonina exerce suas ações primárias através de seus receptores cognatos, com seus efeitos fisiológicos dependendo dos perfis específicos de expressão celular e tecidual desses receptores.

Seu metabolismo começa com a oxidação pela monoamina oxidase, produzindo 5-hidroxiindoleacetaldeído (5-HIAL). A etapa determinante da taxa neste processo envolve a transferência de um hidreto da serotonina para o cofator flavina. A oxidação subsequente pela aldeído desidrogenase (ALDH) converte este intermediário em ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA), um derivado do ácido indol acético. Este metabólito final é posteriormente eliminado por via renal.

Receptores

Os receptores de serotonina, situados nas membranas celulares dos neurônios e de outros tipos de células animais, medeiam as ações da serotonina como um ligante endógeno, juntamente com uma ampla gama de compostos farmacêuticos e psicodélicos. Atualmente, foram identificados 14 receptores distintos de serotonina, abrangendo a serotonina 5-HT§23§ (_1A, _1B, _1D, _1E, _1F), 5-HT§14_{15§ (2A, 2B, 2C), Receptores 5-HT§22}23§, 5-HT§24_{25§, 5-HT§26}27§ (_5A, _5B), 5-HT§32_{33§ e 5-HT§34}35§. Com exceção do receptor 5-HT§3637§ da serotonina, que funciona como um canal iônico controlado por ligante, todos os outros receptores 5-HT são receptores acoplados à proteína G (também conhecidos como receptores sete transmembrana ou heptaélicos) que iniciam uma cascata de segundo mensageiro intracelular. Notavelmente, o receptor 5-HT_5B é encontrado em roedores, mas está ausente em humanos. Além de sua interação com os receptores de serotonina, a serotonina também funciona como um agonista do receptor 1 associado a traços de amina (TAAR1) em certas espécies. Especificamente, ele atua como um agonista parcial fraco do TAAR1 em ratos, mas não exibe atividade no TAAR1 em camundongos e humanos.

As estruturas de microscopia crioeletrônica (crio-EM) do receptor 5-HT_2A da serotonina, tanto em complexo com a serotonina quanto com vários psicodélicos serotoninérgicos, foram elucidadas e documentadas por Bryan L. Roth e sua equipe de pesquisa.

Rescisão

A atividade serotoninérgica é encerrada principalmente pela recaptação de 5-HT da fenda sináptica. Este processo é mediado pelo transportador de monoamina específico para 5-HT, conhecido como SERT, localizado no neurônio pré-sináptico. Vários agentes farmacológicos, incluindo cocaína, dextrometorfano (um antitússico), antidepressivos tricíclicos e inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS), são capazes de inibir a recaptação de 5-HT. Um estudo realizado em 2006 revelou que uma proporção substancial da depuração sináptica da 5-HT resulta da ação seletiva do transportador de monoaminas da membrana plasmática (PMAT), que transporta ativamente a molécula através da membrana e de volta para a célula pré-sináptica.

Ao contrário do SERT, que exibe alta afinidade, o PMAT foi caracterizado como um transportador de baixa afinidade, demonstrando um K_m aparente de 114 micromoles/l para serotonina, valor aproximadamente 230 vezes maior que o do SERT. No entanto, apesar da sua afinidade serotonérgica comparativamente baixa, o PMAT possui uma "capacidade" de transporte significativamente maior do que o SERT, levando a "eficiências de absorção aproximadamente comparáveis ​​ao SERT... em sistemas de expressão heterólogos". A pesquisa indica ainda que a administração de ISRS, incluindo fluoxetina e sertralina, pode estar ligada a um efeito inibitório na atividade do PMAT quando empregado em dosagens que excedem os níveis prescritivos típicos (os valores de teste IC₅₀ utilizados nos ensaios foram 3–4 vezes maiores do que as dosagens terapêuticas padrão).

Serotonilação

A serotonina também é capaz de sinalizar através de um mecanismo não mediado por receptor denominado serotoninação, um processo em que a serotonina modifica covalentemente as proteínas. Este mecanismo é fundamental para a influência da serotonina nas células formadoras de plaquetas (trombócitos), onde está associada à modificação de enzimas sinalizadoras conhecidas como GTPases, que posteriormente iniciam a liberação exocitótica do conteúdo vesicular. Um processo comparável está implicado na secreção pancreática de insulina.

O impacto da serotonina no tônus do músculo liso vascular – a função biológica da qual a serotonina derivou sua nomenclatura original – depende da serotonina de proteínas integrantes da maquinaria contrátil das células musculares.

Sistema Nervoso

Os neurônios do núcleo da rafe constituem a origem primária da liberação de 5-HT no cérebro. Compreendendo nove núcleos distintos da rafe, designados B1-B9, essas estruturas abrigam a maioria dos neurônios contendo serotonina (embora alguns pesquisadores optem por consolidar os núcleos lineares da rafe em um único núcleo). Todos os núcleos da rafe estão posicionados ao longo da linha média do tronco cerebral, centralizados na formação reticular. Os axônios originados desses neurônios dos núcleos da rafe estabelecem um sistema neurotransmissor difundido que inerva quase todas as regiões do sistema nervoso central. Especificamente, os axônios dos núcleos inferiores da rafe terminam no cerebelo e na medula espinhal, enquanto os dos núcleos superiores se projetam por todo o cérebro. Os neurônios que se projetam para o sistema nervoso central estão localizados principalmente na região dorsal do núcleo da rafe. Os neurônios liberadores de serotonina nesta área específica recebem informações aferentes de numerosas regiões cerebrais, particularmente do córtex pré-frontal, da habenula lateral, da área pré-óptica, da substância negra e da amígdala. A hipótese é que esses neurônios transmitam o valor antecipado de recompensas futuras, uma métrica conhecida como "valor de estado" no contexto da aprendizagem por reforço.

Ultraestrutura e Função

Os núcleos de serotonina são categorizados em duas divisões primárias: o grupo rostral, composto por três núcleos, e o grupo caudal, que contém quatro núcleos. O grupo rostral inclui os núcleos lineares caudais (B8), os núcleos dorsais da rafe (B6 e B7) e os núcleos medianos da rafe (B5, B8 e B9), todos os quais se projetam para várias regiões corticais e subcorticais. Por outro lado, o grupo caudal consiste no núcleo magno da rafe (B3), no núcleo obscuro da rafe (B2), no núcleo pálido da rafe (B1) e na formação reticular medular lateral, com projeções direcionadas ao tronco cerebral. na atividade motora. Estudos farmacológicos indicam um aumento na atividade serotoninérgica correlacionada com o envolvimento motor, enquanto as taxas de disparo dos neurônios serotoninérgicos se intensificam em resposta a estímulos visuais potentes. Além disso, modelos animais sugerem que a sinalização do cainato exerce um efeito regulador negativo nas ações da serotonina na retina, influenciando potencialmente o controle do sistema visual. As projeções serotoninérgicas descendentes estabelecem uma via inibidora da dor, denominada "via inibitória descendente", que tem relevância potencial para condições como fibromialgia, enxaqueca e outros distúrbios dolorosos, bem como para a compreensão da eficácia dos antidepressivos no manejo dessas condições.

As projeções originadas dos núcleos serotoninérgicos caudais estão implicadas na regulação do humor e da emoção. Além disso, tanto os estados hiposerotonérgicos quanto os hiperserotonérgicos estão potencialmente associados à fisiopatologia da depressão e do comportamento doentio.

Microanatomia

A serotonina é liberada na fenda sináptica, o espaço intercelular entre os neurônios, onde se difunde através de uma lacuna comparativamente ampla (excedendo 20 nm) para ativar os receptores 5-HT situados nos dendritos, corpos celulares e terminais pré-sinápticos dos neurônios vizinhos.

Nos humanos, a detecção olfativa dos alimentos desencadeia a liberação de dopamina, que subsequentemente aumenta o apetite. No entanto, ao contrário de certos invertebrados, a serotonina não promove comportamento alimentar antecipatório em humanos. Em vez disso, a serotonina liberada durante o consumo de alimentos ativa os receptores 5-HT2C nos neurônios dopaminérgicos, inibindo assim a liberação de dopamina e, consequentemente, reduzindo o apetite. Os agentes farmacológicos que antagonizam os receptores 5-HT_2C prejudicam a capacidade do corpo de perceber saciedade ou suficiência de nutrientes, um fenômeno associado ao ganho de peso, particularmente em indivíduos que apresentam uma contagem reduzida de receptores. A expressão dos receptores 5-HT_2C no hipocampo demonstra um ritmo diurno, refletindo a liberação de serotonina no núcleo ventromedial, que normalmente atinge o pico pela manhã, quando a motivação para comer é mais pronunciada. Estudos em macacos indicam que machos alfa exibem níveis de serotonina cerebral duas vezes mais altos que aqueles encontrados em machos e fêmeas subordinados, conforme quantificado pela concentração de 5-HIAA no líquido cefalorraquidiano. (FCS). Isto sugere uma correlação positiva entre o status de dominância e os níveis de serotonina no LCR. Quando os machos dominantes foram removidos destes grupos sociais, os machos subordinados iniciaram a competição pelo domínio. Após o estabelecimento de novas hierarquias de dominância, os níveis de serotonina dos indivíduos recentemente dominantes duplicaram de forma semelhante, atingindo concentrações comparáveis ​​às observadas em homens e mulheres subordinados. As razões específicas para níveis elevados de serotonina exclusivamente em homens dominantes, mas não em mulheres dominantes, permanecem indeterminadas. Em seres humanos, foi observada uma correlação negativa entre o nível de inibição do receptor 5-HT_1A no cérebro e a agressão. Além disso, uma mutação específica no gene que codifica o receptor 5-HT2A pode duplicar o risco de suicídio para indivíduos que possuem este genótipo. A serotonina cerebral normalmente não é degradada pós-sinapticamente, mas é reabsorvida pelos neurônios serotoninérgicos por meio de transportadores de serotonina localizados nas superfícies celulares. A pesquisa indica que aproximadamente 10% da variação total nos traços de personalidade relacionados à ansiedade é atribuível a variações nos mecanismos reguladores que governam a localização, o momento e a quantidade de implantação do transportador de serotonina pelos neurônios.

Fora do sistema nervoso

Trato Digestivo (Emético)

A serotonina desempenha um papel crucial na regulação da função gastrointestinal (GI). As células enterocromafins, que revestem o intestino, liberam serotonina em resposta à presença de alimento no lúmen, induzindo assim contrações intestinais ao redor do material ingerido. O excesso de serotonina é posteriormente coletado pelas plaquetas nas veias que drenam o trato gastrointestinal. Anormalidades da serotonina são frequentemente observadas em vários distúrbios gastrointestinais, incluindo constipação e síndrome do intestino irritável.

A presença de irritantes nos alimentos ingeridos estimula as células enterocromafins a aumentar a liberação de serotonina, acelerando a motilidade intestinal e induzindo a diarreia a expelir substâncias nocivas. Uma taxa elevada de liberação de serotonina na corrente sanguínea, excedendo a capacidade de absorção das plaquetas, resulta em aumento dos níveis circulantes de serotonina livre. Esse excesso de serotonina ativa os receptores 5-HT3 na zona de gatilho dos quimiorreceptores, estimulando assim a êmese. Consequentemente, vários agentes farmacêuticos e toxinas podem induzir a emese através da estimulação da secreção de serotonina pelas células enterocromafins da parede intestinal. Além dos irritantes dietéticos, as células enterocromafins apresentam sensibilidade significativa à irradiação e aos agentes quimioterápicos. Os antagonistas farmacológicos dos receptores 5-HT3 são altamente eficazes no tratamento de náuseas e vómitos induzidos pela quimioterapia, estabelecendo-os como o tratamento de referência para esta condição.

Pulmões

O sistema pulmonar, incluindo o dos répteis, contém células epiteliais especializadas. Estas células manifestam-se individualmente ou como agregados, designadas como corpos neuroepiteliais, células brônquicas de Kulchitsky ou células K. Funcionalmente, são células enterocromafins, análogas às do trato gastrointestinal, que secretam serotonina. Seu provável papel fisiológico envolve a mediação da vasoconstrição durante condições de hipóxia.

Pele

As células de Merkel, componentes integrais do sistema somatossensorial, também sintetizam serotonina.

Metabolismo ósseo

Tanto em modelos murinos quanto em seres humanos, foi demonstrado que modificações nos níveis de serotonina e nas vias de sinalização regulam a massa óssea. Camundongos com deficiência de serotonina cerebral apresentam osteopenia, enquanto aqueles com falta de serotonina intestinal apresentam densidade óssea elevada. Em humanos, níveis elevados de serotonina circulante são um preditor negativo significativo de redução da densidade óssea. A serotonina também pode ser sintetizada, embora em quantidades mínimas, nos osteócitos. Suas ações nas células ósseas são mediadas por três receptores distintos: os receptores 5-HT_1B regulam negativamente a massa óssea, enquanto os receptores 5-HT_2B e 5-HT_2C exercem efeitos regulatórios positivos. Existe um delicado equilíbrio entre as funções fisiológicas da serotonina intestinal e suas implicações patológicas. Concentrações elevadas de serotonina extracelular iniciam uma complexa cascata de sinalização dentro dos osteoblastos, culminando em eventos transcricionais dependentes de FoxO1/Creb e ATF4. Após a descoberta, em 2008, do papel da serotonina intestinal na regulação da massa óssea, foram iniciadas investigações mecanicistas sobre os factores que governam a síntese intestinal de serotonina e o seu impacto na densidade óssea. Piezo1 foi identificado como um sensor intestinal para RNA de fita simples (ssRNA), retransmitindo essa informação ao osso por meio da síntese de serotonina, regulando assim a produção de 5-HT. A deleção específica do epitélio intestinal de Piezo1 murino prejudicou significativamente o peristaltismo intestinal, atenuou a colite experimental e reduziu os níveis séricos de 5-HT. A deficiência sistêmica de 5-HT resultante em modelos knockout condicionais de Piezo1 levou ao aumento da formação óssea. Além disso, o ssRNA fecal foi identificado como um ligante Piezo1 endógeno, e a síntese de 5-HT induzida por ssRNA no intestino ocorreu independentemente das vias MyD88 / TRIF. A administração colônica de RNase A suprimiu a motilidade intestinal e aumentou a massa óssea. Essas descobertas coletivas posicionam o ssRNA intestinal como um determinante primário dos níveis sistêmicos de 5-HT, destacando o eixo ssRNA-Piezo1 como um alvo profilático prospectivo para o manejo de distúrbios ósseos e gastrointestinais. Pesquisas realizadas em 2008, 2010 e 2019 expandiram o potencial de investigações focadas na serotonina no tratamento de distúrbios da massa óssea.

Desenvolvimento de órgãos

Dado o papel da serotonina na sinalização da disponibilidade de recursos, sua influência no desenvolvimento dos órgãos é fisiologicamente esperada. Numerosas investigações humanas e animais demonstraram que a nutrição no início da vida pode impactar significativamente os fenótipos adultos, incluindo adiposidade corporal, perfis lipídicos, pressão arterial, suscetibilidade à aterosclerose, comportamento, função cognitiva e expectativa de vida. Estudos em roedores indicam que a exposição neonatal a inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) induz alterações duradouras na transmissão serotoninérgica cerebral, levando a modificações comportamentais que podem ser melhoradas pelo tratamento antidepressivo. Através de experimentos envolvendo camundongos selvagens e camundongos deficientes em transportadores de serotonina tratados com fluoxetina, os pesquisadores demonstraram que respostas emocionais típicas de adultos, como fuga rápida de choques nas patas e comportamento exploratório em novos ambientes, dependem de transportadores ativos de serotonina durante a fase neonatal.

A serotonina humana funciona diretamente como um fator de crescimento. A lesão hepática eleva a expressão celular dos receptores 5-HT_2A e 5-HT_2B, que medeiam a regeneração compensatória do fígado. Posteriormente, a serotonina circulante estimula a proliferação celular para facilitar o reparo hepático.

Os receptores 5-HT_2B ativam os osteócitos, responsáveis ​​pela formação óssea. Por outro lado, a serotonina também inibe os osteoblastos através dos receptores 5-HT_1B.

Fator de crescimento cardiovascular

Tecido adiposo

A serotonina modula a função do tecido adiposo branco e marrom, com os adipócitos sintetizando independentemente 5-HT, distinto da produção intestinal. Especificamente, a serotonina aumenta a lipogênese no tecido adiposo branco através do HTR2A e suprime a termogênese no tecido adiposo marrom através do Htr3.

Farmacologia

Numerosos agentes farmacológicos têm como alvo o sistema serotoninérgico, abrangendo categorias como antidepressivos, ansiolíticos, antipsicóticos, analgésicos, medicamentos antienxaqueca, ocitócicos, antieméticos, inibidores de apetite e anticonvulsivantes, além de psicodélicos e entactogênicos.

Mecanismo de Ação

Em estado de repouso, a serotonina reside nas vesículas dos neurônios pré-sinápticos. Após estimulação por impulsos nervosos, a serotonina é liberada na fenda sináptica como neurotransmissor, onde se liga reversivelmente aos receptores pós-sinápticos, provocando assim um impulso nervoso no neurônio pós-sináptico. A serotonina também pode interagir com autorreceptores no neurônio pré-sináptico, modulando sua própria síntese e liberação. Normalmente, a serotonina é reabsorvida no neurônio pré-sináptico para encerrar sua ação, sendo posteriormente reutilizada ou degradada pela monoamina oxidase.

Antidepressivos

Agentes farmacológicos que modulam os níveis de serotonina são empregados no tratamento da depressão, transtorno de ansiedade generalizada e fobia social. Os inibidores da monoamina oxidase (IMAO) impedem a degradação dos neurotransmissores monoamina, incluindo a serotonina, elevando assim as suas concentrações cerebrais. A terapia com IMAO está associada a inúmeras reações adversas a medicamentos, e os pacientes enfrentam o risco de crise hipertensiva precipitada por alimentos ricos em tiramina e medicamentos específicos. Outras drogas impedem a recaptação da serotonina, prolongando a sua presença na fenda sináptica. Os antidepressivos tricíclicos (ADTs) inibem a recaptação de serotonina e norepinefrina. Os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) mais recentes apresentam um perfil de efeitos colaterais mais favorável e menos interações medicamentosas.

Apesar das elevações iniciais, observou-se que alguns medicamentos ISRS reduzem os níveis de serotonina abaixo dos valores basais após a administração crônica. O gene 5-HTTLPR codifica a quantidade de transportadores de serotonina no cérebro; um número aumentado desses transportadores resulta em uma duração e magnitude diminuídas da sinalização serotoninérgica. O polimorfismo 5-HTTLPR (l/l), que leva à formação de mais transportadores de serotonina, também está associado ao aumento da resiliência contra a depressão e a ansiedade.

Além de sua aplicação no controle da depressão e da ansiedade, antidepressivos serotoninérgicos específicos também são aprovados e utilizados para o tratamento da fibromialgia, dor neuropática e síndrome da fadiga crônica.

Ansiolíticos

Os ansiolíticos da azapirona, como a buspirona e a tandospirona, funcionam como agonistas do receptor 5-HT_1A da serotonina.

Antipsicóticos

Um número substancial de medicamentos antipsicóticos interage e modula vários receptores de serotonina, incluindo, mas não limitado a, os receptores de serotonina 5-HT_1A, 5-HT_2A, 5-HT_2B, 5-HT_2C, 5-HT§8_{9§ e 5-HT§10}11§. Acredita-se que a ativação dos receptores 5-HT_1A da serotonina e o bloqueio dos receptores 5-HT_2A da serotonina contribuam para a eficácia terapêutica antipsicótica desses compostos, enquanto o antagonismo dos receptores 5-HT_2C da serotonina tem sido particularmente associado aos seus efeitos adversos.

Agentes antienxaqueca

As intervenções farmacológicas para a enxaqueca, incluindo triptanos como o sumatriptano, funcionam como agonistas dos receptores de serotonina 5-HT_1B, 5-HT_1D e/ou 5-HT_1F. Historicamente, os tratamentos antienxaqueca incluíam derivados de ergolina e compostos relacionados ao ergot, especificamente ergotamina, diidroergotamina e metisergida, que operam como agonistas não seletivos dos receptores de serotonina.

Oxitócicos

Compostos específicos de lisergamida, como ergometrina e metilergometrina, encontram aplicação clínica como agentes ocitócicos. Supõe-se que suas ações ocitócicas resultem principalmente da atividade agonista nos receptores 5-HT₂ da serotonina localizados no tecido muscular liso uterino.

Antieméticos

Certos antagonistas dos receptores 5-HT3 da serotonina, incluindo ondansetrona, granisetrona e tropisetrona, servem como agentes antieméticos significativos. Esses agentes são especialmente cruciais para o controle de náuseas e vômitos associados à quimioterapia anticâncer citotóxica. Além disso, eles são empregados no tratamento de náuseas e vômitos pós-operatórios.

Supressores de apetite

Uma classe de compostos, abrangendo agentes liberadores de serotonina, inibidores de recaptação de serotonina e/ou agonistas do receptor 5-HT_2C de serotonina, incluindo fenfluramina, dexfenfluramina, clorfentermina, sibutramina e lorcaserina, recebeu aprovação e foi utilizada como inibidores de apetite para facilitar a redução de peso em indivíduos com sobrepeso ou obesidade. No entanto, vários destes agentes foram posteriormente retirados da disponibilidade comercial devido a toxicidades documentadas, especificamente fibrose cardíaca ou hipertensão pulmonar.

Anticonvulsivantes

Apesar de sua retirada anterior do mercado como inibidor de apetite, a fenfluramina foi reintroduzida como anticonvulsivante para o tratamento de convulsões em síndromes epilépticas raras específicas, como a síndrome de Dravet e a síndrome de Lennox-Gastaut. Além disso, agonistas seletivos do receptor 5-HT2C da serotonina, incluindo lorcaserina, bexicaserina e BMB-101, estão atualmente em desenvolvimento para aplicações terapêuticas semelhantes.

Psicodélicos

Compostos psicodélicos serotoninérgicos, como psilocibina (presente em cogumelos psilocibinos), dimetiltriptamina (DMT) (um componente da ayahuasca), dietilamida do ácido lisérgico (LSD), mescalina (derivada do cacto peiote) e 5-MeO-DMT (identificado nas árvores Anadenanthera e no Bufo alvarius sapo), funcionam como agonistas não seletivos dos receptores de serotonina, com suas propriedades alucinógenas mediadas principalmente pela ativação do receptor de serotonina 5-HT_2A. Este mecanismo é apoiado por evidências que demonstram que os antagonistas do receptor 5-HT2A da serotonina, incluindo compostos coloquialmente denominados "trip killers", como a cetanserina, inibem os efeitos alucinógenos dos psicodélicos serotoninérgicos em seres humanos, juntamente com inúmeras outras observações corroborantes. Certos psicodélicos serotoninérgicos, especificamente psilocina, DMT e 5-MeO-DMT, são classificados como triptaminas substituídas e exibem homologia estrutural significativa com a serotonina.

Apesar de funcionar como um agonista do receptor 5-HT_2A da serotonina, a própria serotonina é considerada não alucinógena. Supõe-se que as ações alucinógenas dos psicodélicos serotoninérgicos surjam da ativação dos receptores 5-HT2A da serotonina localizados em uma população específica de neurônios corticais no córtex pré-frontal medial (mPFC). Notavelmente, estes receptores de serotonina 5-HT2A, em contraste com a maioria dos receptores de serotonina e relacionados, exibem expressão intracelular. Além disso, os neurônios que abrigam esses receptores não expressam o transportador de serotonina (SERT), que normalmente facilita a captação de serotonina do compartimento neuronal extracelular para o intracelular. Consequentemente, a serotonina, sendo altamente hidrofílica, não consegue penetrar facilmente nos neurônios serotoninérgicos na ausência de SERT, tornando esses receptores 5-HT2A de serotonina inacessíveis à serotonina endógena. Em contraste, os psicodélicos serotoninérgicos possuem maior lipofilicidade do que a serotonina, permitindo sua entrada fácil nesses neurônios. Além de elucidar a ausência de efeitos psicodélicos da serotonina, essas observações também podem explicar por que os agentes que elevam os níveis de serotonina, como os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) e outros compostos serotoninérgicos, não induzem experiências psicodélicas. A indução experimental da expressão de SERT nesses neurônios do córtex pré-frontal medial permitiu que o agente liberador de serotonina para-cloroanfetamina (PCA), que normalmente não possui efeitos semelhantes aos psicodélicos, provocasse tais efeitos em modelos animais.

Como um composto endógeno naturalmente presente no corpo, supõe-se que o DMT sirva como ligante fisiológico para os receptores intracelulares de serotonina 5-HT_2A, especialmente considerando que a própria serotonina não tem a capacidade de ativar esses receptores específicos.

Entactogens

O MDMA, um entactogênio, funciona principalmente como um agente liberador de serotonina. Embora também exiba propriedades farmacológicas adicionais, incluindo a liberação simultânea de norepinefrina e dopamina, juntamente com um fraco agonismo direto nos receptores 5-HT2 da serotonina, a liberação de serotonina é fundamental para seus efeitos entactogênicos distintos. Os entactogénios, exemplificados pelo MDMA, necessitam de diferenciação de outras classes farmacológicas, tais como estimulantes (por exemplo, anfetaminas) e psicadélicos (por exemplo, LSD), apesar do MDMA possuir certas características partilhadas com ambas as categorias de agentes. A coadministração de inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS), que inibem o transportador de serotonina (SERT) e, portanto, impedem o MDMA de induzir a liberação de serotonina, diminui significativamente os efeitos subjetivos do MDMA, ressaltando assim o envolvimento crítico da serotonina nas ações da droga. Os agentes libertadores de serotonina, como o MDMA, provocam elevações substancialmente maiores nas concentrações de serotonina em comparação com os ISRS, resultando em experiências subjetivas mais pronunciadas. Além do MDMA, vários outros compostos entactogênicos são reconhecidos.

Síndrome da serotonina

Níveis elevados de serotonina ou a ativação de receptores específicos de serotonina podem precipitar a síndrome da serotonina, uma condição caracterizada por resultados tóxicos e potencialmente letais. Clinicamente, atingir tais concentrações perigosas é geralmente improvável através de uma overdose de um medicamento antidepressivo solitário; em vez disso, normalmente necessita da administração concomitante de múltiplos agentes serotoninérgicos, como um ISRS combinado com um IMAO, mesmo dentro de faixas de dosagem terapêutica. No entanto, a síndrome da serotonina também pode se manifestar após uma overdose de determinados agonistas dos receptores da serotonina, incluindo compostos da série NBOMe de psicodélicos serotoninérgicos.

As manifestações clínicas da síndrome da serotonina exibem um amplo espectro de intensidade, com apresentações mais leves observadas mesmo em concentrações de serotonina não tóxicas. As estimativas sugerem que 14% dos pacientes diagnosticados com síndrome da serotonina tiveram uma overdose de ISRS, e a taxa de mortalidade associada varia de 2% a 12%.

Fibrose cardíaca e outras fibroses

Certos medicamentos agonistas serotoninérgicos estão implicados na indução de fibrose em todo o corpo, manifestando-se principalmente como síndrome de fibrose retroperitoneal e fibrose da válvula cardíaca.

Historicamente, estudos epidemiológicos estabeleceram uma correlação entre essas síndromes fibróticas e três classes distintas de medicamentos serotoninérgicos. Essas categorias abrangem agentes antienxaqueca vasoconstritores serotoninérgicos (por exemplo, ergotamina e metisergida), supressores de apetite serotoninérgicos (por exemplo, fenfluramina, clorfentermina e aminorex) e agonistas dopaminérgicos antiparkinsonianos específicos que também ativam os receptores serotoninérgicos 5-HT_2B. Exemplos deste último incluem pergolida e cabergolina, em contraste com o composto mais seletivo para dopamina, a lisurida. Semelhante à fenfluramina, vários desses medicamentos foram retirados da disponibilidade comercial após observações de um aumento estatisticamente significativo em um ou mais dos efeitos adversos acima mencionados entre as populações de pacientes. Pergolide serve como uma ilustração pertinente; sua utilização diminuiu consideravelmente depois que relatórios em 2003 associaram-no ao desenvolvimento de fibrose cardíaca.

Em janeiro de 2007, dois estudos independentes publicados no The New England Journal of Medicine associaram a pergolida e a cabergolina ao desenvolvimento de doenças cardíacas valvulares. Consequentemente, o FDA retirou a pergolida do mercado dos Estados Unidos em março de 2007. A cabergolina, no entanto, permaneceu disponível porque sua aprovação nos Estados Unidos é para hiperprolactinemia, não para doença de Parkinson, e as doses mais baixas necessárias para o tratamento da hiperprolactinemia atenuam o risco de doença cardíaca valvular.

Biologia Comparada e Evolução

Organismos Unicelulares

A serotonina desempenha diversas funções em vários organismos unicelulares. Os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) demonstraram toxicidade para as algas. O parasita gastrointestinal Entamoeba histolytica secreta serotonina, que pode induzir diarreia secretora persistente em certos indivíduos. Os pacientes infectados apresentam níveis séricos de serotonina significativamente elevados, que normalizam após a resolução da infecção. Além disso, E. histolytica aumenta sua virulência em resposta à serotonina. Esta secreção de serotonina não só facilita a propagação de entamoebas através da diarreia induzida pelo hospedeiro, mas também coordena o seu comportamento com base na densidade populacional, um processo denominado quorum sensing. Fora do intestino do hospedeiro, as entamoebas não estimulam a liberação de serotonina, resultando em concentrações muito baixas de serotonina. Níveis baixos de serotonina sinalizam às entamoebas que elas estão fora do hospedeiro, levando-as a reduzir a virulência para conservar energia. Ao entrar em um novo hospedeiro, eles proliferam no intestino e sua virulência aumenta à medida que as células enterocromafins são estimuladas, levando a concentrações elevadas de serotonina.

Plantas e fungos comestíveis

Na secagem das sementes, a síntese de serotonina serve para eliminar a amônia tóxica acumulada. A amônia é incorporada à porção indol do L-triptofano, que posteriormente sofre descarboxilação pela triptofano descarboxilase para formar triptamina. A triptamina é então hidroxilada por uma monooxigenase do citocromo P450, produzindo serotonina. Além disso, como um modulador significativo do trato gastrointestinal, a serotonina pode ser sintetizada em frutos de plantas para acelerar o trânsito de sementes através do sistema digestivo, de forma análoga à ação de vários laxantes estabelecidos derivados de sementes e frutas. A serotonina está presente em fungos, frutas e vegetais. Concentrações variando de 25 a 400 mg/kg, representando os valores mais elevados, foram detectadas em nozes dos gêneros noz (Juglans) e nogueira (Carya). Níveis de serotonina entre 3 e 30 mg/kg foram identificados em bananas, abacaxis, bananas, kiwis, ameixas e tomates. Um amplo espectro de vegetais testados contém concentrações moderadas de serotonina, normalmente de 0,1 a 3 mg/kg.

A serotonina é um constituinte do veneno encontrado nas urtigas (Urtica dioica), onde sua injeção provoca dor, semelhante ao seu papel nos venenos de insetos. Além disso, ocorre naturalmente em Paramuricea clavata, comumente conhecida como Leque do Mar Vermelho.

A serotonina e o triptofano foram detectados no chocolate, com suas concentrações variando de acordo com o teor de cacau. A maior concentração de serotonina (2,93 μg/g) foi observada no chocolate contendo 85% de cacau, enquanto o pico de teor de triptofano (13,27–13,34 μg/g) foi encontrado no chocolate com 70–85% de cacau. Notavelmente, o 5-hidroxitriptofano, um intermediário na via de síntese do triptofano em serotonina, não foi identificado.

A serotonina estimula e modula o desenvolvimento da raiz em Arabidopsis thaliana, exibindo diversos efeitos dependentes de sua concentração.

A serotonina funciona como um mecanismo de defesa fitoquímica contra patógenos fúngicos nas plantas. Após a infecção pela podridão da coroa de Fusarium, causada por Fusarium pseudograminearum, o trigo (Triticum aestivum) regula significativamente a biossíntese de triptofano, levando ao aumento da produção de serotonina. Embora o papel preciso desta resposta permaneça em grande parte não caracterizado, o trigo também sintetiza serotonina durante a infecção por Stagonospora nodorum, onde foi observado que inibe o desenvolvimento de esporos. O cereal modelo Brachypodium distachyon, frequentemente empregado como substituto do trigo e de outros cereais cultivados em pesquisas, gera similarmente serotonina, cumaroil-serotonina e feruloil-serotonina quando exposto a F. graminearum. Esta síntese confere um efeito antimicrobiano modesto. Notavelmente, B. distachyon exibe produção elevada de serotonina e seus conjugados em resposta a cepas de F. produtoras de desoxinivalenol (DON). graminearum em comparação com cepas não produtoras de DON. Além disso, Solanum lycopersicum sintetiza numerosos conjugados de aminoácidos, incluindo vários derivados de serotonina, em suas folhas, caules e raízes após infecção por Ralstonia solanacearum.

A serotonina está presente em vários cogumelos alucinógenos pertencentes ao gênero Panaeolus.

Sistemas de Invertebrados

A serotonina atua como um neurotransmissor no sistema nervoso da maioria das espécies animais.

Fisiologia de Nematóides

Por exemplo, na lombriga bacterivora Caenorhabditis elegans, a serotonina é secretada como uma molécula sinalizadora em resposta a estímulos favoráveis, como a descoberta de uma nova fonte de alimento ou o encontro entre um macho e uma parceira em potencial. Quando um verme saciado detecta bactérias em sua cutícula, a liberação de dopamina induz uma redução na locomoção; por outro lado, em indivíduos famintos, a serotonina é liberada adicionalmente, atenuando ainda mais o movimento do animal. Este mecanismo duplo prolonga o tempo que um animal passa próximo aos recursos alimentares. A serotonina secretada estimula a musculatura relacionada à alimentação, enquanto a octopamina exerce um efeito inibitório sobre esses mesmos músculos. A serotonina posteriormente se difunde para neurônios específicos sensíveis à serotonina, que regulam a percepção do animal sobre a abundância de nutrientes.

Crustáceos Decápodes

A injeção experimental de serotonina em lagostas provoca comportamentos característicos de indivíduos dominantes, enquanto a octopamina induz comportamentos subordinados. Em lagostins, uma resposta de susto pode envolver uma manobra de fuga com a cauda virada; a influência da serotonina neste comportamento é significativamente modulada pela hierarquia social do animal. Especificamente, a serotonina suprime a reação de fuga em lagostins subordinados, mas aumenta-a em espécimes socialmente dominantes ou isolados. Esse efeito diferencial é atribuído à experiência social, que modifica a expressão relativa dos receptores de serotonina (receptores 5-HT) que exercem influências antagônicas na resposta de luta ou fuga. A atividade dos receptores 5-HT₁ é predominante em animais subordinados, enquanto os receptores 5-HT₂ exercem maior influência em indivíduos dominantes.

Presença em Venoms

A serotonina é um constituinte onipresente encontrado em venenos de invertebrados, glândulas salivares, tecidos nervosos e diversos outros tecidos em filos, incluindo moluscos, insetos, crustáceos, escorpiões, vários anelídeos e cnidários. O Rhodnius prolixus adulto, um inseto hematófago que se alimenta de vertebrados, secreta lipocalinas na ferida do hospedeiro durante seu processo de alimentação. Em 2003, foi demonstrado que essas lipocalinas sequestram a serotonina, prevenindo assim a vasoconstrição e potencialmente inibindo a coagulação no organismo hospedeiro.

Neurobiologia de Insetos

A serotonina é uma molécula evolutivamente conservada, presente em todo o reino animal. Nos insetos, participa de processos fisiológicos análogos aos do sistema nervoso central humano, incluindo formação de memória, regulação do apetite, ciclos de sono e modulação comportamental. Circuitos neurais específicos dentro dos corpos dos cogumelos exibem atividade serotonérgica.

Acrididae (gafanhotos)

O comportamento de enxameação de gafanhotos é iniciado, embora não sustentado, pela serotonina, com sua liberação desencadeada por interações táteis entre os indivíduos. Esta mudança neuroquímica altera a preferência social de aversão para um estado gregário, facilitando a formação de grupos coesos. Além disso, a presença de serotonina influencia os processos de aprendizagem tanto nas moscas quanto nas abelhas.

Implicações para inseticidas

Os receptores 5-HT de insetos exibem homologia de sequência com suas contrapartes vertebradas; no entanto, foram observadas distinções farmacológicas notáveis. As respostas farmacológicas dos sistemas invertebrados são consideravelmente menos caracterizadas do que as dos sistemas mamíferos, gerando discussões sobre o potencial para o desenvolvimento de inseticidas seletivos para espécies visando essas diferenças.

Biologia de Himenópteros

O veneno de vespas e vespas, semelhante ao dos escorpiões, contém serotonina, que induz dor e inflamação. À medida que as formigas Pheidole dentata envelhecem, elas assumem um número crescente de tarefas de colônia, necessitando de maior capacidade de resposta a uma gama mais ampla de sinais olfativos. Uma pesquisa realizada em 2006 indicou que esta expansão da capacidade de resposta olfativa estava correlacionada com níveis elevados de serotonina e dopamina, mas não de octopamina.

Dípteros

A administração de serotonina aumenta a agressividade nas moscas, enquanto a depleção de serotonina reduz a frequência de comportamentos agressivos, embora não os elimine totalmente. Dentro de suas culturas, a serotonina é crucial para a motilidade digestiva, facilitando as contrações. A função da cultura que influencia a serotonina é exógena à cultura; um estudo de 2012 propôs sua provável origem no plexo neural da serotonina do singânglio torácico-abdominal. Em 2011, um corpo de cogumelo serotoninérgico em Drosophila foi identificado como colaborando com Amnésico na formação da memória. Um estudo de 2007 revelou que a serotonina promove a agressão em Diptera, um efeito mitigado pelo neuropeptídeo F. Esta descoberta foi inesperada, considerando que ambas as substâncias normalmente facilitam o namoro, que muitas vezes partilha semelhanças com a agressão.

Vertebrados

A serotonina, quimicamente conhecida como 5-hidroxitriptamina (5-HT), é um neurotransmissor reconhecido principalmente por seu papel nos transtornos do humor humano. Além disso, funciona como um neuromodulador difundido em espécies de vertebrados e invertebrados. A serotonina tem sido implicada em vários sistemas fisiológicos, abrangendo regulação cardiovascular, termorregulação e várias funções comportamentais, como ritmo circadiano, apetite, comportamentos agressivos e sexuais, reatividade sensório-motora, aprendizagem e sensibilidade à dor. O papel da serotonina nos sistemas neurológicos e sua forte associação com comportamentos específicos de vertebrados será elaborado. Além disso, serão apresentados dois estudos de caso pertinentes sobre o desenvolvimento de serotonina em peixes teleósteos e camundongos. Dentro dos mamíferos, o 5-HT exibe altas concentrações na substância negra, na área tegmental ventral e nos núcleos da rafe. Concentrações mais baixas são observadas em outras regiões do cérebro e na medula espinhal. Os neurônios 5-HT de mamíferos são notavelmente altamente ramificados, sugerindo uma proeminência estrutural que permite influência simultânea sobre múltiplas áreas do sistema nervoso central (SNC); no entanto, esta característica morfológica é exclusiva dos mamíferos.

Sistema 5-HT em vertebrados

Os vertebrados são organismos multicelulares pertencentes ao filo Chordata, caracterizados pela presença de uma espinha dorsal e de um sistema nervoso. Essa classificação abrange mamíferos, peixes, répteis e aves, entre outros. Embora o sistema nervoso humano compreenda componentes centrais e periféricos, os mecanismos precisos dos neurotransmissores na maioria dos outros vertebrados permanecem em grande parte descaracterizados. No entanto, a serotonina é reconhecida pelo seu envolvimento no stress e nas respostas comportamentais, bem como pela sua importância nas funções cognitivas. A organização cerebral da maioria dos vertebrados apresenta células 5-HT localizadas no rombencéfalo. Além disso, em vertebrados não placentários, a 5-HT é frequentemente detectada em regiões cerebrais adicionais, como o prosencéfalo basal e o pré-tecto. Dado que a localização dos receptores de serotonina influencia as respostas comportamentais, levanta-se a hipótese de que a serotonina participe em vias distintas em vertebrados não placentários que estão ausentes em organismos amnióticos. Peixes e ratos teleósteos são organismos modelo frequentemente empregados para investigar a relação entre a serotonina e o comportamento dos vertebrados. Embora ambos os organismos exibam efeitos comportamentais comparáveis da serotonina, os mecanismos subjacentes a estas respostas divergem.

Espécies caninas

A pesquisa sobre serotonina em espécies caninas é limitada. Um único estudo indicou níveis mais elevados de serotonina durante o amanhecer em comparação ao anoitecer. Por outro lado, outra investigação não encontrou associação aparente entre os níveis séricos de 5-HT e as respostas comportamentais caninas a estímulos estressantes. A relação serotonina/creatinina urinária em cadelas demonstrou uma tendência ascendente quatro semanas após a cirurgia. Além disso, após a ovariohisterectomia, a serotonina exibiu uma correlação positiva com o cortisol e a progesterona, mas não com a testosterona.

Peixes teleósteos

Semelhante aos vertebrados não placentários, os peixes teleósteos também possuem células 5-HT em várias regiões do cérebro, incluindo o prosencéfalo basal. Danio rerio (peixe-zebra) é uma espécie de teleósteo frequentemente utilizada para investigar a serotonina cerebral. Apesar das lacunas significativas na compreensão dos sistemas serotoninérgicos nos vertebrados, a sua importância na moderação do stress e na interação social está bem estabelecida. Supõe-se que a arginina vasotocina (AVT) e o fator liberador de corticotropina (CRF) colaborem com a serotonina no eixo hipotálamo-hipófise-interrenal. Esses neuropeptídeos influenciam a plasticidade dos teleósteos, afetando assim a capacidade de adaptação e capacidade de resposta ambiental do organismo. Peixes subordinados em hierarquias sociais exibem uma elevação significativa nas concentrações de 5-HT. Níveis persistentemente elevados de 5-HT estão associados à inibição a longo prazo da agressão em peixes subordinados.

Ratos

Pesquisadores do Departamento de Farmacologia e Química Médica administraram drogas serotoninérgicas a camundongos machos para examinar seus efeitos comportamentais. Ratos alojados isoladamente normalmente apresentam níveis elevados de comportamento agonístico em relação a membros da mesma espécie. As descobertas do estudo indicaram que as drogas serotoninérgicas reduziram a agressividade em ratos isolados e, ao mesmo tempo, melhoraram a interação social. Embora cada tratamento empregasse um mecanismo distinto para direcionar a agressão, todos produziram o mesmo resultado. Embora o estudo tenha demonstrado que os medicamentos serotoninérgicos visavam com sucesso os receptores de serotonina, não elucidou os mecanismos específicos pelos quais estes medicamentos influenciavam o comportamento, uma vez que todos os tipos reduziram consistentemente a agressividade em ratos machos isolados. Camundongos agressivos não submetidos ao isolamento podem apresentar respostas diferentes às alterações na recaptação da serotonina.

Comportamento

Semelhante ao seu papel nos seres humanos, a serotonina é essencial para regular o comportamento na maioria das outras espécies de vertebrados. Esta função reguladora abrange não apenas a resposta e os comportamentos sociais, mas também a modulação do humor. Disfunções nas vias serotoninérgicas podem levar a flutuações pronunciadas no humor, bem como a sintomas característicos de transtornos de humor, que são observáveis em uma gama mais ampla de espécies além dos humanos.

Interação social

A agressão representa uma dimensão altamente investigada da interação social influenciada pela serotonina. O sistema 5-HT regula a agressão, pois os níveis de serotonina podem induzir ou inibir comportamentos agressivos, fenômeno observado em espécies como ratos e caranguejos. Embora este papel regulador esteja bem estabelecido, a natureza precisa da interacção da serotonina (directa ou indirecta) com regiões cerebrais que regem a agressão e outros comportamentos permanece obscura. Estudos sobre os níveis de serotonina revelam flutuações significativas durante as interações sociais, que normalmente se correlacionam com a inibição ou a provocação de conduta agressiva. Os mecanismos específicos pelos quais a serotonina influencia os comportamentos sociais não estão totalmente elucidados, dada a variabilidade considerável nas vias do sistema 5-HT em diferentes espécies de vertebrados.

Resposta a estímulos

A serotonina desempenha um papel crucial nas vias de resposta ambiental, juntamente com outros neurotransmissores. Especificamente, tem sido implicado no processamento auditivo em contextos sociais, dada a interconectividade dos sistemas sensoriais primários e das interações sociais. A serotonina está localizada na estrutura do colículo inferior (IC) do mesencéfalo, que é responsável pelo processamento de interações sociais e vocalizações específicas e não específicas da espécie. O IC também recebe projeções acústicas que transmitem sinais para regiões de processamento auditivo. Pesquisas sugerem que a serotonina modula a informação auditiva recebida pelo CI, influenciando consequentemente as respostas aos estímulos auditivos. Esta modulação pode impactar as respostas comportamentais de um organismo a sinais auditivos de espécies predatórias ou outras espécies significativas em seu ambiente, uma vez que a captação de serotonina pode influenciar a agressão ou a interação social.

Humor

O humor é caracterizado não por um estado emocional específico, mas sim pela sua associação com um estado emocional relativamente duradouro. O papel da serotonina na regulação do humor é reconhecido de forma proeminente em condições humanas, como várias formas de depressão e transtornos bipolares. As disfunções decorrentes da atividade serotoninérgica podem contribuir para numerosos sintomas de depressão maior, incluindo alterações no humor geral, níveis de atividade, ideação suicida e deficiências sexuais e cognitivas. Os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) constituem uma classe de medicamentos comprovadamente eficazes no tratamento do transtorno depressivo maior e representam a categoria de antidepressivos mais frequentemente prescrita. Os ISRS atuam inibindo a recaptação da serotonina, aumentando assim a disponibilidade da serotonina para absorção pelos neurônios pós-sinápticos. Pesquisas envolvendo modelos animais têm sido conduzidas há décadas para elucidar comportamentos depressivos entre espécies. Uma investigação notável, o teste de natação forçada (FST), foi empregada para avaliar a potencial eficácia antidepressiva. Neste teste, os ratos foram colocados em um recipiente de água inescapável, e a duração da imobilidade e os comportamentos ativos (por exemplo, espirrar ou escalar) foram quantificados e comparados antes e depois da administração de vários medicamentos antidepressivos. Observou-se que antidepressivos que inibem especificamente a recaptação de noradrenalina (NE) diminuem a imobilidade e melhoram seletivamente a escalada, sem influenciar o comportamento de natação. Por outro lado, os ISRS também demonstraram redução da imobilidade, mas aumento da natação, sem afetar a escalada. Esta pesquisa ressaltou a importância dos ensaios comportamentais para avaliação de antidepressivos, pois eles podem identificar compostos que impactam tanto os comportamentos fundamentais quanto os componentes comportamentais específicos da espécie.

Crescimento e Reprodução

No nematóide C. elegans, a depleção artificial de serotonina ou um aumento nos níveis de octopamina provoca comportamentos característicos de um ambiente com pouca alimentação: C. elegans torna-se mais ativo e tanto o acasalamento quanto a postura de ovos são suprimidos. Por outro lado, uma elevação da serotonina ou uma redução da octopamina neste organismo produz os efeitos opostos. A serotonina é indispensável para o comportamento típico de acasalamento dos nematóides masculinos e para a propensão de se afastar das fontes de alimento em busca de uma parceira. Os mecanismos de sinalização serotoninérgica que facilitam a adaptação comportamental do verme às rápidas mudanças ambientais influenciam a sinalização semelhante à insulina e a via de sinalização TGF beta, que governam os processos de adaptação a longo prazo.

Na mosca da fruta, a insulina regula o açúcar no sangue e também funciona como um fator de crescimento. Consequentemente, os neurônios serotoninérgicos da mosca da fruta modulam o tamanho do corpo adulto influenciando a secreção de insulina. A serotonina também foi identificada como o gatilho para o comportamento de enxame de gafanhotos. Nos seres humanos, enquanto a insulina regula o açúcar no sangue e o factor de crescimento semelhante à insulina (IGF) regula o crescimento, a serotonina controla a libertação de ambas as hormonas, modulando a libertação de insulina das células beta pancreáticas através da serotonilação das proteínas sinalizadoras GTPase. A exposição a inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) durante a gestação tem sido associada à redução do crescimento fetal.

C. geneticamente modificado. elegans deficientes em serotonina exibem uma vida reprodutiva prolongada, podem desenvolver obesidade e, ocasionalmente, apresentar desenvolvimento interrompido em um estágio larval dormente.

Envelhecimento e fenótipos relacionados à idade

A serotonina é reconhecida por seu papel regulador no envelhecimento, no aprendizado e na memória. Evidências iniciais que apoiam esta função surgiram de estudos de longevidade realizados em C. elegans. Durante os estágios iniciais do envelhecimento, os níveis de serotonina aumentam, levando a alterações no comportamento locomotor e na memória associativa. Este efeito pode ser revertido por mutações e agentes farmacológicos (como mianserina e metiotepina) que inibem os receptores de serotonina. Esta descoberta não é inconsistente com a observação de que os níveis de serotonina normalmente diminuem em mamíferos e humanos durante as fases posteriores, mas não precoces, do envelhecimento.

Mecanismos Bioquímicos

Biossíntese

Tanto em animais como em humanos, a serotonina é sintetizada a partir do aminoácido L-triptofano através de uma via metabólica concisa envolvendo duas enzimas, a triptofano hidroxilase (TPH) e o aminoácido aromático descarboxilase (DDC), juntamente com a coenzima piridoxal fosfato. A reação catalisada pelo TPH representa a etapa limitante da velocidade nesta via biossintética.

A triptofano hidroxilase (TPH) foi identificada em duas isoformas distintas: TPH1, que está presente em vários tecidos, e TPH2, uma isoforma específica para neurônios.

A síntese laboratorial de serotonina a partir do triptofano pode ser alcançada usando Aspergillus niger e Psilocybe coprophila como agentes catalíticos. A fase inicial, a conversão do triptofano em 5-hidroxitriptofano, envolve a incubação do triptofano numa solução de etanol-água durante sete dias. Subsequentemente, é introduzido ácido clorídrico (ou outro ácido adequado) para ajustar o pH a 3, seguido pela adição de hidróxido de sódio para atingir um pH de 13 durante uma hora. Aspergillus niger serve como catalisador para esta primeira fase. A fase subsequente, sintetizando a serotonina a partir do intermediário 5-hidroxitriptofano, necessita da adição de etanol e água, seguida de um período de incubação de 30 dias. As próximas duas etapas refletem as da primeira fase: ajustar o pH para 3 com ácido clorídrico e, em seguida, aumentá-lo para um pH altamente básico de 13 com hidróxido de sódio durante uma hora. Esta fase de reação específica é catalisada por Psilocybe coprophila.

A serotonina administrada por via oral é incapaz de atravessar a barreira hematoencefálica, impedindo assim a sua entrada nas vias serotoninérgicas do sistema nervoso central. Por outro lado, o triptofano e o seu metabolito 5-hidroxitriptofano (5-HTP), precursores da síntese da serotonina, são capazes de atravessar a barreira hematoencefálica. Esses compostos são acessíveis através de suplementos dietéticos e diversas fontes alimentares, atuando potencialmente como agentes serotoninérgicos eficazes.

A degradação metabólica da serotonina produz ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA), que é posteriormente eliminado por excreção urinária. Certas condições neoplásicas, como tumores ou cancros, podem levar à superprodução de serotonina e 5-HIAA. Consequentemente, os níveis urinários destes compostos podem ser quantificados para auxiliar na detecção de tais malignidades.

Química analítica

O óxido de índio e estanho é um material de eletrodo recomendado para investigações eletroquímicas envolvendo concentrações de substâncias produzidas, detectadas ou consumidas por organismos microbianos. Em 1994, uma técnica de espectrometria de massa foi desenvolvida especificamente para determinar o peso molecular de serotoninas naturais e produzidas sinteticamente.

História e etimologia

Por mais de um século, os fisiologistas observaram a presença de uma substância vasoconstritora no soro após a coagulação sanguínea. Em 1935, Vittorio Erspamer, pesquisador italiano radicado em Pavia, demonstrou que um extrato derivado de células enterocromafins induzia contrações intestinais. Inicialmente, alguns levantaram a hipótese da presença de adrenalina; entretanto, dois anos depois, Erspamer identificou-a conclusivamente como uma nova amina, que designou de "enteramina". Posteriormente, em 1948, Maurice M. Rapport, Arda Green e Irvine Page, da Clínica Cleveland, isolaram um composto vasoconstritor do soro sanguíneo. Dado o seu papel como agente derivado do soro que influencia o tônus ​​vascular, eles o denominaram serotonina.

Em 1952, a enteramina foi identificada como idêntica à serotonina. À medida que suas diversas funções fisiológicas se tornaram aparentes, a abreviatura 5-HT, derivada de seu nome químico 5-hidroxitriptamina, ganhou destaque na farmacologia. Designações alternativas para serotonina abrangem 5-hidroxitriptamina, enteramina, substância DS e 3-(β-aminoetil)-5-hidroxiindol. Betty Twarog e Page posteriormente identificaram a serotonina no sistema nervoso central em 1953. Page reconheceu a pesquisa de Erspamer sobre Octopus vulgaris, Discoglossus pictus, Hexaplex trunculus, Bolinus brandaris, Sepia, Mytilus e Ostrea como fundamentais para compreender esta substância recém-caracterizada. No entanto, ele considerou que as descobertas anteriores do Erspamer em vários modelos, particularmente aqueles que envolvem sangue de rato, eram excessivamente complicadas pela co-ocorrência de outros compostos bioativos, incluindo agentes vasoativos adicionais.

Efeitos em humanos

A administração oral de serotonina na dose de 100 mg em humanos provocou vários efeitos, incluindo alterações na pressão arterial, cólicas abdominais, mialgia e sensação de sedação. Notavelmente, ao contrário dos compostos psicodélicos como o LSD, nenhum efeito alucinógeno foi documentado. Além disso, outras investigações demonstraram que baixas doses intravenosas de serotonina, variando de 2 a 6 mg, não tiveram impacto nas leituras do eletroencefalograma (EEG) humano. Consistente com estas observações, foi afirmado que a administração de serotonina em humanos não induz efeitos psicoativos além daqueles atribuíveis à ansiedade, que podem surgir de suas reações adversas periféricas significativas, como distúrbios circulatórios, outros efeitos autonômicos e êmese. Embora a injeção intracerebroventricular de serotonina tenha sido explorada em indivíduos com transtornos psiquiátricos graves, dados abrangentes sobre suas propriedades psicoativas permanecem limitados.

Supõe-se que a serotonina exógena seja excessivamente hidrofílica, impedindo sua passagem através da barreira hematoencefálica, e exiba estabilidade metabólica insuficiente devido à rápida degradação pela monoamina oxidase (MAO), impedindo assim a indução de efeitos centrais semelhantes a medicamentos em humanos após administração periférica. Em contraste, numerosos análogos da serotonina estreitamente relacionados, caracterizados por maior lipofilicidade e estabilidade metabólica - como bufotenina (N,N-dimetilserotonina), 5-MeO-DMT (N,N,O-trimetilserotonina) e 5-MeO-AMT (α,O-dimetilserotonina) - demonstram atividade e provocam efeitos mediados centralmente significativos em seres humanos. Esses compostos funcionam como agonistas não seletivos dos receptores da serotonina, semelhantes à própria serotonina, e são classificados como psicodélicos serotoninérgicos devido à ativação do receptor 5-HT da serotonina 2A. Embora a α-metilserotonina tenha sido submetida a extensas investigações em pesquisas pré-clínicas, sua avaliação em seres humanos permanece não documentada.

Referências

• Espectro de espectrometria de massa de 5-hidroxitriptamina.
• Dados de ligação de serotonina-proteína no Protein Data Bank (PDB).
• Pesquisa PsicoTropical: Revisões Abrangentes sobre Drogas Serotonérgicas e Síndrome da Serotonina.
• Recurso "Molécula do Mês" da Universidade de Bristol: Serotonina.
• Scientific American: "60-Second Psych: No Fair! Meu nível de serotonina está baixo" (Arquivado em 9 de dezembro de 2023).
• Interpretação do teste de serotonina via ClinLab Navigator (arquivado em 1 de fevereiro de 2010).