Il sistema di ricompensa, noto anche come circuito mesocorticolimbico, comprende un insieme di strutture neurali che mediano la salienza dell'incentivo (definita come "desiderio", o desiderio e brama di una ricompensa e motivazione associata), l'apprendimento associativo (principalmente attraverso il rinforzo positivo e il condizionamento classico) e le emozioni con valenza positiva, in particolare quelle con il piacere come elemento centrale (ad esempio, gioia, euforia e estasi). Una ricompensa rappresenta una proprietà di stimolo attraente e motivazionale che suscita sia un comportamento appetitivo (o di approccio) sia un comportamento di consumo. Nello specifico, uno stimolo gratificante è caratterizzato come "qualsiasi stimolo, oggetto, evento, attività o situazione che ha il potenziale per farci avvicinare e consumare". Nel quadro del condizionamento operante, gli stimoli gratificanti fungono da rinforzi positivi; al contrario, i rinforzi positivi sono intrinsecamente gratificanti. Questo sistema spinge gli animali a cercare stimoli o ad adottare comportamenti che migliorino la loro forma fisica, come l’attività sessuale o il consumo di cibi ad alto contenuto energetico. La sopravvivenza della maggior parte delle specie animali si basa sulla massimizzazione dell’esposizione agli stimoli benefici riducendo al minimo il contatto con quelli dannosi. La cognizione della ricompensa contribuisce quindi ad aumentare la sopravvivenza e il successo riproduttivo facilitando l’apprendimento associativo, stimolando l’approccio e comportamenti consumativi e attivando emozioni con valenza positiva. Di conseguenza, la ricompensa funziona come un meccanismo evolutivo progettato per aumentare la capacità adattiva degli animali. Nel contesto della tossicodipendenza, sostanze specifiche attivano eccessivamente il circuito di ricompensa, portando a comportamenti compulsivi di ricerca di sostanze guidati dalla plasticità sinaptica all'interno di questo circuito.
Il sistema di ricompensa (il circuito mesocorticolimbico) è un gruppo di strutture neurali responsabili della salienza dell'incentivo (cioè "volere"; desiderio o brama di una ricompensa e motivazione), dell'apprendimento associativo (principalmente rinforzo positivo e condizionamento classico) e delle emozioni con valenza positiva, in particolare quelle che coinvolgono il piacere come componente fondamentale (ad esempio, gioia, euforia ed estasi). La ricompensa è la proprietà attrattiva e motivazionale di uno stimolo che induce un comportamento appetitivo, noto anche come comportamento di approccio e comportamento di consumo. Uno stimolo gratificante è stato descritto come "qualsiasi stimolo, oggetto, evento, attività o situazione che ha il potenziale per farci avvicinare e consumare". Nel condizionamento operante, gli stimoli gratificanti funzionano come rinforzi positivi; tuttavia, è vera anche l’affermazione opposta: i rinforzi positivi sono gratificanti. Il sistema di ricompensa motiva gli animali ad avvicinarsi agli stimoli o ad impegnarsi in comportamenti che aumentano la forma fisica (sesso, cibi ad alto contenuto energetico, ecc.). La sopravvivenza per la maggior parte delle specie animali dipende dalla massimizzazione del contatto con stimoli benefici e dalla riduzione al minimo del contatto con stimoli dannosi. La cognizione della ricompensa serve ad aumentare la probabilità di sopravvivenza e riproduzione provocando apprendimento associativo, suscitando approccio e comportamento consumativo e innescando emozioni con valenza positiva. Pertanto, la ricompensa è un meccanismo che si è evoluto per contribuire ad aumentare la capacità adattiva degli animali. Nella tossicodipendenza, alcune sostanze attivano eccessivamente il circuito della ricompensa, portando a un comportamento compulsivo di ricerca della sostanza derivante dalla plasticità sinaptica nel circuito.
Le ricompense primarie costituiscono una categoria di stimoli gratificanti essenziali per la sopravvivenza di un individuo e della sua prole, che comprende sia le ricompense omeostatiche (ad esempio, il cibo appetibile) sia le ricompense riproduttive (ad esempio, il contatto sessuale e l'investimento dei genitori). Le ricompense intrinseche sono stimoli incondizionati che possiedono attrattiva intrinseca e motivano il comportamento grazie alle loro innate qualità piacevoli. Al contrario, le ricompense estrinseche (ad esempio, un guadagno monetario o assistere alla vittoria di una squadra sportiva preferita) sono stimoli condizionati che, sebbene attraenti e motivanti nel comportamento, non sono intrinsecamente piacevoli. Il valore motivazionale delle ricompense estrinseche viene acquisito attraverso associazioni apprese (cioè condizionamento) con ricompense intrinseche. Seguendo il condizionamento classico con ricompense intrinseche, anche le ricompense estrinseche possono indurre piacere (ad esempio, l'euforia associata alla vincita di un sostanzioso premio della lotteria).
Definizione
Nelle neuroscienze, il sistema di ricompensa si riferisce a una rete di strutture cerebrali e percorsi neurali che sostengono la cognizione correlata alla ricompensa. Ciò include l'apprendimento associativo (principalmente condizionamento classico e rinforzo operante), salienza incentivante (vale a dire motivazione, "volere", desiderio o brama di una ricompensa) ed emozioni con valenza positiva, in particolare quelle che coinvolgono il piacere (cioè "piacere" edonico).
Le attività associate alla ricompensa, tra cui l'alimentazione, l'esercizio fisico, l'attività sessuale, l'uso di sostanze e le interazioni sociali, contribuiscono a livelli elevati di dopamina, che successivamente modificano il sistema nervoso centrale (SNC). La dopamina, un messaggero chimico cruciale, è determinante nella regolazione dell'umore, della motivazione, della ricompensa e del piacere.
I comportamenti associati all'aspetto del "desiderio" o del desiderio della ricompensa sono spesso descritti utilizzando termini come comportamento appetitivo, comportamento di approccio, comportamento preparatorio, comportamento strumentale, comportamento anticipatorio e ricerca. Al contrario, i comportamenti legati alla componente "mi piace" o piacere della ricompensa sono comunemente definiti comportamento di consumo e comportamento di assunzione.
I premi possiedono tre funzioni principali, caratterizzate dalla loro capacità di:
- facilitare l'apprendimento associativo (in particolare il condizionamento classico e il rinforzo operante);
- influenzare il processo decisionale e suscitare comportamenti di approccio (attraverso l'attribuzione di rilevanza motivazionale a stimoli gratificanti);
- scatenare emozioni con valenza positiva, in particolare piacere.
Neuroanatomia
Panoramica
Le strutture cerebrali costitutive del sistema di ricompensa sono prevalentemente situate all'interno del circuito cortico-gangli basali-talamo-corticale, con la componente dei gangli basali che ne guida l'attività. La maggior parte dei percorsi che collegano queste strutture del sistema di ricompensa sono costituiti da interneuroni glutamatergici, neuroni spinosi medi GABAergici (MSN) e neuroni di proiezione dopaminergici; tuttavia, contribuiscono anche altri tipi di neuroni di proiezione, come i neuroni orexinergici. I componenti chiave del sistema di ricompensa comprendono l'area tegmentale ventrale, lo striato ventrale (incluso il nucleo accumbens e il tubercolo olfattivo), lo striato dorsale (che comprende il nucleo caudato e il putamen), la substantia nigra (in particolare la pars compacta e la pars reticulata), la corteccia prefrontale, la corteccia cingolata anteriore, la corteccia insulare, l'ippocampo, l'ipotalamo (in particolare il sistema oressinergico) nucleo all'interno dell'ipotalamo laterale), nuclei talamici multipli, il nucleo subtalamico, i segmenti sia esterni che interni del globo pallido, il pallido ventrale, il nucleo parabrachiale, l'amigdala e l'amigdala estesa più ampia. Inoltre, il nucleo dorsale del rafe e il cervelletto sembrano modulare forme specifiche di cognizione legata alla ricompensa, come l’apprendimento associativo, la rilevanza motivazionale e le emozioni positive, insieme ai comportamenti associati. Anche il nucleo tegmentale laterodorsale (LDT), il nucleo peduncolopontino (PPTg) e l'habenula laterale (LHb) sono in grado di indurre salienza sia avversiva che incentivante. Ciò avviene attraverso le loro proiezioni all'area tegmentale ventrale (VTA), con l'LHb che agisce sia direttamente che indirettamente attraverso il nucleo tegmentale rostromediale (RMTg). Sia l'LDT che il PPTg trasmettono proiezioni glutaminergiche al VTA, facendo sinapsi sui neuroni dopaminergici, un processo che può generare salienza incentivante. L'LHb invia proiezioni glutaminergiche, principalmente facendo sinapsi sui neuroni GABAergici RMTg, che successivamente inibiscono i neuroni dopaminergici VTA. Tuttavia, alcune proiezioni di LHb terminano anche sugli interneuroni VTA. Queste proiezioni di LHb sono attivate sia da stimoli avversivi che dall'assenza di ricompense anticipate, e la loro eccitazione può di conseguenza indurre avversione.
Una parte significativa delle vie della dopamina, definite come neuroni che utilizzano la dopamina per la comunicazione interneuronale, che hanno origine dall'area tegmentale ventrale, sono parte integrante del sistema di ricompensa. All'interno di questi percorsi, la dopamina modula la produzione di cAMP stimolando i recettori D1-simili o inibendo i recettori D2-simili. Inoltre, i neuroni spinosi medi GABAergici dello striato costituiscono componenti essenziali del sistema di ricompensa. I nuclei di proiezione glutamatergici situati nel nucleo subtalamico, nella corteccia prefrontale, nell’ippocampo, nel talamo e nell’amigdala stabiliscono connessioni con altre regioni del sistema di ricompensa attraverso le vie del glutammato. Anche il fascio del prosencefalo mediale, un insieme di numerosi percorsi neurali che mediano la stimolazione cerebrale della ricompensa (cioè la ricompensa risultante dalla stimolazione elettrochimica diretta dell'ipotalamo laterale), costituisce una parte costitutiva del sistema di ricompensa.
Per quanto riguarda l'attività del nucleo accumbens e il suo ruolo nel generare "piacere" e "volere", sono state proposte due teorie principali. L'ipotesi dell'inibizione (o iperpolarizzazione) presuppone che il nucleo accumbens eserciti effetti tonici inibitori sulle strutture a valle, tra cui il pallido ventrale, l'ipotalamo o l'area tegmentale ventrale. Secondo questa teoria, l'inibizione dei MSN all'interno del nucleo accumbens (NAcc) porta all'eccitazione di queste strutture a valle, "rilasciando" così il comportamento legato alla ricompensa. Sebbene gli agonisti dei recettori GABA possano suscitare reazioni sia di “piacere” che di “desiderio” all’interno del nucleo accumbens, gli input glutaminergici provenienti dall’amigdala basolaterale, dall’ippocampo ventrale e dalla corteccia prefrontale mediale sono in grado di guidare la salienza degli incentivi. Inoltre, mentre la maggior parte degli studi indica una riduzione dell’attivazione neuronale del NAcc in risposta alla ricompensa, un notevole sottoinsieme di ricerche riporta l’effetto inverso. Questa discrepanza ha portato alla formulazione dell'ipotesi della disinibizione (o depolarizzazione), che postula che l'eccitazione dei neuroni NAcc, o almeno di specifici sottoinsiemi di essi, guida il comportamento legato alla ricompensa.
Un'approfondita ricerca durata quasi cinquant'anni sulla ricompensa della stimolazione cerebrale ha stabilito che numerosi siti cerebrali possono sostenere l'autostimolazione intracranica. Regioni particolarmente efficaci includono l'ipotalamo laterale e i fasci del prosencefalo mediale. La stimolazione in queste aree attiva le fibre che costituiscono le vie ascendenti, tra cui la via mesolimbica della dopamina, che si proietta dall'area tegmentale ventrale al nucleo accumbens. Diversi fattori sottolineano il ruolo chiave del percorso mesolimbico della dopamina nei circuiti di mediazione della ricompensa. In primo luogo, l’autostimolazione intracranica negli animali è associata ad un aumento significativo del rilascio di dopamina da questa via. In secondo luogo, le prove sperimentali dimostrano costantemente che la ricompensa della stimolazione cerebrale rafforza i percorsi tipicamente attivati dalle ricompense naturali. Inoltre, sia la ricompensa farmacologica che l’autostimolazione intracranica possono indurre un’attivazione più potente dei meccanismi di ricompensa centrale stimolando direttamente il centro di ricompensa, bypassando i nervi periferici. In terzo luogo, la somministrazione di farmaci che creano dipendenza o l’impegno in comportamenti naturalmente gratificanti, come l’alimentazione o l’attività sessuale, provoca un pronunciato rilascio di dopamina all’interno del nucleo accumbens. Tuttavia, la dopamina non è l'unico neurochimico coinvolto nella ricompensa cerebrale.
Via neurale principale
Area tegmentale ventrale
- L'area tegmentale ventrale (VTA) svolge un ruolo cruciale nell'elaborazione degli stimoli e dei segnali indicativi della presenza della ricompensa. Gli stimoli gratificanti, comprese tutte le droghe che creano dipendenza, influenzano questo circuito spingendo la VTA a rilasciare segnali di dopamina verso il nucleo accumbens, attraverso meccanismi diretti o indiretti. La VTA comprende due percorsi significativi: il percorso mesolimbico, che proietta alle regioni limbiche (striatali) e è alla base di comportamenti e processi motivazionali; e il percorso mesocorticale, che proietta alla corteccia prefrontale e supporta le funzioni cognitive, come l'acquisizione di segnali esterni.
- I neuroni dopaminergici all'interno di questa regione convertono l'amminoacido tirosina in DOPA attraverso l'azione dell'enzima tirosina idrossilasi, che viene successivamente trasformato in dopamina dall'enzima DOPA decarbossilasi.
Strato (nucleo accumbens)
- Lo striato è ampiamente implicato nell'acquisizione e nella elicitazione di comportamenti appresi in risposta a segnali gratificanti. Il VTA proietta allo striato, attivando i neuroni spinosi medi GABAergici attraverso i recettori D1 e D2 situati sia nello striato ventrale (Nucleus Accumbens) che in quello dorsale.
- Lo striato ventrale (Nucleus Accumbens) svolge un ruolo significativo nell'acquisizione del comportamento quando si riceve input dal VTA e nell'elicitazione del comportamento quando si riceve input dal PFC. Il guscio del Nucleus Accumbens (NAc) proietta al pallido e alla VTA, regolando così le funzioni limbiche e autonome. Questa proiezione modula le proprietà rinforzanti degli stimoli e gli aspetti a breve termine della ricompensa. Al contrario, il NAc Core si proietta sulla substantia nigra ed è implicato nello sviluppo e nell’espressione di comportamenti di ricerca di ricompensa. È anche coinvolto nell'apprendimento spaziale, nella risposta condizionale e nella scelta impulsiva, che rappresentano le componenti a lungo termine della ricompensa.
- Lo striato dorsale partecipa all'apprendimento, con lo striato mediale dorsale specificamente coinvolto nell'apprendimento diretto agli obiettivi, e lo striato laterale dorsale nell'apprendimento stimolo-risposta, che è fondamentale per le risposte pavlovviane. Dopo ripetuta attivazione da parte di stimoli, il Nucleus Accumbens può attivare lo striato dorsale attraverso un anello intrastriatale. Questa transizione del segnale dal NAc al DS consente ai segnali associati alla ricompensa di attivare il DS anche in assenza della ricompensa stessa. Tale attivazione può indurre desiderio e comportamenti di ricerca di ricompensa ed è un meccanismo chiave per innescare la ricaduta durante l'astinenza dalla dipendenza.
Corteccia prefrontale
- I neuroni dopaminergici dal VTA si proiettano al PFC, attivando così i neuroni glutamatergici che, a loro volta, proiettano a varie altre regioni, tra cui lo striato dorsale e il NAc. Questa intricata connettività consente infine alla PFC di mediare la salienza e i comportamenti condizionati in risposta agli stimoli.
- Significativamente, l'astinenza da droghe che creano dipendenza attiva la proiezione glutamatergica dal PFC al NAc, che successivamente induce un desiderio intenso e modula il ripristino dei comportamenti di dipendenza dopo l'astinenza. Inoltre, la PFC interagisce con la VTA attraverso il percorso mesocorticale, facilitando l'associazione di segnali ambientali con la ricompensa.
- Molteplici regioni cerebrali associate alla corteccia prefrontale contribuiscono distintamente ai processi decisionali. La corteccia cingolata anteriore dorsale (dACC) monitora il dispendio di sforzi, la risoluzione dei conflitti e il rilevamento degli errori. La corteccia prefrontale ventromediale (vmPFC) media l’esperienza soggettiva della ricompensa e facilita il processo decisionale basato sulle preferenze. La corteccia orbitofrontale (OFC) valuta le potenziali opzioni e prevede le loro conseguenze per orientare le scelte. Collettivamente, queste regioni si integrano con le vie di segnalazione dopaminergica per elaborare le ricompense e guidare le risposte comportamentali.
Ippocampo
- L'ippocampo svolge varie funzioni, in particolare la formazione e l'immagazzinamento della memoria. All'interno del circuito della ricompensa, è fondamentale per l'elaborazione dei ricordi contestuali e dei segnali associati. In definitiva, facilita il ripristino di comportamenti di ricerca di ricompensa quando esposti a segnali specifici e fattori scatenanti contestuali.
Amigdala
- L'AMY riceve proiezioni afferenti dal VTA e proietta efferentemente al NAc. L'amigdala svolge un ruolo fondamentale nella formazione di potenti ricordi flash emotivi e si ipotizza che sia alla base dello sviluppo di robusti ricordi associati a segnali. Inoltre, è determinante nel mediare gli effetti ansiogenici dell'astinenza e l'intensificazione dell'assunzione di farmaci osservati nella dipendenza.
Centri del piacere
Sebbene il piacere costituisca una componente della ricompensa, non tutte le ricompense evocano intrinsecamente sensazioni piacevoli (ad esempio, il guadagno monetario non suscita intrinsecamente piacere a meno che non venga stabilita una risposta condizionata). Gli stimoli che sono intrinsecamente piacevoli e di conseguenza attraenti sono designati come ricompense intrinseche, mentre quelli che sono attraenti e motivano comportamenti di approccio senza essere intrinsecamente piacevoli sono chiamati ricompense estrinseche. Le ricompense estrinseche, come il denaro, traggono le loro proprietà gratificanti da un'associazione appresa con una ricompensa intrinseca. Di conseguenza, le ricompense estrinseche funzionano come attrattori motivazionali che inducono principalmente reazioni di "desiderio" (spinta motivazionale) piuttosto che di "piacere" (piacere edonico) al momento della loro acquisizione.
Il sistema di ricompensa comprende centri del piacere, noti anche come hotspot edonistici, che sono strutture cerebrali responsabili della mediazione delle reazioni di piacere o "mi piace" suscitate da ricompense intrinseche. A partire dall'ottobre 2017, sono stati identificati specifici hotspot edonistici all'interno dei sottocompartimenti del guscio del nucleo accumbens, del pallido ventrale, del nucleo parabrachiale, della corteccia orbitofrontale (OFC) e della corteccia insulare. Anche il nucleo del rafe è stato implicato in questo contesto. Nello specifico, l'hotspot edonico all'interno del guscio del nucleo accumbens risiede nel quadrante rostrodorsale del guscio mediale, mentre un punto freddo edonico è situato in una regione più posteriore. Allo stesso modo, il pallido ventrale posteriore ospita un hotspot edonico, mentre il pallido ventrale anteriore contiene un punto freddo edonico. Studi sui ratti hanno dimostrato che microiniezioni di oppioidi, endocannabinoidi e orexina possono migliorare le reazioni di “gradimento” all’interno di questi punti caldi. Inoltre, gli hotspot edonistici nell'OFC anteriore e nell'insula posteriore nei ratti hanno dimostrato reattività all'orexina e agli oppioidi, una caratteristica osservata anche nel punto freddo edonico sovrapposto situato nell'insula anteriore e nell'OFC posteriore. Al contrario, l'hotspot del nucleo parabrachiale ha mostrato esclusivamente reattività agli agonisti dei recettori delle benzodiazepine.
Gli hotspot edonici mostrano connettività funzionale, in modo tale che l'attivazione di un hotspot porta al reclutamento di altri, un fenomeno evidenziato dall'espressione indotta di c-Fos, un gene precoce immediato. Inoltre, l’inibizione di un singolo hotspot attenua gli effetti osservati dall’attivazione di un altro. Di conseguenza, si ipotizza che l'attivazione simultanea di tutti gli hotspot edonistici all'interno del sistema di ricompensa sia essenziale per generare la sensazione di intensa euforia.
Il sistema di ricompensa durante l'adolescenza
Il sistema di ricompensa subisce uno sviluppo finché il cervello non raggiunge la maturità adulta, con la sua attività notevolmente intensificata durante l'adolescenza. Lo sviluppo appropriato dei circuiti neurali implicati nella ricompensa è fondamentale affinché gli individui raggiungano l’efficienza nei processi decisionali e di risoluzione dei problemi. Lo sviluppo del sistema di ricompensa accelera tipicamente durante l'adolescenza, guidato dall'accresciuto desiderio di un individuo per attività esplorative, spesso influenzato da eventi sociali e interazioni tra pari. Inoltre, le abilità sociali, emotive e cognitive si evolvono durante questa fase di sviluppo e la loro progressione può essere influenzata in modo significativo dalla ricompensa e dal suo valore percepito, contribuendo così alla creazione fondamentale del sistema di ricompensa.
Il sistema della dopamina svolge un ruolo fondamentale nello sviluppo del sistema di ricompensa durante l'adolescenza. Durante l’adolescenza, l’espressione dei recettori D1 e D2 nello striato raggiunge il suo apice, guidata da intensi processi di maturazione neurale come la potatura sinaptica, che può portare ad un’alterata sensibilità alla ricompensa. Successivamente, l’espressione di questi recettori diminuisce con l’età, diminuendo potenzialmente la sensibilità alla ricompensa nel corso della vita. La ricerca indica inoltre che le esperienze gratificanti provocano un maggiore rilascio di dopamina durante l'adolescenza rispetto ad eventi analoghi nell'età adulta.
Lo striato ventrale funge da regolatore anatomico critico dei comportamenti motivati e di ricerca di ricompensa durante l'adolescenza. L’anticipazione della ricompensa negli adolescenti è associata a una ridotta attività striatale, che potenzialmente porta a comportamenti più rischiosi a causa di un’insufficiente segnalazione interna della ricompensa. Questa disattivazione striatale può costringere gli individui a perseguire ricompense esterne, aumentando così il fascino delle azioni impulsive e spontanee. Di conseguenza, tale disattivazione è implicata nell’eziologia di vari disturbi prevalenti durante lo sviluppo adolescenziale, inclusi i disturbi da uso di sostanze, la dipendenza dal gioco d’azzardo e la depressione. Inoltre, l’accresciuta importanza delle interazioni sociali tra pari durante l’adolescenza può contribuire all’emergere di analoghi comportamenti disadattivi in età adulta. L’amigdala basolaterale, un costituente del sistema limbico, rappresenta un altro elemento cruciale nello sviluppo del sistema di ricompensa, dato il suo coinvolgimento nella regolazione delle emozioni, del processo decisionale e dei comportamenti associati alla ricompensa. Si ipotizza che sia un regolatore fondamentale dell'interazione sociale, dove la sua attivazione delle proiezioni neuronali alla corteccia prefrontale (PFC) attenua l'impegno sociale. Il comportamento sociale è un ulteriore fattore che influenza lo sviluppo emotivo e cognitivo dell'adolescente e le interruzioni in questo ambito possono manifestarsi come comportamenti alterati in età adulta.
Le prove empiriche indicano che la maggior parte dello sviluppo del sistema di ricompensa avviene durante l'adolescenza, in gran parte perché questo periodo costituisce una fase critica per la maturazione complessiva del cervello. La traiettoria di sviluppo del sistema di ricompensa dell’adolescente è influenzata da diversi fattori chiave, tra cui, ma non limitati a, la riorganizzazione dei circuiti neurali, le differenze sesso-specifiche, la maturazione del percorso mesocorticolimbico e l’impegno in nuove attività legate alla ricompensa. Collettivamente, questi elementi evidenziano l'adolescenza come un periodo cruciale per la formazione di modelli di elaborazione della ricompensa e comportamenti associati, intrinsecamente legati allo sviluppo del sistema di ricompensa del cervello.
Desideri e Mi piacciono
L'importanza dell'incentivo, spesso definita "volere" o "desiderio", rappresenta un attributo motivazionale conferito a uno stimolo gratificante dal nucleo accumbens (involucro NAcc). L'entità della neurotrasmissione dopaminergica dalla via mesolimbica al guscio NAcc mostra una forte correlazione con l'intensità della salienza incentivante attribuita agli stimoli gratificanti.
L'attivazione della regione del nucleo accumbens dorsorostrale è correlata con un aumento del "desiderio" senza un concomitante aumento del "piacere". Tuttavia, la neurotrasmissione dopaminergica all’interno del guscio del nucleo accumbens media non solo la salienza motivazionale appetitiva (cioè la salienza incentivante) verso gli stimoli gratificanti, ma anche la salienza motivazionale avversiva, che guida il comportamento lontano dagli stimoli indesiderati. All'interno dello striato dorsale, l'attivazione dei neuroni spinosi medi (MSN) che esprimono D1 genera salienza di incentivo appetitivo, mentre l'attivazione dei MSN che esprimono D2 suscita avversione. Al contrario, nel NAcc, questa dicotomia è meno netta; l'attivazione degli MSN D1 e D2 è sufficiente per aumentare la motivazione, probabilmente disinibendo l'area tegmentale ventrale (VTA) attraverso l'inibizione del pallido ventrale.
La teoria della sensibilizzazione agli incentivi del 1993, sviluppata da Terry Robinson e Kent Berridge, presuppone che la ricompensa comprenda componenti psicologiche distinte: desiderio (incentivo) e simpatia (piacere). Questa teoria spiega il maggiore coinvolgimento con stimoli specifici, come il cioccolato, identificando due fattori indipendenti: il desiderio di acquisire lo stimolo (volere) e l’impatto edonico che ne deriva (piacere). Robinson e Berridge inizialmente proposero che il desiderio e il gradimento rappresentassero aspetti di un processo unificato, che portava a ricompense tipicamente desiderate e godute contemporaneamente. Tuttavia, questi componenti possono divergere e cambiare indipendentemente in condizioni specifiche. Ad esempio, i ratti a cui è stata somministrata dopamina possono mostrare un diminuito desiderio di cibo, che porta alla cessazione del cibo, ma il loro comportamento suggerisce una preferenza duratura per il cibo. Allo stesso modo, l’attivazione degli elettrodi di autostimolazione nell’ipotalamo laterale dei ratti aumenta l’appetito ma contemporaneamente suscita risposte più avverse a gusti come zucchero e sale, indicando che questa stimolazione aumenta il desiderio senza aumentare il piacere. Questi risultati dimostrano collettivamente che il sistema di ricompensa nei ratti incorpora processi indipendenti di desiderio e di gradimento. Si ipotizza che la componente del desiderio sia regolata da percorsi dopaminergici, mentre si ritiene che la componente del piacere sia controllata dai sistemi endocannabinoidi-GABA-oppio.
Il sistema anti-ricompensa
Koob e Le Moal hanno ipotizzato l'esistenza di un circuito neurale distinto, che hanno chiamato circuito anti-ricompensa, responsabile dell'attenuazione dei comportamenti volti a perseguire ricompense. Questo circuito funziona come un meccanismo inibitorio sul sistema di ricompensa, prevenendo così un eccessivo coinvolgimento in comportamenti come il consumo eccessivo di cibo o l’attività sessuale compulsiva. Le strutture chiave all'interno di questo circuito includono varie regioni dell'amigdala, in particolare il nucleo del letto della stria terminale e il nucleo centrale, nonché il Nucleus Accumbens, insieme a molecole di segnalazione come la norepinefrina, il fattore di rilascio della corticotropina e la dinorfina. Inoltre, si ipotizza che questo circuito media gli aspetti avversivi dello stress ed è di conseguenza implicato nei processi di dipendenza e astinenza. Sebbene il circuito di ricompensa media il rinforzo positivo iniziale cruciale per lo sviluppo della dipendenza, il circuito anti-ricompensa predomina successivamente attraverso il rinforzo negativo, che poi motiva la continua ricerca di stimoli gratificanti.
Meccanismi di apprendimento
Gli stimoli gratificanti sono in grado di guidare l'apprendimento attraverso sia il condizionamento classico (pavloviano) che il condizionamento operante (strumentale). All'interno del condizionamento classico, una ricompensa funziona come uno stimolo incondizionato che, dopo l'associazione con uno stimolo condizionato, spinge lo stimolo condizionato a suscitare sia risposte muscoloscheletriche (manifestandosi come comportamenti di approccio di base e di evitamento) sia risposte vegetative. Nel condizionamento operante, una ricompensa funge da rinforzo, aumentando o sostenendo così le azioni che portano al suo raggiungimento. I comportamenti appresi possono mostrare vari gradi di sensibilità al valore dei risultati risultanti; i comportamenti che sono sensibili sia alla contingenza di un risultato sulla prestazione di un'azione sia al valore del risultato sono classificati come diretti all'obiettivo, mentre le azioni suscitate indipendentemente dalla contingenza o dal valore sono chiamate abitudini. Si ritiene che questa differenziazione rifletta due forme distinte di apprendimento: senza modelli e basato su modelli. L'apprendimento senza modello comporta la semplice memorizzazione nella cache e l'aggiornamento delle stime del valore. Al contrario, l’apprendimento basato su modelli implica l’archiviazione e la costruzione di una rappresentazione interna degli eventi, consentendo il ragionamento inferenziale e la previsione flessibile. Sebbene si presuma generalmente che il condizionamento pavloviano sia privo di modelli, la salienza incentivante attribuita a uno stimolo condizionato dimostra flessibilità in risposta alle alterazioni degli stati motivazionali interni.
Sistemi neurali separati sono responsabili di stabilire associazioni tra stimoli e risultati, azioni e risultati, stimoli e risposte. Sebbene il condizionamento classico non sia limitato esclusivamente al sistema di ricompensa, il nucleo accumbens è essenziale per il miglioramento della performance strumentale mediante stimoli, un fenomeno noto come trasferimento pavloviano-strumentale. L'apprendimento strumentale abituale e mirato dipende rispettivamente dallo striato laterale e dallo striato mediale.
Durante l'apprendimento strumentale, cambiamenti opposti nel rapporto tra recettori AMPA e NMDA e ERK fosforilato si verificano negli MSN di tipo D1 e di tipo D2, che costituiscono rispettivamente il percorso diretto e quello indiretto. Queste alterazioni nella plasticità sinaptica e l'apprendimento associato dipendono dall'attivazione dei recettori striatali D1 e NMDA. La cascata intracellulare avviata dai recettori D1 comporta il reclutamento della proteina chinasi A e, attraverso la successiva fosforilazione di DARPP-32, l'inibizione delle fosfatasi che disattivano ERK. I recettori NMDA attivano ERK attraverso una via Ras-Raf-MEK-ERK distinta ma interrelata. La sola attivazione di ERK mediata da NMDA è autolimitante, poiché l'attivazione di NMDA inibisce contemporaneamente la soppressione mediata da PKA delle fosfatasi disattivanti ERK. Tuttavia, quando le cascate D1 e NMDA sono coattivate, mostrano effetti sinergici e la conseguente attivazione di ERK modula la plasticità sinaptica, manifestandosi come ristrutturazione della colonna vertebrale, traffico di recettori AMPA, regolazione CREB e maggiore eccitabilità cellulare attraverso l'inibizione di Kv4.2.
Disturbi
Dipendenza
La sovraespressione di ΔFosB (DeltaFosB), un fattore di trascrizione genetica, nei neuroni spinosi medi di tipo D1 del nucleo accumbens rappresenta un determinante comune critico in quasi tutte le forme di dipendenza (ad esempio, dipendenze comportamentali e da droghe), che fa precipitare comportamenti associati alla dipendenza e plasticità neurale. Nello specifico, ΔFosB facilita l'autosomministrazione, la sensibilizzazione alla ricompensa e i fenomeni di sensibilizzazione incrociata relativi a particolari sostanze e attività che creano dipendenza. Inoltre, specifiche alterazioni epigenetiche alle code delle proteine istoniche (cioè modifiche istoniche) all'interno di distinte regioni cerebrali sono riconosciute come fondamentali nelle basi molecolari degli stati di dipendenza.
Le sostanze e i comportamenti caratterizzati dal loro potenziale di dipendenza sono intrinsecamente gratificanti e rinforzanti (cioè creano dipendenza), una conseguenza del loro impatto sul percorso di ricompensa della dopamina.
L'ipotalamo laterale e il fascio del prosencefalo mediale sono stati i siti di ricompensa della stimolazione cerebrale più ampiamente studiati, soprattutto nella ricerca che esamina gli effetti dei farmaci sulla ricompensa della stimolazione cerebrale. Il sistema mesolimbico della dopamina, caratterizzato dalle sue proiezioni efferenti al nucleo accumbens e dalle afferenze GABAergiche locali, è il sistema neurotrasmettitore più inequivocabilmente legato alle proprietà di dipendenza delle droghe d'abuso. Gli effetti gratificanti dell’anfetamina e della cocaina si manifestano principalmente nelle sinapsi dopaminergiche all’interno del nucleo accumbens, estendendosi potenzialmente alla corteccia prefrontale mediale. Inoltre, i ratti acquisiscono un comportamento di pressione della leva per le microiniezioni di cocaina nella corteccia prefrontale mediale, un meccanismo che aumenta il turnover della dopamina nel nucleo accumbens. L’infusione diretta di nicotina nel nucleo accumbens aumenta in modo simile il rilascio locale di dopamina, probabilmente attraverso un meccanismo presinaptico che colpisce i terminali dopaminergici in quest’area. I recettori nicotinici sono situati sui corpi cellulari dopaminergici e la somministrazione localizzata di nicotina migliora l’attivazione delle cellule dopaminergiche, un processo cruciale per la ricompensa nicotinica. Al contrario, alcuni altri farmaci che creano dipendenza possono ridurre la produzione dei neuroni spinosi medi, anche attivando le proiezioni dopaminergiche. Per quanto riguarda gli oppiacei, i neuroni GABAergici dell'area tegmentale ventrale rappresentano il sito con la soglia più bassa per gli effetti di ricompensa, fungendo da locus secondario per le azioni gratificanti indotte dagli oppiacei sui neuroni spinosi medi del nucleo accumbens. Di conseguenza, i componenti fondamentali del circuito di ricompensa della droga attualmente caratterizzato comprendono: afferenze GABAergiche ai neuroni mesolimbici della dopamina (il substrato primario per la ricompensa degli oppiacei), gli stessi neuroni mesolimbici della dopamina (il substrato primario per la ricompensa dello stimolante psicomotorio) e efferenze GABAergiche ai neuroni mesolimbici della dopamina (un sito secondario per la ricompensa degli oppiacei).
Motivazione
La salienza motivazionale aberrante si manifesta attraverso vari sintomi e disturbi psichiatrici. L'anedonia, convenzionalmente intesa come una ridotta capacità di piacere, è stata riconcettualizzata come indicativa di una rilevanza incentivante attenuata, dato che la maggior parte degli individui anedonici conserva la capacità di "piacere". Al contrario, una maggiore salienza degli incentivi, in particolare quando focalizzata strettamente su stimoli specifici, caratterizza le dipendenze comportamentali e da sostanze. Per condizioni come la paura o la paranoia, la disfunzione sottostante può comportare un’elevata salienza avversiva. La ricerca contemporanea associa l'anedonia a due forme di piacere proposte: "anticipatorio" e "consumatore".
Le indagini di neuroimaging in varie categorie diagnostiche associate all'anedonia indicano costantemente una diminuzione dell'attività all'interno della corteccia orbitofrontale (OFC) e dello striato ventrale. Inoltre, una meta-analisi ha rivelato che l'anedonia è correlata con risposte neurali attenuate all'anticipazione della ricompensa nel nucleo caudato, nel putamen, nel nucleo accumbens e nella corteccia prefrontale mediale (mPFC).
La maturazione del sistema di ricompensa riveste un significato critico durante l'adolescenza, un periodo in cui gli individui sono particolarmente suscettibili a comportamenti di assunzione di rischi accentuati, disturbi da uso di sostanze e disregolazione dell'umore. Dato il ruolo fondamentale della dopamina nell'elaborazione della ricompensa, è implicata nello sviluppo di comportamenti di dipendenza che possono manifestarsi durante questa fase di sviluppo. Gli studi hanno dimostrato che sia i comportamenti di assunzione di rischi che l'anticipazione di ricompense monetarie sono associati ad una maggiore attività nello striato ventrale, un'area fondamentale implicata nella formazione dei percorsi di ricompensa.
Disturbi dell'umore
Forme specifiche di depressione sono caratterizzate da una diminuzione della motivazione, quantificata dalla volontà di compiere sforzi per ottenere una ricompensa. Queste anomalie osservate sono state provvisoriamente associate ad una ridotta attività nelle regioni striatali. Sebbene si ipotizza che le disfunzioni dopaminergiche contribuiscano, la maggior parte delle indagini sul ruolo della dopamina nella depressione hanno prodotto risultati inconcludenti. Sebbene sia gli studi post-mortem che quelli di neuroimaging abbiano identificato anomalie in più regioni del sistema di ricompensa, pochi risultati hanno raggiunto una replica coerente. Alcune ricerche indicano una diminuzione dell'attività nel nucleo accumbens (NAcc), nell'ippocampo, nella corteccia prefrontale mediale (mPFC) e nella corteccia orbitofrontale (OFC), insieme ad un'attività aumentata nell'amigdala basolaterale e nella corteccia cingolata subgenuale (sgACC) durante compiti che comportano ricompensa o stimoli positivi. Queste anomalie di neuroimaging sono supportate da limitate indagini post-mortem, che suggeriscono una riduzione delle sinapsi eccitatorie all'interno dell'mPFC. La ridotta attività della mPFC durante i compiti legati alla ricompensa è apparentemente limitata ad aree più dorsali, in particolare la corteccia cingolata pregenuale, mentre la sgACC localizzata più ventralmente mostra iperattività negli stati depressivi.
Anche le indagini sui circuiti neurali sottostanti utilizzando modelli animali hanno prodotto risultati contraddittori. Due paradigmi primari, lo stress cronico da sconfitta sociale (CSDS) e lo stress cronico lieve (CMS), vengono spesso utilizzati per simulare la depressione, tra i diversi modelli disponibili. La CSDS induce una ridotta preferenza per il saccarosio, ridotte interazioni sociali e maggiore immobilità nel test di nuoto forzato. Allo stesso modo, il CMS diminuisce anche la preferenza per il saccarosio e la disperazione comportamentale, valutata attraverso la sospensione della coda e test di nuoto forzato. Gli animali vulnerabili alla CSDS dimostrano un'aumentata attivazione fasica dell'area tegmentale ventrale (VTA). L'inibizione delle proiezioni VTA-NAcc attenua i deficit comportamentali indotti dalla CSDS; tuttavia, l'inibizione delle proiezioni VTA-mPFC esacerba il ritiro sociale. Al contrario, le riduzioni della preferenza del saccarosio e dell'immobilità associate alla CMS sono state mitigate rispettivamente dall'eccitazione del VTA ed esacerbate dall'inibizione del VTA. Sebbene queste discrepanze possano essere attribuite a variazioni nei protocolli di stimolazione o a limitazioni nei paradigmi traslazionali, la variabilità nei risultati può anche derivare dalle proprietà funzionali eterogenee delle regioni cerebrali legate alla ricompensa.
La stimolazione optogenetica della corteccia prefrontale mediale (mPFC) suscita effetti antidepressivi a livello globale. Questo risultato terapeutico sembra limitato all'omologo del roditore della corteccia cingolata anteriore pregenuale (pgACC), in particolare la corteccia prelimbica, dato che la stimolazione dell'omologo del roditore della corteccia cingolata anteriore subgenuale (sgACC), la corteccia infralimbica, non produce risultati comportamentali distinguibili. Inoltre, la stimolazione cerebrale profonda all’interno della corteccia infralimbica, che si ritiene eserciti un’influenza inibitoria, suscita similmente una risposta antidepressiva. Questa scoperta è coerente con l'osservazione che l'inibizione farmacologica della corteccia infralimbica mitiga i comportamenti depressivi.
Schizofrenia
La schizofrenia è caratterizzata da disturbi della motivazione, spesso classificati tra altri sintomi negativi come la diminuzione della produzione verbale spontanea. L'esperienza soggettiva di "piacere" è comunemente segnalata come preservata, sia a livello comportamentale che neurale, sebbene i risultati possano dipendere da stimoli specifici, come le ricompense monetarie. Inoltre, anche l’apprendimento implicito e i compiti diretti legati alla ricompensa rimangono intatti nella schizofrenia. Invece, le menomazioni all’interno del sistema di ricompensa diventano evidenti durante i compiti legati alla ricompensa che richiedono una maggiore elaborazione cognitiva. Questi deficit sono collegati ad attività aberranti sia nello striato che nella corteccia orbitofrontale (OFC), nonché a disfunzioni in aree implicate nelle funzioni cognitive, come la corteccia prefrontale dorsolaterale (DLPFC).
Disturbo da deficit di attenzione e iperattività
Negli individui con diagnosi di ADHD, i componenti fondamentali del sistema di ricompensa sono poco attivi, rendendo difficile trarre gratificazione dalle attività di routine. Quelli con il disturbo sperimentano un aumento della motivazione a seguito di comportamenti ad alta stimolazione che innescano un rilascio di dopamina. In seguito a questa spinta motivazionale e alla ricompensa associata, un ritorno ai livelli di base fa precipitare un immediato declino della motivazione.
Gli individui che mostrano una maggiore prevalenza di comportamenti correlati all'ADHD dimostrano risposte neurali attenuate all'anticipazione della ricompensa, piuttosto che alla sua consegna, in particolare all'interno del nucleo accumbens. Sebbene possano verificarsi un impulso motivazionale iniziale e un aumento della dopamina, esiste un'elevata propensione a una marcata riduzione della motivazione.
I disturbi della funzione dopaminergica e serotoninergica sono considerati fattori cruciali nell'ADHD. Queste disfunzioni possono portare a deficit esecutivi, come la disregolazione dell'elaborazione della ricompensa e disturbi motivazionali, inclusa l'anedonia.
Storia
L'indicazione iniziale di un sistema di ricompensa basato sul cervello è emersa da una scoperta accidentale di James Olds e Peter Milner nel 1954. Essi osservarono che i ratti adottavano comportamenti, come premere una barra, per autosomministrarsi brevi scariche di stimolazione elettrica in specifici siti cerebrali. Questo fenomeno è chiamato autostimolazione intracranica o ricompensa della stimolazione cerebrale. In genere, i ratti premono una leva centinaia o migliaia di volte all'ora per ottenere questa stimolazione cerebrale, interrompendola solo per esaurimento. Durante i tentativi di insegnare ai ratti la risoluzione dei problemi e la navigazione nei labirinti, la stimolazione di alcune regioni del cervello sembrava indurre piacere negli animali. Risultati simili sono stati riportati quando questo approccio è stato applicato agli esseri umani. La spiegazione di fondo per cui gli animali intraprendono comportamenti privi di valore di sopravvivenza per loro stessi o per la loro specie è che la stimolazione cerebrale attiva il sistema neurale responsabile della ricompensa.
Una scoperta fondamentale nel 1954 dei ricercatori James Olds e Peter Milner ha rivelato che la stimolazione elettrica a basso voltaggio di regioni specifiche all'interno del cervello di un ratto funzionava come ricompensa, facilitando l'apprendimento degli animali come destreggiarsi nei labirinti e risolvere i problemi. Questa stimolazione di particolari aree cerebrali sembrava suscitare piacere negli animali, e ricerche successive hanno indicato che anche gli esseri umani hanno riportato sensazioni piacevoli da tale stimolazione. Quando i ratti venivano posti nelle scatole Skinner, dove potevano attivare il sistema di ricompensa premendo una leva, premevano per periodi prolungati. La ricerca condotta nei due decenni successivi ha stabilito che la dopamina è un neurochimico primario che facilita la segnalazione neurale in queste regioni, tanto da definirla la "sostanza chimica del piacere" del cervello.
Più recentemente, nel 2018, Ivan De Araujo e colleghi hanno dimostrato la stimolazione del sistema di ricompensa tramite il nervo vago utilizzando nutrienti all'interno dell'intestino.
Cronologia precedente
Ivan Pavlov, uno psicologo, utilizzò il sistema di ricompensa per studiare il condizionamento classico durante la fine del XIX secolo. La metodologia di Pavlov prevedeva il condizionamento dei cani fornendo costantemente cibo, una ricompensa, dopo aver percepito un campanello o un altro stimolo specifico, stabilendo così un'associazione tra il cibo e lo stimolo. Allo stesso tempo, Edward Thorndike impiegò il sistema di ricompensa nei suoi studi sul condizionamento operante. Ha avviato gli esperimenti posizionando i gatti all'interno di scatole puzzle, con il cibo posizionato esternamente per incentivare la fuga. I gatti hanno lavorato attivamente per uscire dalla scatola del puzzle e accedere al cibo. Sebbene i gatti consumassero il cibo mentre scappavano, Thorndike osservò che tentavano di scappare dalla scatola anche senza la ricompensa immediata del cibo. Thorndike ha sfruttato le ricompense del cibo e della libertà per attivare il sistema di ricompensa dei gatti, esaminando così il loro processo di apprendimento per sfuggire al recinto.
Altre specie
Gli animali imparano rapidamente a premere una barra per ottenere iniezioni dirette di oppiacei nel tegmento del mesencefalo o nel nucleo accumbens. Tuttavia, questi stessi animali non riusciranno a ottenere oppiacei se i neuroni dopaminergici della via mesolimbica sono inattivati. Da questo punto di vista, gli animali, proprio come gli esseri umani, adottano comportamenti che aumentano il rilascio di dopamina.
Kent Berridge, un eminente ricercatore nel campo delle neuroscienze affettive, ha osservato che i gusti dolce (mi è piaciuto) e amaro (non mi è piaciuto) suscitavano espressioni orofacciali distinte, che erano costantemente esibite da neonati umani, oranghi e ratti. Questa osservazione ha fornito supporto empirico all'idea che il piacere, in particolare il piacere, possiede caratteristiche oggettive ed è fondamentalmente conservato in diverse specie animali. Mentre numerose indagini neuroscientifiche hanno indicato una correlazione diretta tra la quantità di dopamina rilasciata da una ricompensa e la sua efficacia percepita, definita impatto edonico, modulabile dallo sforzo profuso per la ricompensa e dalle proprietà intrinseche della ricompensa, la ricerca di Berridge ha rivelato una divergenza significativa. Ha scoperto che l’inibizione dei sistemi della dopamina non sembrava alterare la risposta positiva agli stimoli dolci, come valutato dalle espressioni facciali. Ciò ha suggerito che l’impatto edonico rimaneva indipendente dalla quantità di zucchero, sfidando così l’ipotesi prevalente secondo cui la dopamina media esclusivamente il piacere, anche in presenza di modificazioni più sostanziali della dopamina. Tuttavia, un’indagine clinica condotta nel gennaio 2019, che ha valutato l’influenza di un precursore della dopamina (levodopa), di un antagonista (risperidone) e di un placebo sulle risposte di ricompensa musicale – comprendendo l’intensità del piacere durante i brividi musicali, quantificata tramite cambiamenti dell’attività elettrodermica e valutazioni soggettive – ha concluso che la modulazione della neurotrasmissione della dopamina regola bidirezionalmente la cognizione del piacere, in particolare l’impatto edonico della musica, nei partecipanti umani. Questo studio ha sottolineato che l'aumento della neurotrasmissione della dopamina costituisce una condizione sine qua non per sperimentare risposte edonistiche piacevoli alla musica negli esseri umani.
Berridge ha successivamente formulato l'ipotesi della salienza dell'incentivo per chiarire la dimensione volere delle ricompense. Questa ipotesi spiega l'uso compulsivo di droga osservato in individui con dipendenza, anche quando la sostanza non induce più euforia, e spiega il desiderio persistente sperimentato dopo l'astinenza. Alcuni individui con dipendenza mostrano risposte accentuate a stimoli specifici, un fenomeno legato alle alterazioni neurali indotte dalla droga. Questa sensibilizzazione cerebrale rispecchia gli effetti della dopamina, poiché sono implicate sia le risposte di desiderio che quelle di piacere. Data la natura pervasiva dei sistemi di ricompensa, alterazioni analoghe nella funzione cerebrale e nel comportamento si osservano sia nei soggetti umani che in quelli animali.
Riferimenti
Riferimenti
- Giovane, Jared W.; Anticevic, Alan; Barch, Deanna M. (2018). "Neuroscienze cognitive e motivazionali dei disturbi psicotici". A Charney, Dennis S.; Sklar, Pamela; Buxbaum, Joseph D.; Nestler, Eric J. (a cura di). Charney & Neurobiologia della malattia mentale di Nestler (5a ed.). New York: Oxford University Press. ISBN 978-0-19-068142-5.
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