Aşı (Vaccine)

Aşı, belirli bulaşıcı veya kötü huylu hastalıklara karşı aktif kazanılmış bağışıklık kazandırmak üzere tasarlanmış biyolojik bir preparattır. Kapsamlı araştırmalar aşıların güvenliğini ve etkinliğini sürekli olarak doğrulamıştır. Tipik olarak bir aşı, genellikle mikrobun zayıflatılmış veya etkisizleştirilmiş formlarından, bununla ilişkili toksinlerden veya spesifik yüzey proteinlerinden türetilen, patojenik bir mikroorganizmayı taklit eden bir madde içerir. Bu ajan, bağışıklık sistemini onu potansiyel bir tehdit olarak tanımlamaya, nötralize etmeye ve daha sonra bu ajanla bağlantılı mikroorganizmalarla gelecekte karşılaşmayı etkili bir şekilde tanıyıp ortadan kaldırmak için bir hafıza tepkisi geliştirmeye yönlendirir.

Bir aşı, belirli bir bulaşıcı veya kötü huylu hastalığa karşı aktif kazanılmış bağışıklık sağlayan biyolojik bir preparattır. Aşıların güvenliği ve etkinliği geniş çapta araştırılmış ve doğrulanmıştır. Bir aşı tipik olarak hastalığa neden olan bir mikroorganizmaya benzeyen ve genellikle mikrobun zayıflatılmış veya öldürülmüş formlarından, toksinlerinden veya yüzey proteinlerinden birinden yapılan bir madde içerir. Ajan, bağışıklık sistemini, ajanı bir tehdit olarak tanıması, yok etmesi ve gelecekte karşılaşabileceği ajanla ilişkili mikroorganizmaları daha fazla tanıması ve yok etmesi için uyarır.

Aşılar, doğal veya "vahşi" patojenler tarafından gelecekteki enfeksiyonların önlenmesini veya etkilerini hafifletmeyi amaçlayan profilaktik amaçlara veya kanser gibi mevcut hastalıklara yönelik terapötik işlevlere hizmet eder. Bazı aşılar tam kısırlaştırıcı bağışıklık sağlayarak enfeksiyonu tamamen önler.

Aşıların uygulanma sürecine aşılama denir. Aşılama, bulaşıcı hastalıkların önlenmesinde en etkili stratejidir; Çiçek hastalığının küresel olarak ortadan kaldırılması ve çok sayıda bölgede çocuk felci, kızamık ve tetanoz gibi hastalıkların önemli ölçüde azalması, öncelikle yaygın aşılama çabalarına bağlanabilir. Dünya Sağlık Örgütü (WHO), lisanslı aşıların şu anda yirmi beş farklı önlenebilir enfeksiyon için erişilebilir olduğunu belirtiyor.

Çiçek hastalığını önlemek için belgelenen ilk aşılama uygulaması 16. yüzyılda Çin'de ortaya çıktı ve bu uygulamanın ilk belirtileri aynı ülkede 10. yüzyıla kadar uzanıyor. Çiçek hastalığı aynı zamanda aşının geliştirildiği ilk hastalığı da temsil eder. Leydi Mary Wortley Montagu, geleneksel çiçek hastalığı aşılama uygulamasını 1721 yılında Türkiye'den Britanya'ya tanıttı. Aşı ve aşılama terminolojisi, ilk aşıyı kavramsallaştıran ve yaratan Edward Jenner tarafından sığır çiçeği anlamına gelen Variolae vaccinae (inek çiçek hastalığı) teriminden kaynaklanmaktadır. Jenner bu ifadeyi 1798'de çalışmasının kapsamlı başlığı için kullandı: İnek Çiçeği Olarak Bilinen Variolae aşılarının İncelenmesi; burada inek çiçeğinin çiçeğe karşı koruyucu etkinliğini ayrıntılarıyla anlattı. 1881'de Louis Pasteur, bu terimlerin ortaya çıkan koruyucu aşıları da kapsayacak şekilde genişletilmesini ve böylece Jenner'ın katkılarının onurlandırılmasını önerdi. Aşıların geliştirilmesine ve üretilmesine adanmış bilimsel disiplin, aşı bilimi olarak belirlenmiştir.

Verimlilik

Aşının bulaşıcı hastalıklarla mücadele ve ortadan kaldırma konusunda son derece güvenli ve etkili bir strateji temsil ettiği yönünde yaygın bir bilimsel fikir birliği var. Bağışıklık sistemi aşı bileşenlerini yabancı varlıklar olarak tanımlar, ardından bunları ortadan kaldırır ve immünolojik hafızayı korur. Patojenin öldürücü bir formuyla karşılaşıldığında vücudun bağışıklık tepkisi, protein kaplamasını tanımaya hazırlanır ve bu da hızlı bir karşı tepkiyi mümkün kılar: başlangıçta, hedef ajanı hücresel girişten önce nötralize ederek ve ardından, ajanın kapsamlı bir şekilde çoğalması meydana gelmeden önce enfekte olmuş hücreleri belirleyip yok ederek.

1958'de Amerika Birleşik Devletleri 763.094 kızamık vakası kaydetti ve bu vakaların 552'si ölümle sonuçlandı. Yeni aşıların kullanıma sunulmasının ardından, yıllık vaka görülme sıklığı önemli ölçüde azalarak ortalama 56 ile 150'nin altına düştü. 2008'in başlarında 64 şüpheli kızamık vakası tespit edildi. Bunlardan 54'ü uluslararası ithalatla bağlantılıydı, ancak yalnızca yüzde 13'ü kesin olarak Amerika Birleşik Devletleri dışında kapılmıştı. Etkilenen 64 kişiden 63'ünün ya daha önce kızamık aşısı yaptırmamış olması ya da aşı durumunun belirsiz olması dikkat çekicidir.

Kızamık aşısının yılda yaklaşık bir milyon ölümü önlediği tahmin ediliyor.

Aşı kampanyaları, tarihsel olarak en öldürücü ve ölümcül insan hastalıklarından biri olan çiçek hastalığının ortadan kaldırılmasında etkili oldu. Dahası, yaygın aşılama girişimleri kızamıkçık, çocuk felci, kızamık, kabakulak, su çiçeği ve tifo gibi diğer hastalıkların görülme sıklığını dramatik bir şekilde bir yüzyıl önce gözlemlenenlerden önemli ölçüde daha düşük seviyelere indirmiştir. Nüfusun önemli bir kısmı aşılandığında, hastalık salgınları ve sonrasında bulaşma olasılığı önemli ölçüde azalır; bu olguya sürü bağışıklığı adı veriliyor. Yalnızca insanlar arasında bulaşan bir hastalık olan çocuk felci, endemik çocuk felcini üç ülkedeki belirli bölgelerle (Afganistan, Nijerya ve Pakistan) sınırlayan kapsamlı bir yok etme çabasının odak noktasıdır. Bununla birlikte, tüm çocuklara ulaşmadaki zorluklar, kültürel yanlış yorumlamalar ve yanlış bilgilerin yayılması gibi zorluklar, öngörülen ortadan kaldırma zaman çizelgesini defalarca geciktirdi.

Aşılama, antibiyotik direncinin ortaya çıkmasını azaltmada çok önemli bir rol oynar. Örneğin, bağışıklama girişimleri, Streptococcus pneumoniae'ye atfedilen pnömoni oluşumunu önemli ölçüde azaltarak, penisilin ve diğer birincil antibiyotiklere direnç gösteren enfeksiyonların prevalansını önemli ölçüde azaltmıştır.

Aşı Etkinliğine İlişkin Sınırlamalar

Faydalarına rağmen aşıların etkinliği konusunda bazı sınırlamalar vardır. Koruyucu başarısızlıklar, yetersiz zayıflatma, yetersiz aşılama rejimleri veya uygunsuz uygulama gibi aşıya özgü faktörlerden kaynaklanabilir.

Ayrıca aşı başarısızlığı, özellikle bireyin bağışıklık sistemi yetersiz veya eksik yanıt gösterdiğinde konakçıyla ilişkili faktörlerden kaynaklanabilir. Konakçıya bağlı bu yanıtsızlık, genetik, bağışıklık durumu, yaş, genel sağlık ve beslenme durumu gibi unsurlardan etkilenen bireylerin yaklaşık %2-10'unda gözlenir. Genetik başarısızlığa yol açan birincil immün yetmezlik bozukluğunun dikkate değer bir örneği, B hücresi olgunlaşması için hayati önem taşıyan bir enzimin eksikliğinin, konağın bağışıklık sisteminin spesifik patojenlere karşı antikor üretmesini engellediği X'e bağlı agammaglobulinemidir.

Konukçu-patojen etkileşimleri ve ardından gelen bağışıklık tepkileri, birden fazla immünolojik yolu ilgilendiren dinamik süreçlerdir. Antikor gelişimi anlık değildir; Doğuştan gelen bağışıklık yaklaşık on iki saat içinde etkinleştirilebilirken, kazanılmış bağışıklığın tam gelişimi tipik olarak bir ila iki hafta gerektirir. Sonuç olarak bireyler bu gelişim dönemi boyunca enfeksiyona karşı duyarlı olmaya devam eder.

Antikor üretimi üzerine bağışıklık, spesifik antikor sınıfına bağlı olarak çeşitli mekanizmalar yoluyla sağlanabilir. Bu antikorların bir patojeni temizleme veya etkisiz hale getirmedeki etkinliği, hem üretilen miktara hem de belirli bir patojen türüne karşı etkinliklerine göre belirlenir; çünkü farklı suşlar, spesifik bir bağışıklık tepkisine karşı değişen duyarlılıklar sergileyebilir. Bazı senaryolarda aşılar, etkinliğin %100'den az olduğu ancak yine de enfeksiyon riskini azalttığı kısmi bağışıklık korumasını veya tam veya kalıcı bağışıklık sağlamak yerine bağışıklığın zamanla azaldığı durumlarda geçici bağışıklık korumasını tetikleyebilir. Bununla birlikte, bu tür bir koruma, nüfusun yeniden enfeksiyon eşiğini yükseltebilir ve önemli halk sağlığı yararları sağlayabilir. Ayrıca aşılar enfeksiyonun şiddetini azaltarak ölüm oranlarının azalmasına, morbiditenin azalmasına, iyileşmenin hızlanmasına ve diğer avantajlı sonuçlara yol açabilir.

Yaşlı bireyler genç popülasyonlarla karşılaştırıldığında sıklıkla azalmış bir bağışıklık tepkisi sergiler; bu durum, bağışıklık yaşlanması olarak adlandırılır. Adjuvanlar, özellikle geleneksel aşılara karşı immünolojik reaktiviteleri zayıflamış olabilecek yaşlı erişkinlerde bağışıklık tepkilerini arttırmak için rutin olarak kullanılır.

Aşı etkinliği ve performansı çeşitli faktörlere bağlıdır:

• Aşı etkinliği farklı patolojilere göre değiştiği için hastalığın doğal özellikleri.
• Belirli aşıların oldukça spesifik olduğu veya belirli hastalık türlerine karşı en etkili olduğu göz önüne alındığında, spesifik aşı türü.
• Öngörülen aşı takvimine bağlılık.
• Doğru aşılamaya rağmen antikor üretemeyen "yanıt vermeyenler" örnekleri de dahil olmak üzere, aşıya verilen kendine özgü bireysel yanıtlar.
• Etnik köken, yaş ve genetik yatkınlık gibi çeşitli konakçıya özgü faktörler.

Aşılanmış bir kişinin hedeflenen hastalığa (yeni bir enfeksiyon) yakalandığı durumlarda, hastalık genellikle aşılanmamış bireylerdeki enfeksiyonlara kıyasla daha düşük şiddette ve daha az bulaşıcılıkla ortaya çıkar.

Etkili bir aşılama programı oluşturmaya yönelik temel hususlar şunları içerir:

1. Aşılama kampanyalarının hastalık yaygınlığı ve bulaşma dinamikleri üzerindeki orta ve uzun vadeli etkisini tahmin etmeye yönelik kapsamlı epidemiyolojik modelleme.
2. Yeni bir aşının kullanıma sunulmasının ardından hedef hastalığın sürekli gözetimi.
3. Hastalık vakalarının seyrekleştiği senaryolarda bile yüksek aşılama kapsam oranlarının sürdürülmesi.

Aşı Güvenlik Profili

Pediatrik, ergen ve yetişkin popülasyona uygulanan aşıların genellikle güvenli olduğu kabul edilir. Olumsuz etkiler genellikle hafiftir. Yan etkilerin görülme sıklığı spesifik aşıya bağlı olarak değişir. Yaygın reaksiyonlar ateş, enjeksiyon bölgesinde lokalize ağrı ve miyaljiyi içerebilir. Ayrıca bazı kişiler aşı bileşenlerine karşı alerjik reaksiyonlar sergileyebilir. Kızamık, kabakulak ve kızamıkçık (MMR) aşısının nadiren ateşli nöbetlerle bağlantısı vardır.

Genetik, sağlık durumu (temel hastalık, beslenme durumu, hamilelik, hassasiyetler veya alerjiler dahil), bağışıklık yeterliliği, yaş, ekonomik etki ve kültürel çevre gibi aşıyla ilgili belirleyiciler, enfeksiyonun şiddetini ve aşının etkinliğini etkileyen birincil veya ikincil faktörler olarak hizmet edebilir. 60 yaşın üzerindeki kişiler, alerjene karşı aşırı duyarlılığı olanlar ve obez popülasyonlar sıklıkla aşı etkinliğini engelleyebilecek zayıf immünojenite sergiler. Bu, virüs bulaşmasını etkili bir şekilde azaltmak için farklı aşı teknolojilerinin geliştirilmesini veya bu belirli demografik özelliklere yönelik tekrarlanan takviye aşılarının uygulanmasını gerektirebilir.

Ciddi yan etkilerin ortaya çıkması son derece nadirdir. Bağışıklık sistemi baskılanmış kişiler arasında su çiçeği aşısıyla bağlantılı komplikasyonlar nadir görülürken, rotavirüs aşıları intususepsiyon ile orta düzeyde bir ilişki göstermektedir.

En az 19 ülke, aşılamanın ciddi olumsuz etkilerini yaşayan bireylere tazminat sağlamak için kusursuz tazminat programları oluşturmuştur. Amerika Birleşik Devletleri'nde bu girişim Ulusal Çocukluk Aşı Yaralanmaları Yasası olarak belirlenmiştir. Bunun tersine, Birleşik Krallık Aşı Hasarı Ödemesinden yararlanıyor.

Türler

Aşılar genellikle zayıflatılmış, inaktive edilmiş veya işlevsiz mikroorganizmalardan veya bunlardan ekstrakte edilen saflaştırılmış bileşenlerden oluşur. Günümüzde çeşitli aşı sınıflandırmaları kullanılmaktadır. Bu kategoriler, hastalık riskini azaltırken aynı zamanda koruyucu bir bağışıklık tepkisi oluşturmayı amaçlayan çeşitli stratejik yaklaşımları yansıtmaktadır.

Zayıflatılmış

Bazı aşılar canlı, zayıflatılmış mikroorganizmalar içerir. Bunların önemli bir kısmı virülanslarını azaltan koşullar altında kültürlenen aktif virüslerdir veya kapsamlı bir bağışıklık tepkisini uyarmak için yakından ilişkili, daha az patojenik organizmaları kullanırlar. Zayıflatılmış aşıların çoğunluğu viral olsa da, bir alt grubu da bakteriyeldir. Açıklayıcı örnekler, bakteriyel tifo enfeksiyonunun yanı sıra sarıhumma, kızamık, kabakulak ve kızamıkçık gibi viral patolojileri kapsar. Calmette ve Guérin tarafından geliştirilen canlı Mycobacterium tuberculosis aşısı bulaşıcı bir suş içermiyor; bunun yerine, bir bağışıklık tepkisini tetiklemek için kullanılan, "BCG" olarak bilinen, öldürücü olarak değiştirilmiş bir suş içerir. Veba aşısı için Yersinia pestis EV suşunu içeren zayıflatılmış canlı bir aşı kullanılıyor. Zayıflatılmış aşıların hem avantajları hem de dezavantajları vardır. Canlı, zayıflatılmış veya zayıflatılmış aşılar genellikle daha kalıcı immünolojik tepkiler sağlar. Ayrıca zayıflatılmış aşılar hem hücresel hem de humoral immün yanıtları uyarır. Bununla birlikte, bağışıklık sistemi baskılanmış bireylerde bunların uygulanması kontrendike olabilir ve nadir durumlarda öldürücü bir forma dönüşerek hastalığa neden olabilirler.

Etkin Değil

Bazı aşılar, fiziksel veya kimyasal işlemlerle etkisiz hale getirilmiş veya cansız hale getirilmiş mikroorganizmaları içerir. Açıklayıcı örnekler arasında Etkisizleştirilmiş Çocuk Felci Aşısı (IPV), hepatit A aşısı, kuduz aşısı ve grip aşılarının çoğunluğu yer alır.

Toksoid

Toksoid aşılar, mikroorganizmaların kendisinden ziyade hastalık patogenezinden sorumlu olan inaktif toksik bileşiklerden formüle edilir. Toksoid bazlı aşıların dikkate değer örnekleri arasında tetanoz ve difteri aşıları yer almaktadır. Tüm toksoidlerin mikroorganizmaları hedeflemediğini unutmamak önemlidir; örneğin Crotalus atrox toksoidi, çıngıraklı yılan zehirlenmesine karşı koruma sağlamak için köpeklere uygulanır.

Alt birim

Bağışıklık sistemine etkisiz hale getirilmiş veya zayıflatılmış bir mikroorganizma sunmak yerine ("tam ajan" aşıların karakteristik özelliği olan bir strateji), bir alt birim aşı, bir bağışıklık tepkisi oluşturmak için patojenin spesifik bir parçasını kullanır. Bunun başlıca örneği, yalnızca virüsün yüzey proteinlerinden (tarihsel olarak kronik olarak enfekte bireylerin kan serumundan izole edilmiş, ancak şimdi viral genlerin mayaya rekombinasyonu yoluyla oluşturulmuş) oluşan, hepatit B'yi hedef alan alt birim aşıdır. Diğer örnekler arasında Gardasil virüsü benzeri parçacıklı insan papilloma virüsü (HPV) aşısı, grip virüsünden türetilen hemaglutinin ve nöraminidaz alt birimleri ve yenilikçi yenilebilir alg aşıları yer alır. Şu anda vebaya karşı bağışıklık sağlamak için bir alt birim aşı da kullanılıyor.

Birleşik

Bazı bakteri türleri, düşük immünojenite sergileyen bir polisakarit dış kapsülüne sahiptir. Bu kapsüler polisakkaritlerin taşıyıcı proteinlere (toksinler gibi) kovalent olarak bağlanmasıyla bağışıklık sisteminin polisakkariti bir protein antijeni olarak tanıması teşvik edilebilir. Bu metodoloji Haemophilus influenzae tip B aşısında uygulanır.

Dış zar keseciği

Dış membran kesecikleri (OMV'ler) doğası gereği immünojenik özelliklere sahiptir ve oldukça etkili aşılar üretecek şekilde tasarlanabilir. En çok tanınan OMV aşıları, serotip B meningokok hastalığı için özel olarak formüle edilmiş olanlardır.

Heterotipik

"Jennerian aşıları" olarak da adlandırılan heterolog aşılar, diğer hayvan türlerinden elde edilen ve aşılanan organizmada tipik olarak ya hiçbir hastalığa neden olmayan ya da yalnızca hafif semptomlara neden olan patojenleri kullanır. Tarihsel bir örnek, Edward Jenner'ın çiçek hastalığına karşı bağışıklık kazandırmak için inek çiçeğini uygulamasıdır. Çağdaş bir örnek, tüberküloza karşı koruma sağlamak için Mycobacterium bovis'ten formüle edilen BCG aşısının uygulanmasını içerir.

Genetik aşı

Genetik aşılar, daha sonra nükleik asit şablonuna dayalı spesifik bir proteinin sentezini yönlendiren nükleik asitlerin hücresel alımı prensibiyle çalışır. Sentezlenen bu protein yaygın olarak patojenin immünodominant antijeni veya nötrleştirici antikorları ortaya çıkarabilen bir yüzey proteini olarak işlev görür. Genetik aşıların alt kategorileri arasında viral vektör aşıları, RNA aşıları ve DNA aşıları yer alır.

Viral vektör

Viral vektör aşıları, patojene özgü genleri konakçı organizmaya yerleştirmek için zayıflatılmış veya patojenik olmayan bir virüs kullanır. Bu genler daha sonra yüzey proteinleri gibi belirli antijenlerin üretimini yönlendirerek bir bağışıklık tepkisi ortaya çıkarır. Şu anda viral vektör olarak kullanımları araştırılmakta olan virüsler arasında adenovirüs, aşı virüsü ve vesiküler stomatit virüsü (VSV) yer almaktadır.

RNA

RNA aşısı olarak da bilinen mRNA aşısı, lipit nanopartikülleri gibi bir dağıtım aracı içinde kapsüllenmiş haberci RNA'yı (mRNA) içeren yenilikçi bir aşı yöntemini temsil eder. COVİD-19 salgınını ele almak için çeşitli RNA aşıları geliştirildi ve bunlardan bazıları çeşitli ülkelerde düzenleyici onay veya acil kullanım izni aldı. Örneğin, Pfizer-BioNTech ve Moderna mRNA aşılarının Amerika Birleşik Devletleri'ndeki yetişkinlere ve çocuklara uygulanmasına izin verilmiştir.

DNA

Bir DNA aşısı, hedef patojenden türetilen bir antijenik protein için genetik talimatları taşıyan bir DNA plazmidini (pDNA) kullanır. Plazmid DNA, uygun fiyatı, stabilitesi ve karşılaştırmalı güvenlik profiliyle karakterize edilir ve bu da onu aşı dağıtımı için son derece uygun bir platform haline getirir.

Bu metodoloji, geleneksel aşılama stratejileriyle karşılaştırıldığında çeşitli olası faydalar sunar. Bu avantajlar arasında hem B hücresi hem de T hücresi aracılı bağışıklık tepkilerinin uyarılması, gelişmiş aşı stabilitesi, bulaşıcı ajanların tamamen bulunmaması ve büyük ölçekli üretim için nispeten basit bir süreç yer alır.

Deneysel

Çok sayıda yenilikçi aşı adayı şu anda geliştirilme ve uygulanma aşamasındadır.

• Dendritik hücre aşıları, dendritik hücrelerin spesifik antijenlerle ex vivo kombinasyonunu içerir ve bunlar daha sonra vücudun lökositlerine sunulur ve böylece bir bağışıklık tepkisi başlatılır. İlk bulgular, bu aşıların beyin tümörlerinin tedavisinde umut verici sonuçlara işaret ettiğini gösteriyor ve ayrıca melanom için de değerlendiriliyor.
• Rekombinant vektör aşıları, karmaşık enfeksiyon mekanizmalarıyla karakterize edilen hastalıklara karşı bağışıklık kazandırmak için bir mikroorganizmanın fizyolojik özelliklerini diğerinin genetik materyaliyle birleştirerek kullanır. Açıklayıcı bir örnek, Merck'e lisanslı olan ve Demokratik Kongo Cumhuriyeti'ndeki Ebola salgınına karşı 2018 yılında uygulamaya konulan RVSV-ZEBOV aşısıdır.
• T hücresi reseptör peptidi aşıları şu anda Vadi Ateşi, stomatit ve atopik dermatit gibi modeller kullanılarak çeşitli hastalıklar için araştırılmaktadır. Araştırmalar, bu peptitlerin sitokin üretimini modüle edebildiğini ve hücre aracılı bağışıklığı artırabildiğini gösteriyor.
• Kompleman inhibisyonunda rol oynayan spesifik bakteriyel proteinlerin stratejik olarak hedeflenmesi, kritik bir bakteriyel hastalık oluşturma mekanizmasını etkili bir şekilde etkisiz hale getirebilir.
• Plazmid kullanımının hem kanser hem de bulaşıcı hastalıklar için geçerli bir koruyucu aşı stratejisi olduğu klinik öncesi araştırmalarla kanıtlanmıştır. Bununla birlikte, insanlar üzerinde yapılan klinik araştırmalar bu yaklaşımın klinik olarak anlamlı bir faydasını göstermemiştir. Plazmid DNA bağışıklamasının nihai etkinliği, plazmidin immünojenitesinin arttırılmasına ve aynı zamanda immün efektör hücrelerin kesin aktivasyonu için hayati önem taşıyan faktörlerin ele alınmasına bağlıdır.
• Bakteri vektör aşıları, viral vektör aşılarına benzer bir prensiple çalışır, ancak dağıtım aracı olarak bakterileri kullanırlar.
• Antijen sunan hücre
• Ortaya çıkan patojenlere yanıt olarak aşıların hızla uygulanmasını kolaylaştıran teknolojiler, virüs benzeri parçacıkların veya protein nanopartiküllerinin uygulanmasını kapsamaktadır.
• Ters aşılar, bağışıklık sistemine belirli maddelere karşı tepkisini baskılaması talimatını vermek üzere tasarlanmıştır.

İnaktive edilmiş veya zayıflatılmış mikrobiyal bileşenlerden formüle edilen çoğu aşının aksine, sentetik aşılar ağırlıklı olarak veya tamamen sentetik olarak üretilmiş peptitler, karbonhidratlar veya antijenlerden oluşur.

Değerlik

Aşılar, tek değerlikli (tek değerlikli olarak da bilinir) veya çok değerli (alternatif olarak çok değerli olarak da adlandırılır) olarak kategorize edilir. Tek değerlikli bir aşı, tek bir antijene veya belirli bir mikroorganizmaya karşı bağışıklık oluşturmak üzere formüle edilir. Tersine, çok değerlikli veya çok değerlikli bir aşı, aynı mikroorganizmanın iki veya daha fazla türüne veya birden fazla farklı mikroorganizmaya karşı bağışıklık kazandırmak üzere tasarlanmıştır. Çok değerlikli bir aşının değerliliği genellikle iki değerlikli, üç değerlikli veya dört değerlikli/dört değerlikli gibi Yunanca veya Latince bir önekle gösterilir. Bazı durumlarda hızlı ve güçlü bir bağışıklık tepkisi sağlamak için tek değerli bir aşı tercih edilebilir.

Etkileşimler

Birden fazla aşı tek bir formülasyonda birleştirildiğinde aşı bileşenleri arasında etkileşim meydana gelebilir. Bu etkileşim en sık, bir bileşenin daha fazla sağlamlık sergileyebildiği ve böylece diğer bileşenlere karşı büyümeyi ve ardından gelen bağışıklık tepkisini baskılayabildiği canlı zayıflatılmış aşılarda gözlemlenir.

Bu fenomen, serotip2 virüsünün aşı içindeki serotip1 ve3 virüslerinin etkili alımına müdahalesini önlemek için serotip2 virüsünün oranının azaltılması gereken üç değerlikli Sabin çocuk felci aşısında belgelenmiştir. Bunu başarmak için 1960'ların başında aşıdaki serotip 1 ve 3'ün dozajları artırıldı. 2001 yılında yapılan bir araştırma da dang humması aşılarında da bu sorunu tanımladı ve DEN-3 serotipinin baskın olduğunu ve DEN-1, -2 ve -4 serotiplerine karşı bağışıklık tepkilerini bastırdığını belirtti.

Diğer Bileşenler

Yardımcılar

Aşılar tipik olarak bağışıklık tepkisini güçlendirmek için kullanılan maddeler olan bir veya daha fazla adjuvan içerir. Örneğin tetanoz toksoidi genellikle şap üzerine adsorbe edilir. Bu sunum yöntemi antijen dağıtımını optimize ederek basit sulu tetanoz toksoidiyle karşılaştırıldığında daha güçlü bir immünolojik etki sağlar. Adsorbe edilmiş tetanoz toksoidine karşı olumsuz reaksiyon yaşayan kişiler, takviye dozu gerektiğinde adsorbe edilmemiş aşıyı alabilirler.

1990 Basra Körfezi kampanyasına hazırlık sırasında, tam hücreli boğmaca aşısı, şarbon aşısına yardımcı madde olarak kullanıldı. Bu kombinasyon, şarbon aşısının tek başına uygulanmasına göre daha hızlı bir bağışıklık tepkisi sağlar; bu da potansiyel maruziyetin yakın olması durumunda önemli bir avantaj sunar.

Koruyucular

Aşılar ayrıca bakteri veya mantarların neden olduğu kontaminasyonu engellemek için koruyucular da içerebilir. Son yıllara kadar koruyucu tiyomersal (ABD ve Japonya'da a.k.a. Thimerosal), canlı virüs içermeyen birçok aşıda yaygın olarak kullanılıyordu. 2005 yılı itibarıyla ABD'de eser miktarları aşan miktarlarda tiyomersal içeren tek çocukluk aşısı, şu anda yalnızca belirli risk faktörleri olan çocuklar için önerilen grip aşısıdır. Birleşik Krallık'ta tedarik edilen tek dozlu grip aşılarının içeriğinde tiyomersal yer almıyor. Koruyucu maddeler, aşı üretiminin çeşitli aşamalarında kullanılabilir ve en gelişmiş ölçüm teknikleri bile, genel çevre ve popülasyondaki varlığına benzer şekilde, nihai üründeki eser miktarları tespit edebilir.

Birçok aşı, ciddi olumsuz etkileri önlemek için koruyucu maddeler gerektirir; örneğin, 1928'de koruyucu madde içermeyen difteri aşısıyla aşılanan 21 çocuktan 12'sinin ölümüyle sonuçlanan Staphylococcus enfeksiyonu. Tiyomersal, fenoksietanol ve formaldehit dahil olmak üzere çeşitli koruyucular mevcuttur. Thiomersal bakterilere karşı üstün etkinlik gösterir, daha uzun raf ömrüne sahiptir ve aşı stabilitesini, gücünü ve güvenliğini artırır. Bununla birlikte, ABD, Avrupa Birliği ve diğer birçok varlıklı ülkede artık çocukluk aşılarına koruyucu olarak dahil edilmiyor; bu, içeriğindeki cıva nedeniyle bir önlem olarak kullanılıyor. Tartışmalı iddialar thiomersal'i otizmle ilişkilendirse de bu iddiaları destekleyen hiçbir ikna edici bilimsel kanıt yok. Ayrıca 657.461 çocuğun katıldığı 10-11 yıllık bir çalışma, MMR aşısının otizme neden olmadığı ve aslında otizm riskini yüzde yedi oranında azalttığı sonucuna vardı.

Yardımcı maddeler

Aktif aşı bileşeninin kendisine ek olarak, aşı preparasyonlarında aşağıdaki yardımcı maddeler ve kalıntı üretim bileşikleri mevcuttur veya mevcut olabilir:

• Alüminyum tuzları veya jelleri adjuvan olarak dahil edilir. Aşıya karşı daha erken, daha güçlü ve daha kalıcı bir bağışıklık tepkisini teşvik etmek için adjuvanlar eklenir, böylece aşı dozajının azaltılmasına olanak sağlanır.
• Aşının üretim ve depolama aşamalarında bakteri üremesini önlemek için bazı aşılara antibiyotikler dahil edilir.
• Grip ve sarı humma aşıları yumurta proteini içerir çünkü bunların üretiminde tavuk yumurtası kullanılır. Ek proteinler de dahil edilebilir.
• Formaldehit, toksoid aşıların üretiminde bakteriyel ürünler için etkisizleştirici bir madde olarak hizmet eder. Ayrıca aşı üretim sürecinde istenmeyen virüsleri nötralize etmek ve potansiyel bakteriyel kirleticileri yok etmek için de kullanılır.
• Bazı aşılarda monosodyum glutamat (MSG) ve 2-fenoksietanol, stabilizatör görevi görerek ısı, ışık, asitlik veya nem gibi çevresel stres faktörlerine maruz kaldığında aşının bütünlüğünü korur.
• Cıva içeren bir antimikrobiyal olan Thiomersal, kontaminasyonu ve potansiyel olarak zararlı bakterilerin çoğalmasını önlemek için çok dozlu aşı şişelerine dahil edilir. Bununla birlikte, tiyomersal ile ilgili süregelen tartışmalar nedeniyle, çok kullanımlı influenza formülasyonları dışında çoğu aşıda kullanımı büyük ölçüde durdurulmuştur. Bunlarda konsantrasyonu, tek bir dozda bir mikrogramdan daha az cıva içerecek şekilde düşürülmüştür; bu miktar, on gram konserve ton balığında bulunan miktarla karşılaştırılabilir bir miktardır.

Adlandırma

Aşı adları için bir dizi nispeten standartlaştırılmış kısaltmalar ortaya çıkmıştır, ancak bu standardizasyon ne merkezileştirilmiş ne de evrensel olarak benimsenmiştir. Örneğin, Amerika Birleşik Devletleri'nde kullanılan aşı terminolojisinde, uluslararası alanda da tanınan ve kullanılan köklü kısaltmalar bulunmaktadır. Bu kısaltmaların kapsamlı, sıralanabilir ve serbestçe erişilebilen bir derlemesi, ABD Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezlerinin bir web sayfasında mevcuttur. Bu kaynak şunu açıklamaktadır: "Bu tablodaki (Sütun 3) kısaltmalar, Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri, ACIP Çalışma Grupları personeli, Haftalık Morbidite ve Mortalite Raporu (MMWR) editörü, Epidemiyoloji ve Aşıyla Önlenebilir Hastalıkların Önlenmesi (Pembe Kitap) editörü, ACIP üyeleri ve irtibat kuruluşları tarafından ortaklaşa standardize edilmiştir. ACIP."

Açıklayıcı örnekler arasında difteri ve tetanoz toksoidleri ve aselüler boğmaca aşısı için "DTaP", difteri ve tetanoz toksoidleri için "DT" ve tetanoz ve difteri toksoidleri için "Td" yer alır. CDC, tetanoz aşısına ilişkin kaynağında ayrıca şunları açıklıyor: "Bu kısaltmalardaki büyük harfler, difteri (D) ve tetanoz (T) toksoidleri ve boğmaca (P) aşısının tam dozlarını belirtir. Küçük harf "d" ve "p", ergen/yetişkin formülasyonlarında kullanılan azaltılmış difteri ve boğmaca dozlarını belirtir. DTaP ve Tdap'taki 'a', anlamına gelir. 'hücresiz', yani boğmaca bileşeninin boğmaca organizmasının yalnızca bir kısmını içerdiği anlamına geliyor."

Özellikle ABD aşılama kayıtlarında kullanılanlar olmak üzere yerleşik aşı kısaltmalarının ek bir derlemesine CDC'nin "Aşı Kısaltmaları ve Kısaltmalar" başlıklı kaynağından ulaşılabilir. Amerika Birleşik Devletleri Kabul Edilen İsim (USAN) sistemi, aşı adı kelime sırası için özel kurallar kullanır, baş isimlere öncelik verir ve sıfatları sonradan yerleştirir. Sonuç olarak, USAN'ın "OPV" tanımı, "ağızdan çocuk felci virüsü aşısı" yerine "canlı ağızdan çocuk felci virüsü aşısı"dır.

Lisanslama

Bir aşının ruhsatı, Aşama I-III boyunca klinik deneyleri ve ilgili programları kapsayan geliştirme döngüsünün başarıyla tamamlanmasının ardından verilir. Bu aşamalar, belirli bir dozda güvenliği, immünoaktiviteyi, immünogenetik güvenliği, hedef popülasyonlarda enfeksiyonun önlenmesinde doğrulanmış etkinliği ve sürekli bir önleyici etkiyi (sürenin veya yeniden aşılama ihtiyacının tahmin edilmesini gerektiren) titizlikle göstermelidir. Koruyucu aşıların öncelikli olarak sağlıklı nüfus gruplarında değerlendirildiği ve genel nüfusa dağıtıldığı göz önüne alındığında, son derece sıkı bir güvenlik standardının zorunlu kılınması gerekmektedir. Çok uluslu aşı lisanslaması için, Dünya Sağlık Örgütü'nün Biyolojik Standardizasyon Uzman Komitesi, aşı üretimi ve kalite kontrolüne ilişkin uluslararası standartlara yönelik yönergeler oluşturmuştur. Bu çerçeve, ulusal düzenleyici kurumların kendi lisanslama prosedürlerini uygulamaları için bir temel görevi görmektedir. Avrupa İlaç Ajansı (EMA) veya ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) gibi çok uluslu veya ulusal düzenleyici bir kurum tarafından kapsamlı bir bilimsel incelemenin ardından kapsamlı bir klinik geliştirme ve deneme döngüsü, aşının güvenliğini ve uzun vadeli etkinliğini kesin olarak ortaya koyana kadar aşı üreticilerine lisans verilmez.

Gelişmekte olan ülkelerin aşı geliştirme ve ruhsatlandırmaya ilişkin DSÖ kılavuzlarını benimsemesinin ardından, her ülke, kullanım süresi boyunca aşının yönetilmesi, dağıtılması ve izlenmesinin yanı sıra ulusal lisans verme sorumluluğunu da üstleniyor. Lisanslı bir aşı için halkın güvenini ve kabulünü oluşturmak, aşı kampanyasının sorunsuz bir şekilde yürütülmesini kolaylaştırmak, hayatları korumak ve ekonomik toparlanmayı teşvik etmek için hükümetlerin ve sağlık uzmanlarının etkili iletişim stratejilerini gerektirir. Ruhsatlandırma sonrasında bir aşı, genellikle üretim değişkenliği, dağıtım zorlukları ve lojistik karmaşıklıklardan kaynaklanan başlangıç tedarik kısıtlamalarıyla karşı karşıya kalır ve bu nedenle, ilk aşılama için belirli nüfus kesimlerine öncelik vermek üzere stratejik bir tahsis planı gerektirir.

Dünya Sağlık Örgütü

Birleşmiş Milletler Çocuklara Yardım Fonu (UNICEF) aracılığıyla çok uluslu dağıtıma sunulması amaçlanan aşıların, DSÖ tarafından ön yeterliliğe tabi tutulması gerekmektedir. Bu süreç, kalite, güvenlik, immünojenite ve etkililik açısından uluslararası kriterlere bağlılığı sağlayarak bunların birden fazla ülkede benimsenmesini kolaylaştırır.

Bu süreç, DSÖ ile sözleşmeli laboratuvarlarda İyi Üretim Uygulamaları (GMP) yönergelerine bağlı kalarak tutarlı üretim uygulamalarını zorunlu kılar. BM kuruluşlarının aşı ruhsatlandırma sürecine katıldığı durumlarda, tek tek ülkeler (1) aşıya, üreticilerine ve dağıtım ortaklarına pazarlama izni ve ulusal lisans vererek ve (2) aşılama programını takip eden olumsuz olayların belgelenmesini kapsayan pazarlama sonrası gözetimi uygulayarak katkıda bulunur. DSÖ, üretim tesislerinin ve distribütörlerin denetimlerini denetlemek için ulusal kurumlarla iş birliği yaparak GMP ve daha geniş düzenleyici çerçevelere uygunluğu sağlar.

Bazı ülkeler, EMA, FDA veya diğer ekonomik açıdan gelişmiş ülkelerdeki eşdeğer kurumlar da dahil olmak üzere yerleşik ulusal kuruluşlar tarafından lisanslanan aşıları satın almayı tercih eder. Ancak bu satın almalar genellikle daha yüksek maliyetlere neden oluyor ve gelişmekte olan ülkelerde yaygın olan belirli yerel koşullara uygun dağıtım altyapısından yoksun olabiliyor.

Avrupa Birliği

Avrupa Birliği (AB) içinde, mevsimsel grip gibi pandemik patojenleri hedef alan aşılar çeşitli yollarla lisanslanabilir: AB çapında, tüm üye devletlerin uyumunu gerektirir ("merkezi" bir yaklaşım); üye devletlerin bir alt kümesi için ('merkezi olmayan' bir yaklaşım); veya bireysel ulusal düzeyde. Tipik olarak, tüm AB üye ülkeleri, Avrupa İlaç Ajansı (EMA) bünyesinde aşı lisansı vermekle görevli bilimsel bir panel olan Avrupa Beşeri Tıbbi Ürünler Komitesi (CHMP) tarafından oluşturulan düzenleyici kılavuzlara ve klinik protokollere uyar. CHMP, bir aşının gelişiminin lisans öncesi ve sonrası ile dağıtımını değerlendirmek ve denetlemekten sorumlu çeşitli uzman gruplarından destek alır.

Amerika Birleşik Devletleri

ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA), reçeteli ilaçların onaylanmasında olduğu gibi aşılar için de klinik güvenlik ve etkililik kanıtlarının oluşturulmasında aynı titiz süreci uygulamaktadır. Klinik geliştirme aşamalarının başarıyla tamamlanmasının ardından aşı lisanslama süreci Biyolojik Lisans Başvurusu ile sonuçlanır. Bu başvuru, aşı adayının gelişimi boyunca etkinliğini ve güvenliğini gösteren, doktorlar, istatistikçiler, mikrobiyologlar ve kimyagerler gibi uzmanlardan oluşan çok disiplinli bir bilimsel ekip tarafından incelenen kapsamlı belgeler gerektirir. Eş zamanlı olarak, uzman incelemeciler önerilen üretim tesisini İyi Üretim Uygulamalarına (GMP) uygunluk açısından denetler. Ayrıca aşının etiketi, etkili iletişim ve kamu yönetimi için sağlık hizmeti sağlayıcılarının potansiyel riskler de dahil olmak üzere aşının spesifik kullanımını tanımlamasına olanak tanıyan uyumlu bir açıklama içermelidir. Ruhsatlandırma sonrası, düzenli GMP uygunluk denetimleri de dahil olmak üzere aşının ve üretiminin sürekli izlenmesi, üretici lisansa sahip olduğu sürece devam eder. Bu gözetim, aşı üretiminin her aşamasına ilişkin etki, güvenlik ve saflık testlerine ilişkin ek verilerin FDA'ya gönderilmesini gerektirebilir.

Hindistan

Hindistan'da, Merkezi İlaç Standart Kontrol Organizasyonu'na (ülkenin kozmetik, ilaç ve tıbbi cihazlara yönelik düzenleyici otoritesi) liderlik eden Genel İlaç Denetleyicisi, belirli ilaç kategorilerine yönelik lisansları onaylamakla görevlendirilmiştir. Bunlara aşılar ve kan veya kan ürünleri, intravenöz sıvılar ve serumlar gibi diğer tıbbi ürünler dahildir.

Pazarlama sonrası gözetim

Bir aşı, kamuoyunda yaygın bir şekilde benimsenene kadar, potansiyel olumsuz olayların tüm yelpazesi tanımlanmamış olarak kalabilir ve bu durum, üreticilerin, yaygın kamu kullanımı sırasında pazarlama sonrası gözetim için Faz IV çalışmalarını üstlenmesini gerektirebilir. Dünya Sağlık Örgütü (WHO), ruhsatlandırma sonrası gözetim protokollerini oluşturmak ve uygulamak için Birleşmiş Milletler üye devletleriyle işbirliği yapar. Amerika Birleşik Devletleri'nde Gıda ve İlaç İdaresi (FDA), aşıların Amerikan halkına uygulanması sırasında güvenlik endişelerini sürekli olarak izlemek için Aşı Olumsuz Olay Raporlama Sistemi'nden yararlanıyor.

Aşı Planlama

En iyi korumayı sağlamak için, çocukların bağışıklık sistemleri belirli aşılara yanıt verecek kadar olgunlaştıktan sonra aşıları derhal yaptırmaları önerilir. Kapsamlı bağışıklığa ulaşmak çoğu zaman tamamlayıcı "yükseltici" dozları gerektirir ve bu da karmaşık aşılama programlarının geliştirilmesine katkıda bulunur. Küresel aşılama programı önerileri, Stratejik Danışma Uzmanları Grubu tarafından formüle edilir ve daha sonra ulusal danışma komiteleri tarafından uyarlanır. Ülke düzeyindeki bu uyarlamalar, hastalık epidemiyolojisi, aşılamanın kamuoyu tarafından kabul edilmesi, yerel nüfus arasında eşitlik ve mevcut programatik ve mali kısıtlamalar dahil olmak üzere çeşitli yerel faktörleri dikkate almaktadır. Amerika Birleşik Devletleri'nde, Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezlerine (CDC) program değişiklikleri konusunda tavsiyelerde bulunan Bağışıklama Uygulamaları Danışma Komitesi (ACIP), hepatit A, hepatit B, çocuk felci, kabakulak, kızamık, kızamıkçık, difteri, boğmaca, tetanos, Haemophilus influenzae tip b (HiB), su çiçeği (suçiçeği), rotavirüs, grip, meningokok hastalığına ve zatürre.

İki yaşına gelindiğinde potansiyel olarak 24 enjeksiyona ulaşan önemli sayıda önerilen aşı ve takviye dozları, aşılama programlarına tam uyum sağlama konusunda zorluklar ortaya çıkardı. Azalan uyum oranlarını azaltmak için çeşitli bildirim sistemleri uygulandı ve Pentavalent aşısı ve MMRV aşısı gibi çok sayıda karma aşı artık ticari olarak mevcut olup, aynı anda birden fazla hastalığa karşı koruma sağlar.

Bebeklere yönelik aşılama programlarının ve takviye dozlarının ötesinde, diğer yaş grupları için çok sayıda spesifik aşı tavsiye edilir veya genellikle kızamık, tetanos, grip ve zatürre için kişinin yaşamı boyunca tekrar tekrar uygulanması gerekir. Hamile kadınlar kızamıkçığa karşı kalıcı bağışıklığın varlığının belirlenmesi için sıklıkla taramadan geçmektedir. İnsan papilloma virüsü (HPV) aşısı, Amerika Birleşik Devletleri'nde 2011'den beri ve Birleşik Krallık'ta 2009'dan beri tavsiye edilmektedir. Yaşlılara yönelik aşılama kılavuzları, bu demografideki yüksek ölüm riski göz önüne alındığında, öncelikle zatürre ve gribe odaklanmaktadır. 2006 yılında, varicella-zoster virüsünün (su çiçeği virüsü) neden olduğu ve ağırlıklı olarak yaşlı yetişkinleri etkileyen bir hastalık olan zonayı hedef alan bir aşı kullanıma sunuldu.

Aşıların programlanması ve dozajı, bireyin bağışıklık yeterliliğine göre özelleştirilebilir. Ayrıca bu parametreler, özellikle salgın sırasında olduğu gibi tedarikin kısıtlı olduğu durumlarda, aşının popülasyon çapında dağıtılması için optimize edilebilir.

Aşı Geliştirmenin Ekonomik Yönleri

Aşı geliştirmedeki önemli bir ekonomik zorluk, HIV, sıtma ve tüberküloz gibi acilen aşı gerektiren birçok hastalığın düşük gelirli ülkelerde ağırlıklı olarak yaygın olmasından kaynaklanmaktadır. Amerika Birleşik Devletleri gibi bağlamlarda, aşı geliştirmenin mali getirisi genellikle mütevazı düzeydeyken, ilgili mali ve diğer riskler oldukça büyüktür.

Tarihsel olarak aşı geliştirmenin büyük bir kısmı, hükümet organlarından, akademik kurumlardan ve kar amacı gütmeyen kuruluşlardan kaynaklanan "itme" finansman mekanizmalarıyla sürdürülmüştür. Çok sayıda aşının yüksek maliyet etkinliği ve önemli halk sağlığı yararları olduğu kanıtlanmıştır. Son yıllarda uygulanan aşıların hacminde çarpıcı bir artış yaşandı. Özellikle çocuklara okula kaydolmadan önce uygulanan aşıların çeşitliliğiyle ilgili olan bu artış, salt ekonomik teşviklerden ziyade muhtemelen hükümetin talimatlarına ve desteğine atfedilebilir.

Aşı Patentleri

Dünya Sağlık Örgütü'ne (WHO) göre, az gelişmiş ülkelerde aşı üretiminin önündeki başlıca engel fikri mülkiyet patentleri değildir. Bunun yerine, en önemli engeller, pazara giriş için gerekli olan önemli finansal yatırımlar, altyapı talepleri ve vasıflı işgücü gereksinimleridir. Aşılar karmaşık biyolojik formülasyonlardır ve geleneksel reçeteli ilaçlardan farklı olarak gerçek "jenerik" eşdeğerleri yoktur. Yeni bir tesis tarafından üretilen herhangi bir aşının, güvenliğinin ve etkinliğinin doğrulanması için üretici tarafından kapsamlı klinik testlere tabi tutulması gerekir. Çoğu aşı için spesifik teknolojik süreçler patentli olsa da, alternatif üretim yöntemlerinin geliştirilmesi yoluyla bunlar sıklıkla atlanabilir. Ancak bu tür bir hileden kaçınmak, sağlam bir araştırma ve geliştirme (Ar-Ge) altyapısı ve yetkin bir iş gücü gerektirir. İnsan papilloma virüsü aşısı gibi sınırlı sayıdaki nispeten yeni aşılar için patentler gerçekten de ek bir engel teşkil edebilir.

2021'de, COVID-19 salgını sırasında aşı üretiminin artırılmasına yönelik acil talebin ortasında, Dünya Ticaret Örgütü ve çeşitli küresel hükümetler, COVID-19 aşılarına ilişkin fikri mülkiyet haklarından ve patentlerden feragat etmenin uygulanabilirliğini değerlendirdi. Böyle bir önlemin "aşılar ve ilaçlar da dahil olmak üzere uygun fiyatlı COVID-19 tıbbi ürünlerine zamanında erişimin önündeki tüm potansiyel engelleri ortadan kaldırmak ve temel tıbbi ürünlerin üretimini ve tedarikini artırmak" için öne sürülmüştü.

Aşı Üretimi

Aşı üretimi, standart farmasötik süreçler de dahil olmak üzere diğer üretim metodolojilerinden önemli ölçüde farklıdır; bunun temel nedeni, aşıların, çoğu sağlıklı olan milyonlarca kişiye uygulanmak üzere tasarlanmış olmasıdır. Bu doğal özellik, diğer ürünlere dayatılanları önemli ölçüde aşan katı uyumluluk zorunluluklarını içeren olağanüstü derecede titiz bir üretim çerçevesi gerektirir.

Bir aşı üretim tesisinin kurulması, spesifik antijene bağlı olarak 50 milyon ABD Doları ila 500 milyon ABD Doları arasında değişen maliyetlere neden olabilir ve özel temiz odalar ve muhafaza alanlarının yanı sıra son derece uzmanlaşmış ekipmanlar gerektirir. Ayrıca, aşı üretim hatlarının işletilmesi için gerekli olan beceri, uzmanlık, bilgi, yeterlilik ve yatkınlık karışımına sahip personel konusunda küresel bir eksiklik mevcuttur. Brezilya, Çin ve Hindistan hariç olmak üzere, gelişmekte olan birçok ülkedeki eğitim sistemleri sıklıkla yeterli sayıda nitelikli aday havuzu oluşturmakta başarısız oluyor ve bu durum bu bölgelerdeki aşı üreticilerini operasyonlarını sürdürmek için yabancı personel çalıştırmaya zorluyor.

Aşı üretimi, antijenin üretilmesinden başlayarak birçok farklı aşamayı kapsıyor. Virüsler tipik olarak tavuk yumurtası gibi birincil hücrelerde (örneğin grip aşıları için) veya kültürlenmiş insan hücreleri gibi sürekli hücre çizgileri içinde (örneğin hepatit A aşıları için) yetiştirilir. Tersine, bakteriler biyoreaktörlerde çoğalır (örneğin, Haemophilus influenzae tip b). Ayrıca virüslerden veya bakterilerden türetilen rekombinant proteinler, maya, bakteri kültürleri veya diğer hücre kültürleri kullanılarak üretilebilir.

Antijen üretiminin ardından antijen, konakçı hücrelerinden izolasyona tabi tutulur. Viral antijenler, potansiyel olarak daha fazla saflaştırma gerekmeden etkisiz hale getirilmesini gerektirebilir. Bunun aksine, rekombinant proteinler tipik olarak ultrafiltrasyon ve kolon kromatografisi dahil olmak üzere kapsamlı saflaştırma işlemleri gerektirir. Son aşama, gerektiğinde adjuvanların, stabilizatörlerin ve koruyucuların dahil edildiği aşı formülasyonunu içerir. Adjuvanlar antijene karşı bağışıklık tepkisini arttırmaya hizmet eder, stabilizatörler ürünün raf ömrünü uzatır ve koruyucular çok dozlu flakonların kullanımını kolaylaştırır. Kombinasyon aşıların geliştirilmesi ve üretimi, çeşitli antijenler ve diğer bileşenler arasındaki potansiyel uyumsuzluklar ve etkileşimler nedeniyle daha büyük zorluklar ortaya çıkar.

Aşı üretiminde dağıtımdan önceki son aşama, aşıların şişelere dağıtılması ve ardından nakliye için paketlenmesi süreçlerini kapsayan 'doldurma ve bitirme' olarak adlandırılır. Genel üretim sürecindeki kavramsal basitliğine rağmen bu aşama, aşıların daha geniş dağıtımı ve uygulanmasında sıklıkla önemli bir darboğaz oluşturur.

Aşı üretim metodolojileri sürekli olarak ilerlemektedir. Kültürlenmiş memeli hücrelerinin, artan üretkenlikleri ve kontaminasyon sorunlarına karşı azaltılmış duyarlılıkları nedeniyle, tavuk yumurtası gibi geleneksel substratlara göre giderek daha fazla önem kazanacağı tahmin edilmektedir. Genetik olarak detoksifiye edilmiş aşıların oluşturulmasını kolaylaştıran rekombinasyon teknolojisinin, toksoidlerin kullanıldığı bakteriyel aşılarda daha yaygın hale gelmesi bekleniyor. Ayrıca, kombinasyon aşılarının daha az miktarda antijen içermesi ve böylece patojenle ilişkili moleküler modellerin uygulanması yoluyla istenmeyen etkileşimlerin azaltılması bekleniyor.

Aşı Üreticileri

Küresel aşı pazarı, 2013 yılında Avrupa Birliği ve Amerika Birleşik Devletleri'nde yoğunlaşan aşı satışlarının %70'ini toplu olarak oluşturan Merck, Sanofi, GlaxoSmithKline, Pfizer ve Novartis gibi büyük ilaç şirketlerinin hakimiyetindedir. Aşı üretim tesislerinin kurulması, 50 milyon ila 300 milyon dolar arasında değişen önemli bir sermaye yatırımı gerektirir ve inşaat süreleri genellikle 4 ila 6 yıl sürer. Araştırmadan pazara kadar tüm aşı geliştirme süreci genellikle 10 ila 15 yıl gerektirir. Gelişmekte olan ülkeler, özellikle Brezilya, Hindistan ve Çin, kendi bölgelerinde aşıların, özellikle de eski formülasyonların tedarikine giderek daha fazla katkıda bulunuyor. Hindistan'ın aşı üreticileri, Hindistan Serum Enstitüsü'nün örnek verdiği gibi, gelişmekte olan ülkeler arasında en gelişmiş üreticiler olarak kabul edilmektedir. Bu kurum, doz hacmi açısından önde gelen küresel bir üreticidir ve üretim süreçlerinde yenilikçidir; yakın zamanda geleneksel tavuk yumurtası yerine MRC-5 hücre kültürünün benimsenmesiyle kızamık aşısı üretim verimliliğini 10 ila 20 kat artırmıştır. Çin'in imalat sektörü, özellikle de Sinopharm (CNPGC), öncelikle iç talebi karşılamaya odaklanıyor ve ülke içindeki 14 farklı aşının dozlarının %85'inden fazlasını sağlıyor. Brezilya ayrıca daha gelişmiş ülkelerden teknoloji transferinden yararlanarak aşı tedariğinde kendi kendine yeterliliğe doğru ilerliyor.

Aşı Dağıtım Sistemleri

Enjeksiyon, aşıların insan vücuduna uygulanmasında hâlâ baskın bir yöntem olmaya devam ediyor.

Yeni aşı dağıtım sistemlerinin devam eden gelişimi, aşılamanın hem güvenliğini hem de idari verimliliğini artırma konusunda umut vaat ediyor. Mevcut araştırma yolları lipozomlar ve ISCOM (bağışıklık uyarıcı kompleks) gibi teknolojileri kapsamaktadır.

Ağızdan Aşı Formülasyonları

Ağızdan alınan aşılar, aşı dağıtım teknolojilerinde önemli bir ilerlemeyi temsil ediyor. 20. yüzyılın başlarında oral aşı formülasyonları geliştirmeye yönelik ilk çabalar, özellikle etkili oral antibakteriyel aşıların fizibilitesine ilişkin şüphelerin ortasında tutarsız sonuçlar verdi. Bununla birlikte, 1930'lara gelindiğinde, tifo ateşi gibi ağızdan alınan aşıların profilaktik etkinliğine yönelik bilimsel ilgi yoğunlaşmaya başladı.

Ağızdan alınan çocuk felci aşısının etkinliği, resmi tıp eğitimi olmayan gönüllü personel tarafından uygulandığında bile dikkate değer şekilde kanıtlandı ve bu da uygulama kolaylığı ve verimliliğinin altını çizdi. Etkili oral aşılar, kan kontaminasyonu risklerinin ortadan kaldırılması da dahil olmak üzere birçok farklı avantaj sunar. Ayrıca, oral aşılar, tipik olarak daha fazla stabilite sergileyen ve nakliye ve depolama sırasında donma nedeniyle hasar veya bozulmaya karşı daha az duyarlılık sergileyen katılar halinde formüle edilebilir. Bu gelişmiş istikrar, aşıları üretimden uygulamaya kadar belirli bir sıcaklık aralığında tutmak için gerekli olan lojistik altyapı olan "soğuk zincire" olan bağımlılığı azaltır ve böylece genel aşı maliyetlerini potansiyel olarak düşürür.

Microneedle Aşı Teknolojisi

Şu anda gelişim aşamalarından geçen mikroiğne yaklaşımı, aşının doğrudan deri üzerinden geçişini kolaylaştırmak üzere tasarlanmış sivri uçlu projeksiyon dizilerini içeriyor.

Dermal Yama Aşıları

Şu anda hayvan testi aşamalarında olan deneysel bir iğnesiz aşı dağıtım sistemi, yapışkan bir bandajı andıran damga boyutunda bir dermal yama kullanıyor. Bu yama santimetre kare başına yaklaşık 20.000 mikroskobik projeksiyon içermektedir. Bu dermal uygulama yöntemi, geleneksel enjeksiyona kıyasla gerekli aşı dozajını azaltırken aynı zamanda aşılamanın etkinliğini artırma potansiyeline sahiptir.

Veterinerlik Uygulamaları

Hayvan aşıları ikili bir amaca hizmet eder: Hayvan popülasyonlarında hastalıkların yayılmasını önlemek ve zoonotik hastalıkların insanlara bulaşmasını azaltmak. Hem evcil hayvanlar hem de besi hayvanları için rutin aşılama protokolleri oluşturulmuştur. Dahası, aşılama çalışmaları zaman zaman yabani hayvan popülasyonlarını da kapsayacak şekilde genişletilmekte ve genellikle aşı içeren gıdaların hastalık salgınlarına karşı hassas olan bölgelere dağıtılması yoluyla gerçekleştirilmektedir; bu, özellikle rakunlarda kuduzun kontrol altına alınması girişimlerinde kullanılan bir stratejidir.

Kuduzun endemik olduğu bölgelerde, köpek kuduzunun aşılanması yasal bir ön koşul olabilir. Yaygın olarak kullanılan diğer köpek aşıları, diğerlerinin yanı sıra köpek hastalığı, köpek parvovirüsü, bulaşıcı köpek hepatiti, adenovirüs-2, leptospiroz, Bordetella, köpek parainfluenza virüsü ve Lyme hastalığı gibi hastalıkları hedef alır.

Veteriner aşılarının kasıtlı veya kasıtsız olarak insanlara uygulandığı ve zaman zaman başta bruselloz olmak üzere hastalıklara yol açtığı vakalar kaydedildi. Bununla birlikte, bu olayların belgelenmesi nadirdir ve bu tür uygulamaların güvenliği ve sonuçlarına ilişkin kapsamlı araştırmalar sınırlı kalmaktadır. Veterinerlik ortamlarında aerosol aşılama yöntemlerinin kullanılmaya başlanması, muhtemelen insan konakçılarda genellikle bulunmayan Bordetella bronsheptica dahil olmak üzere zoonotik patojenlere karşı insanların yakın zamanda maruz kalmasındaki artışa katkıda bulunmuştur. Kuduz gibi belirli patojenler için ilgili veteriner aşısı, insandaki muadilinden çok daha uygun maliyetli olabilir.

DIVA Aşıları

DIVA (Enfekte Olanların Aşılanmış Hayvanlardan Ayırılması) aşıları, alternatif olarak SIVA (Enfekte Olanların Aşılanmış Hayvanlardan Ayrılması) aşıları olarak da adlandırılır, enfekte olmuş hayvanlar ile aşılanmış hayvanlar arasında ayrım yapılmasını sağlar. Bu aşılar, karşılık gelen vahşi tip mikroorganizmada mevcut en az bir epitoptan yoksun olacak şekilde tasarlanmıştır. Bu spesifik eksik epitopa karşı antikorları tespit etmek için tasarlanan tamamlayıcı bir teşhis testi, bir hayvanın enfeksiyon veya aşı durumunun belirlenmesini kolaylaştırır.

1999'da DIVA aşıları olarak yeniden markalanana kadar daha önce işaret aşıları olarak bilinen ilk DIVA aşıları ve bunlarla ilgili teşhis testleri, J. T. van Oirschot ve Lelystad, Hollanda'daki Merkezi Veteriner Enstitüsü'ndeki araştırma ekibi tarafından öncülük edildi. Araştırmaları, Aujeszky hastalığı olarak da adlandırılan sahte kuduzları hedef alan bazı yerleşik aşıların, viral genomlarında, özellikle gE geni de dahil olmak üzere, silinmelere sahip olduğunu ortaya çıkardı. Daha sonra bu silinmeyi hedeflemek için monoklonal antikorlar üretildi ve bunlar, gE'ye karşı antikorları tespit edebilen bir ELISA oluşturmak için kullanıldı. Ayrıca, yenilikçi gE-negatif aşılar genetik modifikasyon yoluyla tasarlandı. Benzer bir metodoloji izlenerek, DIVA aşıları ve bunlara karşılık gelen teşhis analizleri, sığır herpesvirüsü1 enfeksiyonlarıyla mücadele etmek üzere formüle edilmiştir.

DIVA stratejisi, birçok ülkede etkili bir şekilde uygulanarak, sahte kuduz virüsünün kendi sınırları içinde başarılı bir şekilde ortadan kaldırılmasına yol açmıştır. Domuz popülasyonları yoğun aşılamaya tabi tutuldu ve ilgili teşhis testi aracılığıyla sürekli izlendi; enfekte hayvanlar daha sonra sürülerden itlaf edildi. Pratik uygulamalarda sığır herpes virüsü1 DIVA aşıları da yaygın olarak kullanılmaktadır. DIVA ilkesinin uygulamasını klasik domuz nezlesi, kuş gribi, Actinobacillus pleuropneumonia ve domuz popülasyonlarındaki Salmonella enfeksiyonları

Geçmiş

Sığır çiçeği materyali kullanılarak yapılan aşılamanın ortaya çıkmasından önce (heterotipik bağışıklama), çiçek hastalığı, çiçek hastalığı virüsü ile kasıtlı olarak variolasyon yoluyla önlenebilirdi. Tarihçi Joseph Needham, Çin'deki Taocuların 10. yüzyıl gibi erken bir tarihte bir tür aşılamaya başladıklarını ve bu bilgiyi sözlü gelenek yoluyla aktardıklarını öne sürdü; ancak Needham'ın iddiası, uygulamayı detaylandıran yazılı kayıtların bulunmaması nedeniyle eleştirilere maruz kaldı. Variolasyonun en eski belgelenmiş uygulaması da Çinlilere atfedilir ve kayıtları on beşinci yüzyıla kadar uzanır. Bu, 'burun insüflasyonu' olarak bilinen bir tekniği içeriyordu; burada toz halindeki çiçek hastalığı malzemesi, tipik olarak kabuklar, burun deliklerine üfleniyordu. On altıncı ve on yedinci yüzyıllarda Çin genelinde çeşitli insüflasyon metodolojileri belgelendi. 1700 yılında Londra'daki Royal Society, Çin'deki aşılama uygulamasıyla ilgili iki açıklama aldı: Biri Martin Lister'den, Çin'deki bir Doğu Hindistan Şirketi çalışanının raporuna dayanıyordu, diğeri ise Clopton Havers'tan. Voltaire, Fransa'da Çinlilerin 'bu yüz yıldır' çiçek hastalığı uyguladığını belirtti.

1721'de İngiltere'ye döndüğünde, Türkiye'de çiçek hastalığı gözlemleyen Mary Wortley Montagu, dört yaşındaki kızının Kraliyet Sarayı doktorlarının huzurunda bu işlemi yaptırmasını sağladı. Aynı yılın sonlarında Charles Maitland, Londra'daki Newgate Hapishanesinde altı mahkûm üzerinde deneysel bir çeşitleme gerçekleştirdi. Bu deney başarılı oldu ve kraliyet ailesinin ilgisini hızla çekti, onlar da daha sonra prosedürü onayladı. Ancak 1783 yılında Büyük Britanya Prensi Octavius, aşılandıktan birkaç gün sonra hayatını kaybetti.

1796'da doktor Edward Jenner, inek çiçeği hastalığına yakalanmış bir sütçü kızdan irin alıp bunu 8 yaşındaki James Phipps adlı bir çocuğa aşılayarak bir deney gerçekleştirdi. Altı hafta sonra Jenner, Phipps'i çiçek hastalığına maruz bıraktı ve ardından çocuğun hastalığa yakalanmadığını gözlemledi. Bu bulguları genişleten Jenner, 1798'de aşısının hem pediatrik hem de yetişkin popülasyon için güvenli olduğunu ve kişiden kişiye bulaşabileceğini, böylece enfekte sığırlardan elde edilen tutarsız kaynaklara bağımlılığın azaltılabileceğini yayınladı. 1804 yılına gelindiğinde, İspanyol Balmis çiçek hastalığı aşısı seferi, İspanya'nın Meksika ve Filipinler'deki kolonilerine yaptığı görev sırasında bu koldan kola transfer tekniğini kullanarak, aşının yaşayabilirliğinin in vitro 12 gün ile sınırlı olması sorununu ortadan kaldırdı. Keşif gezisinde özellikle sığır çiçeği kullanıldı. Sığır çiçeği aşılamasının çiçek hastalığı aşılamasından önemli ölçüde daha az risk taşıdığı göz önüne alındığında, ikinci uygulama, İngiltere'deki yaygınlığına rağmen 1840'ta yasaklandı.

Jenner'ın temel çalışmasını temel alan Louis Pasteur, 1880'lerde ikinci nesil aşılara öncülük ederek tavuk kolera ve şarbona karşı bağışıklık kazandırdı. On dokuzuncu yüzyılın sonlarından itibaren aşılar, ulusal prestij sembolü olarak kabul görmeye başladı ve bu, ulusal aşılama politikalarının uygulanmasına ve zorunlu aşılama mevzuatının yürürlüğe girmesine yol açtı. 1931'de Alice Miles Woodruff ve Ernest Goodpasture, tavuk çiçeği virüsünün embriyonlu tavuk yumurtasında başarılı bir şekilde yetiştirildiğini gösterdi. Bu keşif kısa süre sonra bilim adamlarını diğer virüsleri yumurta kullanarak çoğaltmaya yöneltti; bu yöntem, 1935'te sarıhumma aşısının ve 1945'te grip aşısının oluşturulmasında etkili oldu. 1959'a gelindiğinde, aşı üretiminde viral yayılım için birincil yöntem olarak büyüme ortamı ve hücre kültürü, yumurtaların yerini aldı.

Yirminci yüzyıl, aşı biliminde önemli ilerlemelerin olduğu bir dönem oldu; bu dönem, hedef aşılar gibi çok sayıda etkili aşının piyasaya sürülmesiyle karakterize edildi. difteri, kızamık, kabakulak ve kızamıkçık. Önemli kilometre taşları arasında 1950'lerde çocuk felci aşısının geliştirilmesi ve 1960'lar ve 1970'lerde çiçek hastalığının küresel olarak ortadan kaldırılması yer aldı. Maurice Hilleman yirminci yüzyılın en üretken aşı geliştiricisi olarak öne çıktı. Aşıların yaygınlaşmasının artmasına rağmen, kamuoyunun aşıların etkilerine olan takdiri bazen azaldı. Yine de uçuk, sıtma, bel soğukluğu ve HIV gibi birçok kritik hastalık için etkili aşılar aranmaya devam ediliyor.

Aşı Nesilleri

Birinci nesil aşılar, canlı, zayıflatılmış formlar veya inaktif (ölü) formlar halinde mevcut olan tam organizma preparatlarını içerir. Çiçek hastalığı ve çocuk felci aşıları gibi canlı, zayıflatılmış aşılar, güçlü öldürücü T hücresi (T_C veya CTL) yanıtlarını, yardımcı T hücresi (T_H) yanıtlarını ve humoral bağışıklığı ortaya çıkarma kapasitesine sahiptir. Bununla birlikte, zayıflatılmış patojenler, AIDS'li kişiler gibi bağışıklığı baskılanmış bireylerde potansiyel olarak hastalığa neden olan öldürücü bir duruma geri dönme riskini taşır. Bunun tersine, inaktif aşılar bu riski azaltır ancak spesifik öldürücü T hücresi yanıtlarını tetikleyemez ve bazı hastalıklara karşı etkisiz kalabilir.

İkinci nesil aşılar, canlı aşılarla ilişkili riskleri azaltmak için tasarlandı. Bu alt birim aşılar, tetanoz veya difteri toksoidleri gibi spesifik protein antijenlerinden veya hepatit B yüzey antijeni gibi rekombinant protein bileşenlerinden oluşur. T_H ve antikor yanıtlarını etkili bir şekilde uyarırlar ancak öldürücü T hücresi yanıtlarını tetiklemezler.

Üçüncü nesil aşılar, RNA ve DNA aşı platformlarını kapsar. 2016 yılında Zika virüsünü hedef alan bir DNA aşısının denemeleri Ulusal Sağlık Enstitüleri'nde başladı. Eş zamanlı olarak Inovio Pharmaceuticals ve GeneOne Life Science, Miami'de Zika'ya karşı alternatif bir DNA aşısı için ayrı denemeler başlattı. 2016 yılı itibarıyla bu aşıların büyük ölçekli üretimi çözülmemiş bir sorun olmaya devam etti. HIV'i önlemeyi amaçlayan DNA aşılarına yönelik klinik araştırmalar halen devam etmektedir. BNT162b2 ile örneklenen mRNA aşıları, 2020 yılında Warp Speed ​​Operasyonu'nun desteğiyle geliştirildi ve COVID-19 salgınına yönelik kapsamlı bir şekilde kullanıldı. 2021'de Katalin Karikó ve Drew Weissman, mRNA aşı teknolojisine çığır açan katkılarından dolayı Columbia Üniversitesi'nin Horwitz Ödülü'ne layık görüldü.

Mevcut Trendler

En azından 2013'ten beri araştırmacılar, bu yaklaşımın aşı direncini azaltabileceği beklentisiyle viral dış yapıların yeniden inşası yoluyla sentetik üçüncü nesil aşılar geliştirmeye odaklandılar.

Bağışıklık tepkisini yöneten ilkeler artık kanserler ve otoimmün durumlar da dahil olmak üzere bulaşıcı olmayan çeşitli insan hastalıklarına yönelik kişiselleştirilmiş aşılar geliştirmek için uygulanıyor. Örneğin deneysel aşı CYT006-AngQb, hipertansiyon için potansiyel bir terapötik ajan olarak araştırılmıştır. Aşı geliştirme eğilimlerini etkileyen faktörler; translasyonel tıptaki ilerlemeleri, demografik değişimleri, düzenleyici bilimi ve sosyopolitik ve kültürel hususları kapsamaktadır.

Aşı Üretiminde Biyoreaktör Olarak Bitkiler

Transgenik bitkiler yoluyla aşı üretme kavramı 2003 yılında ortaya çıktı. Tütün, patates, domates ve muz gibi belirli bitki türlerinin genetik mühendisliği, insan uygulamasına uygun aşı bileşenlerini ifade edecek şekilde yapılabilir. Özellikle 2005 yılında muzlardan hepatit B'yi hedef alan bir insan aşısı üretilecek şekilde tasarlandı.

Aşı Tereddüdü

Aşı tereddütü, aşılama hizmetlerine erişilebilir olsa bile aşıyı kabul etme konusundaki isteksizlik veya reddetme olarak tanımlanır. Bu fenomen, aşıların doğrudan reddedilmesini, aşılama programlarının ertelenmesini, etkinlik veya güvenlik konusunda süregelen şüphelerle koşullu kabulü veya belirli hastalıklara karşı seçici aşılamayı kapsar. Aşıların genel güvenliği ve etkinliği konusunda ezici bir bilimsel fikir birliği vardır. Aşı tereddütü sıklıkla aşıyla önlenebilir hastalıkların salgınlarına ve buna bağlı ölümlere katkıda bulunur. Sonuç olarak, Dünya Sağlık Örgütü aşı tereddütünü 2019'daki en büyük on küresel sağlık tehdidinden biri olarak belirledi.

Referanslar

Salon E, Wodi AP, Hamborsky J, Morelli V, Schillie S, eds. (2021). Aşıyla Önlenebilir Hastalıkların Epidemiyolojisi ve Önlenmesi (14. baskı). Washington D.C.: ABD Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri (CDC).

• Hall E, Wodi AP, Hamborsky J, Morelli V, Schillie S, eds. (2021). Aşıyla Önlenebilir Hastalıkların Epidemiyolojisi ve Önlenmesi (14. baskı). Washington D.C.: ABD Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri (CDC).
  • Aşılama, aşıyla önlenebilir hastalıklar ve çocuk felcine geçiş Dünya Sağlık Örgütü
  • Bu web sitesi Genetik Mühendisliği & Biyoteknoloji Haberleri Ocak 2015'te "Web'in En İyileri" bölümünde. "Aşıların Tarihi". Web'in en iyisi. Genetik Mühendisliği & Biyoteknoloji Haberleri. Cilt 35, hayır. 2. 15 Ocak 2015. s. 38.
  • Aşıların Tarihi, Philadelphia Hekimler Koleji'nden

    Bu web sitesi Genetic Engineering & Biyoteknoloji Haberleri, Ocak 2015'te "Web'in En İyileri" bölümünde. Bkz.: "Aşıların Tarihi". Web'in en iyisi. Genetik Mühendisliği ve Biyoteknoloji Haberleri. Cilt 35, hayır. 2. 15 Ocak 2015. s. 38.