Vacina (Vaccine)

Uma vacina constitui uma preparação biológica destinada a conferir imunidade adquirida ativa contra doenças infecciosas ou malignas específicas. Extensas pesquisas têm afirmado consistentemente a segurança e eficácia das vacinas. Tipicamente, uma vacina incorpora um agente que imita um microrganismo patogénico, muitas vezes derivado de formas atenuadas ou inactivadas do micróbio, das suas toxinas associadas ou de proteínas de superfície específicas. Este agente estimula o sistema imunológico a identificá-lo como uma ameaça potencial, neutralizá-lo e, posteriormente, desenvolver uma resposta de memória para reconhecer e eliminar efetivamente quaisquer encontros futuros com microrganismos ligados a esse agente.

Uma vacina é uma preparação biológica que fornece imunidade adquirida ativa a uma doença infecciosa ou maligna específica. A segurança e eficácia das vacinas foram amplamente estudadas e verificadas. Uma vacina normalmente contém um agente que se assemelha a um microrganismo causador de doenças e geralmente é produzida a partir de formas enfraquecidas ou mortas do micróbio, de suas toxinas ou de uma de suas proteínas de superfície. O agente estimula o sistema imunológico a reconhecê-lo como uma ameaça, destruí-lo e reconhecer ainda mais e destruir qualquer um dos microrganismos associados a esse agente que possa encontrar no futuro.

As vacinas servem para fins profiláticos, visando prevenir ou mitigar o impacto de futuras infecções por patógenos naturais ou "selvagens", ou funções terapêuticas, abordando doenças existentes como o câncer. Certas vacinas conferem imunidade esterilizante completa, evitando assim totalmente a infecção.

O processo de administração de vacinas é denominado vacinação. A vacinação permanece como a estratégia mais eficaz para prevenir doenças infecciosas; a erradicação global da varíola e a redução significativa de doenças como a poliomielite, o sarampo e o tétano em numerosas regiões são atribuídas principalmente aos esforços generalizados de vacinação. A Organização Mundial da Saúde (OMS) indica que as vacinas licenciadas estão atualmente acessíveis para vinte e cinco infecções evitáveis ​​distintas.

A primeira aplicação documentada de inoculação para a prevenção da varíola surgiu na China do século XVI, com indicações preliminares desta prática que remontam ao século X no mesmo país. A varíola também representa a doença inaugural para a qual foi desenvolvida uma vacina. Lady Mary Wortley Montagu introduziu a prática tradicional de inoculação contra varíola da Turquia para a Grã-Bretanha em 1721. A nomenclatura vacina e vacinação origina-se de Variolae vaccinae (varíola da vaca), um termo cunhado por Edward Jenner - que conceituou e criou a primeira vacina - para se referir à varíola bovina. Jenner empregou esta frase em 1798 para o título abrangente de seu trabalho, Inquiry into the Variolae vaccinae Known as Cow Pox, onde ele detalhou a eficácia protetora da varíola bovina contra a varíola. Em 1881, Louis Pasteur sugeriu expandir estes termos para abranger inoculações protetoras emergentes, honrando assim as contribuições de Jenner. A disciplina científica dedicada ao desenvolvimento e fabricação de vacinas é designada como vacinologia.

Eficácia

Um consenso científico predominante afirma que as vacinas representam uma estratégia altamente segura e eficaz para combater e erradicar doenças infecciosas. O sistema imunológico identifica os componentes da vacina como entidades estranhas, eliminando-os posteriormente e retendo a memória imunológica. Ao encontrar uma forma virulenta do patógeno, a resposta imunológica do corpo é preparada para reconhecer seu revestimento protéico, permitindo uma rápida contra-ação: inicialmente, neutralizando o agente alvo antes da entrada celular e, posteriormente, identificando e destruindo células infectadas antes que a replicação extensa do agente possa ocorrer.

Em 1958, os Estados Unidos registraram 763.094 casos de sarampo, resultando em 552 mortes. Após a introdução de novas vacinas, a incidência anual de casos diminuiu significativamente para menos de 150, com uma mediana de 56. No início de 2008, foram identificados 64 casos suspeitos de sarampo. Destas, 54 infecções estavam ligadas à importação internacional, embora apenas treze por cento tenham sido contraídas definitivamente fora dos Estados Unidos. Notavelmente, 63 dos 64 indivíduos afetados não tinham vacinação anterior contra o sarampo ou possuíam estado de vacinação incerto.

Estima-se que a vacina contra o sarampo evite aproximadamente um milhão de mortes anualmente.

As campanhas de vacinação foram fundamentais para alcançar a erradicação da varíola, historicamente uma das doenças humanas mais virulentas e letais. Além disso, as iniciativas generalizadas de imunização reduziram drasticamente a prevalência de outras doenças, incluindo a rubéola, a poliomielite, o sarampo, a papeira, a varicela e a febre tifóide, para níveis significativamente inferiores aos observados há um século atrás. Quando uma proporção substancial da população é vacinada, a probabilidade de surtos de doenças e subsequente transmissão diminui consideravelmente; esse fenômeno é conhecido como imunidade de rebanho. A poliomielite, uma doença transmitida exclusivamente entre humanos, é o foco de um extenso esforço de erradicação que confinou a poliomielite endémica a regiões específicas de três países: Afeganistão, Nigéria e Paquistão. No entanto, desafios como as dificuldades em chegar a todas as crianças, as más interpretações culturais e a disseminação de desinformação atrasaram repetidamente o cronograma projetado de erradicação.

A vacinação desempenha um papel crucial na mitigação do surgimento da resistência aos antibióticos. Por exemplo, ao diminuir substancialmente a ocorrência de pneumonia atribuída ao Streptococcus pneumoniae, as iniciativas de imunização reduziram significativamente a prevalência de infecções que apresentam resistência à penicilina e outros antibióticos primários.

Limitações da eficácia da vacina

Apesar dos seus benefícios, as vacinas estão sujeitas a certas limitações quanto à sua eficácia. As falhas de proteção podem surgir de fatores específicos da vacina, incluindo atenuação inadequada, regimes de vacinação abaixo do ideal ou administração inadequada.

Além disso, a falha da vacina pode resultar de fatores relacionados ao hospedeiro, especialmente quando o sistema imunológico de um indivíduo apresenta uma resposta inadequada ou ausente. Essa não resposta dependente do hospedeiro é observada em aproximadamente 2 a 10% dos indivíduos, influenciada por elementos como genética, estado imunológico, idade, saúde geral e condição nutricional. Um exemplo notável de um distúrbio de imunodeficiência primária que leva à falha genética é a agamaglobulinemia ligada ao X, onde a falta de uma enzima vital para a maturação das células B impede o sistema imunológico do hospedeiro de produzir anticorpos contra patógenos específicos.

As interações hospedeiro-patógeno e as respostas imunes subsequentes são processos dinâmicos que envolvem múltiplas vias imunológicas. O desenvolvimento de anticorpos não é instantâneo; embora a imunidade inata possa ser ativada em aproximadamente doze horas, o desenvolvimento completo da imunidade adaptativa normalmente requer uma a duas semanas. Consequentemente, os indivíduos permanecem suscetíveis à infecção durante este período de desenvolvimento.

Após a produção de anticorpos, a imunidade pode ser conferida através de vários mecanismos, dependendo da classe específica de anticorpos. A eficácia destes anticorpos na eliminação ou inactivação de um agente patogénico é determinada tanto pela quantidade gerada como pela sua eficácia contra a estirpe específica do agente patogénico, dado que diferentes estirpes podem apresentar susceptibilidades variadas a uma resposta imunitária específica. Em determinados cenários, as vacinas podem induzir protecção imunitária parcial, onde a eficácia é inferior a 100%, mas ainda diminui o risco de infecção, ou protecção imunitária temporária, onde a imunidade diminui ao longo do tempo, em vez de conferir imunidade completa ou permanente. No entanto, essa protecção pode elevar o limiar de reinfecção da população e produzir benefícios significativos para a saúde pública. Além disso, as vacinas podem atenuar a gravidade da infecção, levando à redução das taxas de mortalidade, à diminuição da morbidade, à recuperação acelerada e a uma série de outros resultados vantajosos.

Os indivíduos idosos apresentam frequentemente uma resposta imunitária diminuída em comparação com as populações mais jovens, um fenómeno denominado imunossenescência. Os adjuvantes são rotineiramente empregados para melhorar as respostas imunológicas, especialmente em adultos mais velhos cuja reatividade imunológica às vacinas convencionais pode estar comprometida.

A eficácia e o desempenho da vacina dependem de vários fatores:

• As características inerentes à doença, uma vez que a eficácia da vacina varia entre diferentes patologias.
• A cepa específica da vacina, visto que certas vacinas são altamente específicas ou mais eficazes contra variantes específicas da doença.
• Aderência ao calendário de vacinação prescrito.
• Respostas individuais idiossincráticas à vacinação, incluindo casos de "não respondedores" que não conseguem produzir anticorpos apesar da imunização correta.
• Diversos fatores específicos do hospedeiro, incluindo etnia, idade e predisposição genética.

Nos casos em que um indivíduo vacinado contrai a doença alvo (uma infecção disruptiva), a doença normalmente se manifesta com gravidade reduzida e transmissibilidade diminuída em comparação com infecções em indivíduos não vacinados.

As principais considerações para estabelecer um programa de vacinação eficaz incluem:

1. Modelagem epidemiológica completa para prever o impacto de médio a longo prazo das campanhas de imunização na prevalência de doenças e na dinâmica de transmissão.
2. Vigilância contínua da doença alvo após a introdução de uma nova vacina.
3. Manter altas taxas de cobertura vacinal, mesmo em cenários onde a incidência da doença se tornou pouco frequente.

Perfil de segurança de vacinas

As vacinações administradas às populações pediátrica, adolescente e adulta são normalmente consideradas seguras. Quaisquer efeitos adversos são geralmente leves. A incidência de efeitos colaterais varia dependendo da vacina específica. As reações comuns podem incluir febre, dor localizada no local da injeção e mialgia. Além disso, certos indivíduos podem apresentar reações alérgicas aos componentes da vacina. A vacina contra sarampo, caxumba e rubéola (MMR) raramente está associada a convulsões febris.

Determinantes relacionados com a vacina, como genética, estado de saúde (incluindo doença subjacente, estado nutricional, gravidez, sensibilidades ou alergias), competência imunitária, idade, impacto económico e ambiente cultural, podem servir como factores primários ou secundários que influenciam a gravidade da infecção e a eficácia da vacina. Indivíduos com mais de 60 anos, aqueles com hipersensibilidade a alergénios e populações obesas apresentam frequentemente imunogenicidade comprometida, o que pode impedir a eficácia da vacina. Isto pode exigir o desenvolvimento de tecnologias de vacinas distintas ou a administração de vacinações de reforço repetidas para estes grupos demográficos específicos, a fim de mitigar eficazmente a transmissão do vírus.

A ocorrência de efeitos adversos graves é extremamente incomum. As complicações associadas à vacina contra a varicela são pouco frequentes entre indivíduos imunocomprometidos, enquanto as vacinas contra o rotavírus demonstram uma associação moderada com a intussuscepção.

Um mínimo de 19 nações estabeleceram esquemas de compensação sem culpa para fornecer reparação a indivíduos que sofram efeitos adversos graves da vacinação. Nos Estados Unidos, esta iniciativa é designada como Lei Nacional de Lesões por Vacinas Infantis. Por outro lado, o Reino Unido utiliza o Pagamento por Danos por Vacina.

Tipos

As vacinas geralmente compreendem microrganismos atenuados, inativados ou extintos, ou componentes purificados extraídos deles. Atualmente, diversas classificações de vacinas são empregadas. Estas categorias refletem diversas abordagens estratégicas destinadas a mitigar o risco de doenças e, ao mesmo tempo, provocar uma resposta imunitária protetora.

Atenuado

Certas vacinas incorporam microrganismos vivos e atenuados. Um número significativo destes são vírus activos cultivados sob condições que diminuem a sua virulência, ou utilizam organismos estreitamente relacionados e menos patogénicos para estimular uma resposta imunitária abrangente. Embora a maioria das vacinas atenuadas sejam virais, um subconjunto é bacteriano. Exemplos ilustrativos abrangem as patologias virais da febre amarela, sarampo, caxumba e rubéola, juntamente com a infecção bacteriana da febre tifóide. A vacina viva do Mycobacterium tuberculosis, desenvolvida por Calmette e Guérin, não utiliza uma cepa contagiosa; em vez disso, compreende uma cepa virulentamente modificada conhecida como "BCG", que é utilizada para induzir uma resposta imune. Para a imunização contra a peste, é utilizada uma vacina viva atenuada contendo a estirpe Yersinia pestis EV. As vacinas atenuadas apresentam vantagens e desvantagens. As vacinas vivas, enfraquecidas ou atenuadas geralmente provocam respostas imunológicas mais duradouras. Além disso, as vacinas atenuadas estimulam respostas imunitárias celulares e humorais. No entanto, a sua administração pode ser contra-indicada para indivíduos imunocomprometidos e, em casos raros, podem reverter para uma forma virulenta, causando assim doença.

Inativado

Certas vacinas incorporam microrganismos que se tornaram inertes ou desvitalizados através de processos físicos ou químicos. Exemplos ilustrativos incluem a vacina inativada contra a poliomielite (IPV), a vacina contra a hepatite A, a vacina contra a raiva e a maioria das vacinas contra a gripe.

Toxóide

As vacinas toxóides são formuladas a partir de compostos tóxicos inativados, responsáveis pela patogênese da doença, e não dos próprios microrganismos. Exemplos notáveis ​​de vacinas à base de toxóides incluem as do tétano e da difteria. É importante notar que nem todos os toxóides têm como alvo os microrganismos; por exemplo, o toxóide Crotalus atrox é administrado a cães para conferir proteção contra o envenenamento por cascavel.

Subunidade

Em vez de apresentar um microrganismo inativado ou atenuado ao sistema imunológico (uma estratégia característica das vacinas de "agente completo"), uma vacina de subunidade emprega um fragmento específico do patógeno para provocar uma resposta imune. Uma excelente ilustração é a vacina de subunidade dirigida à hepatite B, que consiste apenas nas proteínas de superfície do vírus (historicamente isoladas do soro sanguíneo de indivíduos cronicamente infectados, mas agora geradas através da recombinação de genes virais em leveduras). Outros exemplos incluem a vacina contra o papilomavírus humano (HPV) de partículas semelhantes ao vírus Gardasil, as subunidades de hemaglutinina e neuraminidase derivadas do vírus influenza e vacinas inovadoras de algas comestíveis. Atualmente, uma vacina de subunidade também é utilizada para imunização contra a peste.

Conjugado

Algumas espécies bacterianas possuem uma cápsula externa polissacarídica que apresenta baixa imunogenicidade. Ao ligar covalentemente estes polissacáridos capsulares a proteínas transportadoras (tais como toxinas), o sistema imunitário pode ser induzido a reconhecer o polissacárido como um antigénio proteico. Esta metodologia é aplicada na vacina Haemophilus influenzae tipo B.

Vesícula de membrana externa

As vesículas da membrana externa (OMVs) possuem inerentemente propriedades imunogênicas e podem ser projetadas para produzir vacinas altamente eficazes. As vacinas OMV mais reconhecidas são aquelas formuladas especificamente para a doença meningocócica do sorotipo B.

Heterotypic

As vacinas heterólogas, também chamadas de “vacinas Jennerianas”, utilizam patógenos derivados de outras espécies animais que normalmente não induzem nenhuma doença ou apenas induzem sintomas leves no organismo vacinado. Uma ilustração histórica é a aplicação da varíola bovina por Edward Jenner para conferir imunidade contra a varíola. Um exemplo contemporâneo envolve a administração da vacina BCG, formulada a partir do Mycobacterium bovis, para fornecer proteção contra a tuberculose.

Vacina genética

As vacinas genéticas funcionam com base no princípio da absorção celular de ácidos nucleicos, que subsequentemente dirigem a síntese de uma proteína específica baseada no modelo de ácido nucleico. Esta proteína sintetizada normalmente funciona como o antígeno imunodominante do patógeno ou como uma proteína de superfície capaz de induzir anticorpos neutralizantes. As subcategorias de vacinas genéticas incluem vacinas de vetor viral, vacinas de RNA e vacinas de DNA.

Vetor viral

As vacinas de vetor viral empregam um vírus atenuado ou não patogênico para introduzir genes específicos do patógeno no organismo hospedeiro. Estes genes dirigem então a produção de antigénios específicos, tais como proteínas de superfície, provocando assim uma resposta imunitária. Os vírus atualmente sob investigação quanto à sua utilidade como vetores virais incluem adenovírus, vírus vaccinia e vírus da estomatite vesicular (VSV).

RNA

Uma vacina de mRNA, também conhecida como vacina de RNA, representa uma modalidade de vacina inovadora que compreende RNA mensageiro (mRNA) encapsulado em um veículo de entrega, como nanopartículas lipídicas. Várias vacinas de RNA foram desenvolvidas para enfrentar a pandemia de COVID-19, algumas tendo obtido aprovação regulatória ou autorização de uso emergencial em vários países. Por exemplo, as vacinas de mRNA da Pfizer-BioNTech e Moderna estão autorizadas para administração em adultos e crianças nos Estados Unidos.

DNA

Uma vacina de DNA utiliza um plasmídeo de DNA (pDNA) que carrega instruções genéticas para uma proteína antigênica derivada do patógeno alvo. O DNA plasmidial é caracterizado por sua acessibilidade, estabilidade e perfil de segurança comparativo, tornando-o uma plataforma altamente adequada para entrega de vacinas.

Esta metodologia apresenta vários benefícios prospectivos em comparação com estratégias de vacinação convencionais. Essas vantagens incluem a indução de respostas imunes mediadas por células B e T, maior estabilidade da vacina, ausência completa de agentes infecciosos e um processo relativamente simples para produção em larga escala.

Experimental

Várias vacinas candidatas inovadoras estão atualmente em desenvolvimento e implementação.

• As vacinas de células dendríticas envolvem a combinação ex vivo de células dendríticas com antígenos específicos, que são subsequentemente apresentados aos leucócitos do corpo, iniciando assim uma resposta imune. Descobertas preliminares indicam resultados promissores para essas vacinas no tratamento de tumores cerebrais, e elas também estão sendo avaliadas para melanoma.
• As vacinas de vetores recombinantes aproveitam as características fisiológicas de um microrganismo combinadas com o material genético de outro para conferir imunidade contra doenças caracterizadas por mecanismos de infecção intrincados. Um exemplo ilustrativo é a vacina RVSV-ZEBOV, licenciada à Merck, que foi implantada em 2018 para enfrentar o surto de Ébola na República Democrática do Congo.
• Vacinas peptídicas receptoras de células T estão atualmente sob investigação para diversas doenças, utilizando modelos como febre do vale, estomatite e dermatite atópica. A pesquisa indica que esses peptídeos podem modular a produção de citocinas e aumentar a imunidade mediada por células.
• O direcionamento estratégico de proteínas bacterianas específicas implicadas na inibição do complemento poderia efetivamente neutralizar um mecanismo crítico de virulência bacteriana.
• A utilização de plasmídeos foi comprovada em investigações pré-clínicas como uma estratégia de vacina protetora viável tanto para o câncer quanto para doenças infecciosas. No entanto, os ensaios clínicos em humanos não demonstraram um benefício clinicamente significativo desta abordagem. A eficácia final da imunização com DNA plasmídico depende do aumento da imunogenicidade do plasmídeo e, ao mesmo tempo, abordando fatores cruciais para a ativação precisa de células efetoras imunológicas.
• As vacinas de vetores bacterianos operam segundo um princípio análogo às vacinas de vetores virais, mas empregam bactérias como veículo de distribuição.
• Célula apresentadora de antígeno
• As tecnologias que facilitam a rápida implantação de vacinas em resposta a patógenos emergentes abrangem a aplicação de partículas semelhantes a vírus ou nanopartículas de proteínas.
• As vacinas inversas são projetadas para instruir o sistema imunológico a suprimir sua resposta a substâncias específicas.

Em contraste com a maioria das vacinas, que são formuladas a partir de componentes microbianos inativados ou atenuados, as vacinas sintéticas são predominantemente ou inteiramente compostas por peptídeos, carboidratos ou antígenos produzidos sinteticamente.

Valência

As vacinas são categorizadas como monovalentes (também conhecidas como univalentes) ou multivalentes (alternativamente denominadas polivalentes). Uma vacina monovalente é formulada para induzir imunidade contra um antígeno singular ou um microrganismo específico. Por outro lado, uma vacina multivalente ou polivalente é concebida para conferir imunidade contra duas ou mais estirpes do mesmo microrganismo, ou contra múltiplos microrganismos distintos. A valência de uma vacina multivalente é frequentemente indicada por um prefixo grego ou latino, como bivalente, trivalente ou tetravalente/quadrivalente. Em certos contextos, uma vacina monovalente pode ser preferida para provocar uma resposta imunológica rápida e robusta.

Interações

Quando múltiplas vacinas são combinadas em uma única formulação, pode ocorrer interferência entre os componentes da vacina. Esta interação é mais frequentemente observada com vacinas vivas atenuadas, onde um componente pode apresentar maior robustez, suprimindo assim o crescimento e a subsequente resposta imunitária a outros constituintes.

Este fenómeno foi documentado na vacina trivalente Sabin contra a poliomielite, onde a proporção do vírus do serotipo 2 exigiu redução para evitar a sua interferência com a absorção eficaz dos vírus dos serotipos 1 e 3 na vacina. Para conseguir isso, as dosagens dos sorotipos 1 e 3 foram aumentadas na vacina durante o início da década de 1960. Um estudo de 2001 também identificou esse problema nas vacinas contra a dengue, observando que o sorotipo DEN-3 predominava e suprimia as respostas imunológicas aos sorotipos DEN-1, -2 e -4.

Outros componentes

Adjuvantes

As vacinas normalmente incorporam um ou mais adjuvantes, que são substâncias utilizadas para melhorar a resposta imunológica. O toxóide tetânico, por exemplo, é comumente adsorvido em alúmen. Este método de apresentação otimiza a entrega do antígeno, resultando em uma ação imunológica mais potente em comparação com o toxóide tetânico aquoso simples. Indivíduos que apresentam uma reação adversa ao toxóide tetânico adsorvido podem receber a vacina não adsorvida quando uma dose de reforço for necessária.

Durante a preparação para a campanha do Golfo Pérsico de 1990, a vacina contra coqueluche de células inteiras foi empregada como adjuvante da vacina contra o antraz. Esta combinação provoca uma resposta imunológica mais rápida do que a administração isolada da vacina contra o antraz, o que oferece uma vantagem significativa se a exposição potencial for iminente.

Conservantes

As vacinas também podem conter conservantes para inibir a contaminação por bactérias ou fungos. Até anos recentes, o conservante tiomersal (também conhecido como timerosal nos EUA e no Japão) era amplamente utilizado em muitas vacinas que não continham vírus vivos. A partir de 2005, a única vacina infantil nos EUA contendo tiomersal em quantidades superiores a vestígios é a vacina contra influenza, que atualmente é recomendada apenas para crianças com fatores de risco específicos. As vacinas contra a gripe de dose única fornecidas no Reino Unido não listam o tiomersal entre os seus ingredientes. Os conservantes podem ser utilizados em vários estágios da produção de vacinas, e mesmo as técnicas de medição mais avançadas podem detectar vestígios no produto final, semelhantes à sua presença no ambiente em geral e na população.

Muitas vacinas necessitam de conservantes para evitar efeitos adversos graves, como a infecção por Staphylococcus, que, num incidente de 1928, resultou na morte de 12 em 21 crianças inoculadas com uma vacina contra a difteria sem conservante. Vários conservantes estão disponíveis, incluindo tiomersal, fenoxietanol e formaldeído. O tiomersal demonstra eficácia superior contra bactérias, possui uma vida útil mais longa e aumenta a estabilidade, potência e segurança da vacina. No entanto, nos EUA, na União Europeia e em vários outros países ricos, já não é incorporado como conservante nas vacinas infantis, uma medida de precaução atribuída ao seu teor de mercúrio. Embora afirmações controversas tenham ligado o tiomersal ao autismo, nenhuma evidência científica convincente apoia estas afirmações. Além disso, um estudo de 10 a 11 anos envolvendo 657.461 crianças concluiu que a vacina MMR não causa autismo e, de facto, reduziu o risco de autismo em sete por cento.

Excipientes

Além do próprio componente ativo da vacina, os seguintes excipientes e compostos residuais de fabricação estão presentes ou podem estar presentes nas preparações de vacinas:

• Sais ou géis de alumínio são incorporados como adjuvantes. Adjuvantes são adicionados para promover uma resposta imunológica mais precoce, mais potente e mais persistente à vacina, permitindo assim uma dosagem reduzida da vacina.
• Os antibióticos estão incluídos em algumas vacinas para prevenir o crescimento bacteriano durante as fases de produção e armazenamento da vacina.
• As vacinas contra gripe e febre amarela contêm proteína de ovo porque sua produção envolve o uso de ovos de galinha. Proteínas adicionais também podem ser incorporadas.
• O formaldeído serve como agente inativador de produtos bacterianos na fabricação de vacinas toxóides. Além disso, é empregado para neutralizar vírus indesejáveis e erradicar potenciais contaminantes bacterianos durante o processo de produção da vacina.
• Em certas vacinas, o glutamato monossódico (MSG) e o 2-fenoxietanol funcionam como estabilizadores, preservando a integridade da vacina quando submetida a fatores de estresse ambientais, como calor, luz, acidez ou umidade.
• O tiomersal, um antimicrobiano que contém mercúrio, é incorporado em frascos de vacinas multidose para inibir a contaminação e a proliferação de bactérias potencialmente deletérias. No entanto, devido às controvérsias em curso relativamente ao tiomersal, a sua utilização foi largamente descontinuada na maioria das vacinas, com exceção das formulações multiusos contra a gripe. Nestes, a sua concentração foi reduzida de tal forma que uma dose única contém menos de um micrograma de mercúrio, quantidade comparável à encontrada em dez gramas de atum enlatado.

Nomenclatura

Surgiu uma série de abreviaturas relativamente padronizadas para nomes de vacinas, embora esta padronização não seja centralizada nem universalmente adotada. Por exemplo, a nomenclatura das vacinas empregada nos Estados Unidos apresenta abreviações bem estabelecidas que também são reconhecidas e utilizadas internacionalmente. Uma compilação extensa, classificável e de livre acesso dessas abreviações está disponível em uma página da Web dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças dos EUA. Este recurso esclarece que "As abreviações [nesta] tabela (Coluna 3) foram padronizadas em conjunto pela equipe dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças, Grupos de Trabalho do ACIP, o editor do Relatório Semanal de Morbidade e Mortalidade (MMWR), o editor de Epidemiologia e Prevenção de Doenças Preveníveis por Vacinas (o Livro Rosa), membros do ACIP e organizações de ligação com o ACIP."

Exemplos ilustrativos incluem "DTaP" para toxóides diftéricos e tetânicos e vacina acelular contra coqueluche, "DT" para toxóides diftéricos e tetânicos e "Td" para toxóides tetânicos e diftéricos. O CDC, em seu recurso sobre vacinação contra o tétano, elucida ainda que "Letras maiúsculas nessas abreviaturas denotam doses completas de toxóides contra difteria (D) e tétano (T) e vacina contra coqueluche (P). Minúsculas "d" e "p" denotam doses reduzidas de difteria e coqueluche usadas nas formulações para adolescentes/adultos. O 'a' em DTaP e Tdap significa 'acelular', o que significa que o componente da coqueluche contém apenas uma parte do organismo da coqueluche."

Uma compilação adicional de abreviações de vacinas estabelecidas, especificamente aquelas utilizadas nos registros de imunização dos EUA, está disponível no recurso do CDC intitulado "Vaccine Acronyms and Abbreviations". O sistema de Nome Adotado nos Estados Unidos (USAN) emprega convenções específicas para a ordem das palavras dos nomes das vacinas, priorizando substantivos principais e colocando os adjetivos pós-positivos. Consequentemente, a designação USAN para "OPV" é "vacina oral viva contra poliovírus", em oposição a "vacina oral contra poliovírus".

Licenciamento

O licenciamento de uma vacina é concedido após a conclusão bem-sucedida do seu ciclo de desenvolvimento, abrangendo ensaios clínicos e programas associados nas Fases I a III. Estas fases devem demonstrar rigorosamente a segurança, a imunoatividade, a segurança imunogenética numa dose específica, a eficácia confirmada na prevenção da infeção nas populações-alvo e um efeito preventivo sustentado (exigindo estimativa da duração ou necessidade de revacinação). Dado que as vacinas preventivas são avaliadas principalmente em coortes populacionais saudáveis ​​e disseminadas por toda a população em geral, é obrigatória uma norma de segurança excepcionalmente rigorosa. Para o licenciamento multinacional de vacinas, o Comitê de Especialistas em Padronização Biológica da Organização Mundial da Saúde estabeleceu diretrizes para padrões internacionais na fabricação de vacinas e controle de qualidade. Este quadro serve de base para as agências reguladoras nacionais implementarem os seus respectivos procedimentos de licenciamento. Os fabricantes de vacinas não recebem licenciamento até que um ciclo abrangente de desenvolvimento clínico e testes estabeleça conclusivamente a segurança e a eficácia a longo prazo da vacina, após uma revisão científica completa por um órgão regulador multinacional ou nacional, como a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) ou a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA.

Após a adoção pelas nações em desenvolvimento das diretrizes da OMS para o desenvolvimento e licenciamento de vacinas, cada nação assume a responsabilidade pela emissão do licenciamento nacional, bem como pela gestão, distribuição e monitorização da vacina durante todo o seu período de utilização. Estabelecer a confiança e a aceitação pública de uma vacina licenciada exige estratégias de comunicação eficazes por parte dos governos e dos profissionais de saúde para facilitar a execução harmoniosa da campanha de vacinação, preservar vidas e promover a recuperação económica. Após o licenciamento, uma vacina normalmente enfrenta restrições de fornecimento inicial atribuíveis à variabilidade de fabricação, desafios de distribuição e complexidades logísticas, necessitando assim de um plano de alocação estratégica para priorizar segmentos específicos da população para a inoculação inicial.

Organização Mundial da Saúde

As vacinas destinadas à distribuição multinacional através do Fundo das Nações Unidas para a Infância (UNICEF) devem passar por pré-qualificação pela OMS. Este processo garante a adesão aos padrões de referência internacionais de qualidade, segurança, imunogenicidade e eficácia, facilitando a sua adoção em vários países.

Este processo exige práticas de fabricação consistentes em laboratórios contratados pela OMS, aderindo às diretrizes de Boas Práticas de Fabricação (GMP). Nos casos em que as agências da ONU participam no licenciamento de vacinas, as nações individuais contribuem (1) concedendo uma autorização de comercialização e uma licença nacional para a vacina, seus fabricantes e parceiros de distribuição, e (2) implementando a vigilância pós-comercialização, que abrange a documentação de eventos adversos após o programa de vacinação. A OMS colabora com agências nacionais para supervisionar as inspeções de instalações de produção e distribuidores, garantindo a conformidade com as BPF e quadros regulamentares mais amplos.

Alguns países optam por adquirir vacinas licenciadas por organizações nacionais estabelecidas, incluindo a EMA, a FDA ou agências equivalentes noutros países economicamente desenvolvidos. No entanto, estas aquisições geralmente incorrem em custos mais elevados e podem carecer de infraestrutura de distribuição adequada às condições locais específicas prevalecentes nos países em desenvolvimento.

União Europeia

Na União Europeia (UE), as vacinas que visam agentes patogénicos pandémicos, como a gripe sazonal, podem ser licenciadas através de diversas vias: em toda a UE, exigindo o cumprimento de todos os estados membros (uma abordagem “centralizada”); para um subconjunto de Estados-Membros (uma abordagem “descentralizada”); ou a nível nacional individual. Normalmente, todos os estados membros da UE aderem às orientações regulamentares e aos protocolos clínicos estabelecidos pelo Comité Europeu de Medicamentos para Uso Humano (CHMP), um painel científico da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) encarregado do licenciamento de vacinas. O CHMP recebe apoio de vários grupos de especialistas responsáveis pela avaliação e supervisão do desenvolvimento de uma vacina, tanto antes como depois do licenciamento e da distribuição.

Estados Unidos

A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA emprega o mesmo processo rigoroso para estabelecer evidências clínicas de segurança e eficácia para vacinas, assim como para a aprovação de medicamentos prescritos. Após a conclusão bem-sucedida das etapas de desenvolvimento clínico, o processo de licenciamento da vacina culmina em um Pedido de Licença Biológica. Esta aplicação requer documentação abrangente que demonstre a eficácia e segurança da vacina candidata durante todo o seu desenvolvimento, revisada por uma equipe científica multidisciplinar composta por especialistas como médicos, estatísticos, microbiologistas e químicos. Ao mesmo tempo, revisores especialistas inspecionam a instalação de fabricação proposta quanto à adesão às Boas Práticas de Fabricação (GMP). Além disso, a rotulagem da vacina deve conter uma descrição conforme, permitindo aos prestadores de cuidados de saúde definir a sua utilização específica, incluindo riscos potenciais, para uma comunicação e administração pública eficazes. Após o licenciamento, o monitoramento contínuo da vacina e de sua produção, incluindo inspeções regulares de conformidade com as BPF, persiste enquanto o fabricante mantiver a licença. Essa supervisão pode implicar o envio de dados adicionais à FDA em relação aos testes de potência, segurança e pureza para cada etapa da fabricação da vacina.

Índia

Na Índia, o Controlador Geral de Medicamentos, que lidera a Organização Central de Controle de Padrões de Medicamentos – a autoridade reguladora do país para cosméticos, produtos farmacêuticos e dispositivos médicos – tem a tarefa de aprovar licenças para categorias específicas de medicamentos. Isso inclui vacinas e outros medicamentos, como sangue ou hemoderivados, fluidos intravenosos e soros.

Vigilância pós-comercialização

Até que uma vacina seja amplamente adotada pelo público, todo o espectro de potenciais eventos adversos pode permanecer descaracterizado, exigindo que os fabricantes realizem estudos de Fase IV para vigilância pós-comercialização durante uso público extensivo. A Organização Mundial da Saúde (OMS) colabora com os estados membros das Nações Unidas para estabelecer e implementar protocolos de vigilância pós-licenciamento. Nos Estados Unidos, a Food and Drug Administration (FDA) utiliza um Sistema de Notificação de Eventos Adversos de Vacinas para monitorar continuamente as preocupações com a segurança das vacinas durante sua implantação na população americana.

Agendamento de vacinação

Para garantir uma protecção óptima, as crianças são aconselhadas a receber vacinas imediatamente, assim que o seu sistema imunitário estiver suficientemente maduro para provocar uma resposta a vacinas específicas. Alcançar uma imunidade abrangente muitas vezes necessita de doses suplementares de “reforço”, contribuindo para o desenvolvimento de calendários de vacinação complexos. As recomendações do calendário global de vacinação são formuladas pelo Grupo Consultivo Estratégico de Especialistas, posteriormente adaptadas pelos comités consultivos nacionais. Estas adaptações a nível nacional consideram vários factores locais, incluindo a epidemiologia da doença, a aceitação pública da vacinação, a equidade entre as populações locais e as limitações programáticas e financeiras existentes. Nos Estados Unidos, o Comitê Consultivo em Práticas de Imunização (ACIP), que assessora os Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) sobre modificações no cronograma, defende a imunização infantil de rotina contra hepatite A, hepatite B, poliomielite, caxumba, sarampo, rubéola, difteria, coqueluche, tétano, Haemophilus influenzae tipo b (HiB), varicela (varicela), rotavírus, gripe, doença meningocócica e pneumonia.

O número substancial de vacinas recomendadas e doses de reforço, atingindo potencialmente 24 injeções aos dois anos de idade, tem apresentado desafios para alcançar a adesão completa aos calendários de imunização. Para mitigar o declínio das taxas de adesão, vários sistemas de notificação foram implementados, e inúmeras vacinas combinadas, como a vacina pentavalente e a vacina MMRV, estão agora disponíveis comercialmente, oferecendo proteção contra múltiplas doenças simultaneamente.

Além dos calendários de imunização para bebês e doses de reforço, inúmeras vacinas específicas são recomendadas para outras faixas etárias ou requerem administração repetida ao longo da vida de um indivíduo, geralmente para sarampo, tétano, gripe e pneumonia. As mulheres grávidas são frequentemente submetidas a exames para determinar a imunidade sustentada à rubéola. A vacina contra o papilomavírus humano (HPV) tem sido recomendada nos Estados Unidos desde 2011 e no Reino Unido desde 2009. As directrizes de imunização para os idosos centram-se principalmente na pneumonia e na gripe, dado o seu elevado risco de mortalidade neste grupo demográfico. Em 2006, foi introduzida uma vacina contra o herpes zoster, uma doença causada pelo vírus varicela-zóster (vírus da catapora) e que afeta predominantemente adultos mais velhos.

O agendamento e a dosagem das vacinações podem ser personalizados com base na imunocompetência de um indivíduo. Além disso, estes parâmetros podem ser otimizados para a distribuição da vacina em toda a população, especialmente quando o fornecimento é limitado, como durante uma pandemia.

Aspectos Econômicos do Desenvolvimento de Vacinas

Um desafio económico significativo no desenvolvimento de vacinas decorre do facto de muitas doenças que necessitam urgentemente de uma vacina, como o VIH, a malária e a tuberculose, serem predominantemente prevalentes em países de baixos rendimentos. Em contextos como os Estados Unidos, os retornos financeiros para o desenvolvimento de vacinas são tipicamente modestos, enquanto os riscos financeiros e outros riscos associados são substanciais.

Historicamente, a maior parte do desenvolvimento de vacinas tem sido sustentada por mecanismos de financiamento "push", provenientes de organismos governamentais, instituições académicas e organizações sem fins lucrativos. Numerosas vacinas demonstraram elevada relação custo-eficácia e benefícios significativos para a saúde pública. O volume de vacinas administradas sofreu um aumento dramático nas últimas décadas. Este aumento, especialmente no que diz respeito à diversidade de vacinas administradas às crianças antes da matrícula escolar, é provavelmente atribuível a mandatos e apoios governamentais, e não a incentivos puramente económicos.

Patentes de vacinas

De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), o principal impedimento à produção de vacinas em países menos desenvolvidos não tem sido as patentes de propriedade intelectual. Em vez disso, as barreiras mais significativas são os investimentos financeiros consideráveis, as exigências infra-estruturais e os requisitos de mão-de-obra qualificada, essenciais para a entrada no mercado. As vacinas são formulações biológicas complexas e, ao contrário dos medicamentos convencionais prescritos, não existem equivalentes “genéricos” genuínos. Qualquer vacina fabricada por uma nova instalação deve ser submetida a testes clínicos abrangentes pelo produtor para confirmar a sua segurança e eficácia. Embora os processos tecnológicos específicos para a maioria das vacinas sejam patenteados, estes podem muitas vezes ser contornados através do desenvolvimento de metodologias de fabrico alternativas. No entanto, tal evasão exige infraestruturas robustas de investigação e desenvolvimento (I&D) e uma força de trabalho competente. Para um número limitado de vacinas relativamente novas, como a vacina contra o papilomavírus humano, as patentes podem, de facto, representar um obstáculo adicional.

Em 2021, no meio da procura urgente de aumento da produção de vacinas durante a pandemia da COVID-19, a Organização Mundial do Comércio e vários governos globais avaliaram a viabilidade de renunciar aos direitos de propriedade intelectual e às patentes das vacinas contra a COVID-19. Tal medida foi proposta para “eliminar todas as barreiras potenciais ao acesso oportuno a produtos médicos contra a COVID-19 a preços acessíveis, incluindo vacinas e medicamentos, e aumentar a fabricação e o fornecimento de produtos médicos essenciais”.

Produção de vacinas

O fabrico de vacinas diverge significativamente de outras metodologias de produção, incluindo processos farmacêuticos padrão, principalmente porque as vacinas são concebidas para administração a milhões de indivíduos, a maioria dos quais goza de boa saúde. Esta característica inerente exige uma estrutura de produção excepcionalmente rigorosa, incorporando mandatos de conformidade rigorosos que excedem consideravelmente aqueles impostos a outros produtos.

O estabelecimento de uma instalação de fabricação de vacinas pode incorrer em custos que variam de US$ 50 milhões a US$ 500 milhões, dependendo do antígeno específico, e requer equipamentos altamente especializados, juntamente com salas limpas e áreas de contenção dedicadas. Além disso, existe um défice global de pessoal que possua a combinação necessária de aptidões, experiência, conhecimento, competência e disposição essenciais para operar linhas de produção de vacinas. Excluindo o Brasil, a China e a Índia, os sistemas educativos em vários países em desenvolvimento frequentemente não conseguem gerar um conjunto suficiente de candidatos qualificados, obrigando os fabricantes de vacinas nestas regiões a empregar pessoal expatriado para sustentar as operações.

A produção de vacinas abrange múltiplas fases distintas, começando com a geração do antigénio. Os vírus são normalmente cultivados em células primárias, como ovos de galinha (por exemplo, para vacinas contra influenza), ou dentro de linhas celulares contínuas, como células humanas cultivadas (por exemplo, para vacinas contra hepatite A). Por outro lado, as bactérias são propagadas em biorreatores (por exemplo, Haemophilus influenzae tipo b). Além disso, proteínas recombinantes, derivadas de vírus ou bactérias, podem ser produzidas usando leveduras, culturas bacterianas ou outras culturas celulares.

Após a geração do antígeno, o antígeno é isolado das células hospedeiras. Os antígenos virais podem necessitar de inativação, potencialmente sem purificação adicional. Em contraste, as proteínas recombinantes normalmente requerem extensos processos de purificação, incluindo ultrafiltração e cromatografia em coluna. A etapa final envolve a formulação da vacina, onde adjuvantes, estabilizantes e conservantes são incorporados conforme necessário. Os adjuvantes servem para aumentar a resposta imune ao antígeno, os estabilizantes prolongam a vida útil do produto e os conservantes facilitam o uso de frascos multidose. O desenvolvimento e a produção de vacinas combinadas apresentam maiores desafios devido a potenciais incompatibilidades e interações entre os vários antígenos e outros constituintes.

A fase final na fabricação de vacinas antes da distribuição é denominada 'preenchimento e acabamento', que abrange os processos de distribuição de vacinas em frascos e subsequente embalagem para envio. Apesar da sua simplicidade conceptual na sequência global de produção, esta fase constitui frequentemente um estrangulamento significativo na distribuição e administração mais amplas de vacinas.

As metodologias de produção de vacinas estão continuamente a avançar. Projeta-se que células cultivadas de mamíferos ganhem cada vez mais destaque em relação aos substratos tradicionais, como ovos de galinha, devido à sua maior produtividade e redução da suscetibilidade a problemas de contaminação. Prevê-se que a tecnologia de recombinação, que facilita a criação de vacinas geneticamente desintoxicadas, se torne mais prevalente para vacinas bacterianas que utilizam toxóides. Além disso, espera-se que as vacinas combinadas incorporem quantidades reduzidas de antígenos, mitigando assim interações indesejáveis através da aplicação de padrões moleculares associados a patógenos.

Fabricantes de vacinas

O mercado global de vacinas é dominado por grandes empresas farmacêuticas, incluindo Merck, Sanofi, GlaxoSmithKline, Pfizer e Novartis, que coletivamente representaram 70% das vendas de vacinas concentradas na União Europeia e nos Estados Unidos em 2013. O estabelecimento de instalações de produção de vacinas requer um investimento de capital substancial, variando de 50 milhões de dólares a 300 milhões de dólares, com períodos de construção normalmente abrangendo 4 a 6 anos. Todo o processo de desenvolvimento da vacina, desde a investigação até à comercialização, requer geralmente 10 a 15 anos. Os países em desenvolvimento, especialmente o Brasil, a Índia e a China, contribuem cada vez mais para o fornecimento de vacinas, especialmente formulações mais antigas, nas suas respectivas regiões. Os fabricantes de vacinas da Índia são reconhecidos como os mais avançados entre os países em desenvolvimento, exemplificado pelo Serum Institute of India. Esta instituição é líder mundial na produção em volume de doses e inovadora nos processos de fabrico, tendo recentemente aumentado a eficiência da produção da vacina contra o sarampo em 10 a 20 vezes através da adoção da cultura de células MRC-5 em vez dos tradicionais ovos de galinha. O sector industrial da China, nomeadamente a Sinopharm (CNPGC), concentra-se principalmente na satisfação da procura interna, fornecendo mais de 85% das doses de 14 vacinas distintas no país. O Brasil também está progredindo em direção à autossuficiência no fornecimento de vacinas, aproveitando a transferência de tecnologia de países mais desenvolvidos.

Sistemas de distribuição de vacinas

A injeção continua sendo um método predominante para administração de vacinas no corpo humano.

O desenvolvimento contínuo de novos sistemas de distribuição de vacinas é promissor para melhorar a segurança e a eficiência administrativa das imunizações. Os caminhos de pesquisa atuais abrangem tecnologias como lipossomas e ISCOM (complexo imunoestimulante).

Formulações de vacinas orais

As vacinas orais representam um avanço significativo nas tecnologias de administração de vacinas. Os esforços iniciais para desenvolver formulações de vacinas orais no início do século XX produziram resultados inconsistentes, particularmente em meio ao ceticismo quanto à viabilidade de vacinas antibacterianas orais eficazes. No entanto, na década de 1930, o interesse científico na eficácia profilática das vacinas orais, como a da febre tifóide, começou a intensificar-se.

A eficácia de uma vacina oral contra a poliomielite foi demonstrada de forma notável, mesmo quando administrada por pessoal voluntário sem formação médica formal, destacando a sua facilidade e eficiência de implantação. Vacinas orais eficazes oferecem diversas vantagens distintas, incluindo a eliminação dos riscos de contaminação sanguínea. Além disso, as vacinas orais podem ser formuladas como sólidos, que normalmente apresentam maior estabilidade e suscetibilidade reduzida a danos ou deterioração por congelamento durante o transporte e armazenamento. Esta maior estabilidade mitiga a dependência de uma “cadeia de frio” – a infraestrutura logística necessária para manter as vacinas dentro de uma faixa de temperatura específica, desde a produção até a administração – reduzindo assim potencialmente os custos gerais das vacinas.

Tecnologia de vacina com microagulhas

A abordagem com microagulhas, atualmente em fase de desenvolvimento, envolve conjuntos de projeções pontiagudas projetadas para facilitar as vias de administração da vacina diretamente através da pele.

Vacinas de adesivos dérmicos

Um sistema experimental de administração de vacina sem agulha, atualmente em fase de testes em animais, utiliza um adesivo dérmico do tamanho de um selo, semelhante a um curativo adesivo. Este patch incorpora aproximadamente 20.000 projeções microscópicas por centímetro quadrado. Este método de administração dérmica tem o potencial de aumentar a eficácia da vacinação e, ao mesmo tempo, reduzir a dosagem necessária da vacina em comparação com a injeção tradicional.

Aplicações em Medicina Veterinária

As vacinações animais têm um duplo propósito: prevenir a contração de doenças nas populações animais e mitigar a transmissão de doenças zoonóticas aos humanos. Protocolos de imunização de rotina são estabelecidos tanto para animais de companhia como para gado. Além disso, os esforços de vacinação estendem-se ocasionalmente às populações de animais selvagens, muitas vezes através da distribuição de alimentos com vacinas em áreas susceptíveis a surtos de doenças, uma estratégia particularmente utilizada nas tentativas de controlar a raiva em guaxinins.

Em regiões onde a raiva é endémica, a vacinação contra a raiva canina pode ser um pré-requisito legal. Imunizações caninas comuns adicionais visam doenças como cinomose canina, parvovírus canino, hepatite infecciosa canina, adenovírus-2, leptospirose, Bordetella, vírus da parainfluenza canina e doença de Lyme, entre outras.

Foram registrados casos de vacinas veterinárias administradas a humanos, intencionalmente ou inadvertidamente, o que ocasionalmente levou a doenças, particularmente brucelose. No entanto, a documentação destas ocorrências é pouco frequente e a investigação abrangente sobre a segurança e os resultados de tais aplicações permanece limitada. A introdução de métodos de vacinação por aerossol em ambientes veterinários provavelmente contribuiu para um aumento recente na exposição humana a patógenos zoonóticos, incluindo Bordetella Bronchiseptica, que normalmente não são encontrados em hospedeiros humanos. Para certos patógenos, como a raiva, a vacina veterinária correspondente pode ser substancialmente mais econômica, em ordens de grandeza, do que sua contraparte humana.

Vacinas DIVA

As vacinas DIVA (Diferenciação de Animais Infectados de Vacinados), alternativamente denominadas vacinas SIVA (Segregação de Animais Infectados de Vacinados), permitem a distinção entre animais que foram infectados e aqueles que foram vacinados. Estas vacinas são concebidas para não possuírem pelo menos um epítopo presente no microrganismo de tipo selvagem correspondente. Um ensaio de diagnóstico complementar, concebido para detectar anticorpos contra este epítopo específico em falta, facilita a determinação da infecção ou do estado de vacinação de um animal.

As vacinas DIVA iniciais, anteriormente conhecidas como vacinas marcadoras até serem renomeadas como vacinas DIVA em 1999, juntamente com os seus testes de diagnóstico associados, foram iniciadas por J. T. van Oirschot e a sua equipa de investigação no Instituto Veterinário Central em Lelystad, Países Baixos. Suas investigações revelaram que certas vacinas estabelecidas contra a pseudo-raiva, também conhecida como doença de Aujeszky, possuíam deleções em seu genoma viral, incluindo especificamente o gene gE. Anticorpos monoclonais foram subsequentemente gerados para atingir esta deleção, e estes foram utilizados para criar um ELISA capaz de detectar anticorpos contra gE. Além disso, vacinas inovadoras negativas para gE foram desenvolvidas através de modificação genética. Seguindo uma metodologia semelhante, as vacinas DIVA e seus ensaios de diagnóstico correspondentes foram formulados para combater infecções por herpesvírus bovino1.

A estratégia DIVA foi implementada de forma eficaz em vários países, levando à erradicação bem-sucedida do vírus da pseudo-raiva dentro de suas fronteiras. As populações suínas foram submetidas a vacinação intensiva e monitorização contínua através do teste de diagnóstico associado, sendo os animais infectados posteriormente eliminados das explorações. Em aplicações práticas, as vacinas DIVA contra herpesvírus bovino 1 também são amplamente utilizadas. Estão actualmente em curso iniciativas significativas de investigação e desenvolvimento para alargar a aplicação do princípio DIVA a um espectro mais amplo de doenças infecciosas, incluindo a peste suína clássica, a gripe aviária, as infecções por Actinobacillus pleuropneumonia e por Salmonella nas populações suínas.

Histórico

Antes do advento da vacinação utilizando material de varíola bovina (imunização heterotípica), a varíola era evitável através da variolação intencional com o vírus da varíola. O historiador Joseph Needham postulou que os taoístas na China adotaram uma forma de inoculação já no século X, transmitindo esse conhecimento por meio da tradição oral; no entanto, a afirmação de Needham enfrentou críticas devido à ausência de registros escritos detalhando a prática. A primeira aplicação documentada da variolação também é atribuída aos chineses, com registros que remontam ao século XV. Isso envolvia uma técnica conhecida como “insuflação nasal”, em que material em pó de varíola, geralmente crostas, era soprado nas narinas. Diversas metodologias de insuflação foram documentadas em toda a China durante os séculos XVI e XVII. Em 1700, a Royal Society de Londres recebeu dois relatos sobre a prática de inoculação chinesa: um de Martin Lister, baseado num relatório de um funcionário da Companhia das Índias Orientais na China, e outro de Clopton Havers. Na França, Voltaire observou que os chineses praticavam a variolação há “estes cem anos”.

Ao retornar à Inglaterra em 1721, Mary Wortley Montagu, tendo observado a variolação na Turquia, providenciou para que sua filha de quatro anos fosse submetida ao procedimento na presença de médicos da Corte Real. Mais tarde naquele mesmo ano, Charles Maitland realizou uma variolação experimental em seis presidiários da prisão de Newgate, em Londres. A experiência teve sucesso, atraindo rapidamente o interesse da família real, que posteriormente endossou o procedimento. No entanto, em 1783, o Príncipe Otávio da Grã-Bretanha sucumbiu à morte vários dias após a sua vacinação.

Em 1796, o médico Edward Jenner conduziu um experimento extraindo pus de uma leiteira que sofria de varíola bovina e inoculando-o com ele em um menino de 8 anos, James Phipps. Seis semanas depois, Jenner expôs Phipps à varíola, observando posteriormente que o menino não contraiu a doença. Expandindo estas descobertas, Jenner publicou em 1798 que a sua vacina era segura tanto para a população pediátrica como para a população adulta e podia ser transmitida de pessoa para pessoa, mitigando assim a dependência de fornecimentos inconsistentes derivados de gado infectado. Em 1804, a expedição espanhola de vacinação contra a varíola Balmis utilizou esta técnica de transferência braço a braço durante a sua missão às colónias espanholas no México e nas Filipinas, contornando o desafio de que a viabilidade da vacina estava limitada a 12 dias in vitro. A expedição empregou especificamente a varíola bovina. Dado que a vacinação contra a varíola bovina apresentava riscos significativamente menores do que a inoculação contra a varíola, esta última prática, apesar da sua prevalência na Inglaterra, foi proibida em 1840.

Com base no trabalho fundamental de Jenner, Louis Pasteur foi pioneiro na segunda geração de vacinas na década de 1880, desenvolvendo imunizações contra a cólera aviária e o antraz. A partir do final do século XIX, as vacinas ganharam reconhecimento como símbolo de prestígio nacional, levando à implementação de políticas nacionais de vacinação e à promulgação de legislação de vacinação obrigatória. Em 1931, Alice Miles Woodruff e Ernest Goodpasture demonstraram o cultivo bem-sucedido do vírus da varíola aviária em ovos embrionados de galinha. Esta descoberta logo levou os cientistas a propagar outros vírus usando ovos, um método fundamental para a criação da vacina contra a febre amarela em 1935 e a vacina contra a gripe em 1945. Em 1959, os meios de crescimento e a cultura celular substituíram os ovos como o principal método de propagação viral na produção de vacinas. caxumba e rubéola. Os principais marcos incluíram o desenvolvimento da vacina contra a poliomielite na década de 1950 e a erradicação global da varíola ao longo das décadas de 1960 e 1970. Maurice Hilleman distinguiu-se como o mais prolífico desenvolvedor de vacinas do século XX. Apesar da crescente prevalência das vacinas, a apreciação pública pelo seu impacto por vezes diminuiu. No entanto, continuam a ser procuradas vacinas eficazes para várias doenças críticas, incluindo herpes simples, malária, gonorreia e VIH.

Gerações de Vacinas

As vacinas de primeira geração compreendem preparações de organismos inteiros, existindo tanto em formas vivas atenuadas como em formas inativadas (mortas). Vacinas vivas atenuadas, exemplificadas pelas vacinas contra varíola e poliomielite, são capazes de provocar respostas robustas de células T assassinas (T_C ou CTL), respostas de células T auxiliares (T_H) e imunidade humoral. Contudo, os agentes patogénicos atenuados acarretam o risco inerente de reverter para um estado virulento, potencialmente causando doenças em indivíduos imunocomprometidos, tais como aqueles com SIDA. Por outro lado, as vacinas inativadas atenuam este risco, mas são incapazes de induzir respostas específicas de células T assassinas e podem revelar-se ineficazes contra certas doenças.

As vacinas de segunda geração foram concebidas para mitigar os riscos associados às vacinas vivas. Essas vacinas de subunidades são compostas de antígenos proteicos específicos, como toxóides tetânicos ou diftéricos, ou componentes proteicos recombinantes, como o antígeno de superfície da hepatite B. Elas estimulam efetivamente as respostas de T_H e de anticorpos, mas não induzem respostas de células T assassinas.

As vacinas de terceira geração abrangem plataformas de vacinas de RNA e DNA. Em 2016, uma vacina de ADN contra o vírus Zika iniciou testes nos Institutos Nacionais de Saúde. Ao mesmo tempo, a Inovio Pharmaceuticals e a GeneOne Life Science iniciaram testes separados para uma vacina alternativa de DNA contra o zika em Miami. A partir de 2016, a produção em larga escala destas vacinas continuou a ser um desafio não resolvido. Estão actualmente em curso ensaios clínicos de vacinas de ADN destinadas a prevenir o VIH. As vacinas de mRNA, exemplificadas pela BNT162b2, foram desenvolvidas em 2020 com o apoio da Operação Warp Speed ​​e foram amplamente implantadas para enfrentar a pandemia de COVID-19. Em 2021, Katalin Karikó e Drew Weissman receberam o Prêmio Horwitz da Universidade de Columbia por suas contribuições inovadoras à tecnologia de vacinas de mRNA.

Tendências atuais

Desde pelo menos 2013, os investigadores têm-se concentrado no desenvolvimento de vacinas sintéticas de terceira geração através da reconstrução de estruturas externas virais, com a expectativa de que esta abordagem possa mitigar a resistência à vacina.

Os princípios que regem a resposta imunitária estão agora a ser aplicados para desenvolver vacinas personalizadas para diversas doenças humanas não infecciosas, incluindo cancros e doenças autoimunes. Por exemplo, a vacina experimental CYT006-AngQb foi explorada como um potencial agente terapêutico para hipertensão. Os fatores que influenciam as tendências de desenvolvimento de vacinas incluem avanços na medicina translacional, mudanças demográficas, ciência regulatória e considerações sociopolíticas e culturais.

Plantas como biorreatores na fabricação de vacinas

O conceito de produção de vacinas através de plantas transgênicas surgiu em 2003. Espécies específicas de plantas, incluindo tabaco, batata, tomate e banana, podem ser geneticamente modificadas para expressar componentes de vacina adequados para administração humana. Notavelmente, em 2005, as bananas foram projetadas para produzir uma vacina humana contra a hepatite B.

Hesitação vacinal

A hesitação vacinal é definida como uma relutância ou recusa em aceitar a vacinação, mesmo quando os serviços de imunização estão acessíveis. Este fenómeno engloba a rejeição total de vacinas, atrasos nos calendários de vacinação, aceitação condicional com dúvidas persistentes quanto à eficácia ou segurança, ou vacinação selectiva contra doenças específicas. Um consenso científico esmagador afirma a segurança e eficácia gerais das vacinas. Frequentemente, a hesitação em vacinar contribui para surtos de doenças evitáveis ​​pela vacinação e mortes associadas. Consequentemente, a Organização Mundial da Saúde designou a hesitação em vacinar como uma das dez principais ameaças globais à saúde em 2019.

Referências

Hall E, Wodi AP, Hamborsky J, Morelli V, Schillie S, eds. (2021). Epidemiologia e Prevenção de Doenças Preveníveis por Vacinas (14ª ed.). Washington D.C.: Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) dos EUA.

• Hall E, Wodi AP, Hamborsky J, Morelli V, Schillie S, eds. (2021). Epidemiologia e prevenção de doenças evitáveis ​​por vacinação (14ª ed.). Washington D.C.: Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) dos EUA.
  • Imunização, doenças evitáveis por vacinação e transição da poliomielite Organização Mundial da Saúde
  • Este site foi destacado pela Genetic Engineering & Notícias de Biotecnologia em sua seção "Best of the Web" em janeiro de 2015. "A História das Vacinas". O melhor da web. Engenharia Genética e Notícias de biotecnologia. Vol. 35, não. 2. 15 de janeiro de 2015. p. 38.
  • A História das Vacinas, do Colégio de Médicos da Filadélfia

    Este site foi destacado pela Genetic Engineering & Biotechnology News em sua seção "Best of the Web" em janeiro de 2015. Veja: "The History of Vaccines". O melhor da web. Engenharia Genética e Notícias sobre biotecnologia. Vol. 35, não. 2. 15 de janeiro de 2015. p. 38.