Serotonina (Serotonin)

La serotonina (), designata in alternativa come 5-idrossitriptamina (5-HT), è un neurotrasmettitore monoamminico con diversi ruoli fisiologici sia nel sistema nervoso centrale (SNC) che nei tessuti periferici. Le sue funzioni comprendono la regolazione dell'umore, la cognizione, l'elaborazione della ricompensa, l'apprendimento, la memoria e i processi fisiologici, tra cui il vomito e la vasocostrizione. All'interno del sistema nervoso centrale, la serotonina modula l'affetto, il comportamento alimentare e la sonnolenza.

serotonina (), nota anche come 5-idrossitriptamina (5-HT), è un neurotrasmettitore monoamminico con un'ampia gamma di funzioni sia nel sistema nervoso centrale (SNC) che nei tessuti periferici. È coinvolto nell'umore, nella cognizione, nella ricompensa, nell'apprendimento, nella memoria e nei processi fisiologici come il vomito e la vasocostrizione. Nel sistema nervoso centrale, la serotonina regola l'umore, l'appetito e il sonno.

Circa il 90% della serotonina del corpo viene sintetizzata nel tratto gastrointestinale dalle cellule enterocromaffini, dove regola la motilità gastrointestinale. Quantità minori vengono generate nei nuclei del rafe del tronco encefalico, nelle cellule di Merkel della pelle, nelle cellule neuroendocrine polmonari e nelle cellule recettoriali del gusto della lingua. Dopo la secrezione, la serotonina viene assorbita dalle piastrine del sangue, che successivamente la rilasciano durante la coagulazione per facilitare la vasocostrizione e l'aggregazione piastrinica. Circa l'8% della serotonina corporea totale è sequestrata nelle piastrine, mentre l'1-2% risiede nel sistema nervoso centrale.

La serotonina funziona sia come vasocostrittore che come vasodilatatore, a seconda della sua concentrazione locale e del contesto fisiologico, influenzando così l'emostasi e la regolazione della pressione sanguigna. Contribuisce alla stimolazione dei neuroni mienterici e al miglioramento della motilità gastrointestinale, mediato da cicli di assorbimento e rilascio che coinvolgono piastrine e tessuti adiacenti. Da un punto di vista biochimico, la serotonina è un'indoleammina derivata dal triptofano, sottoposta al metabolismo primario nel fegato per produrre acido 5-idrossiindolacetico (5-HIAA).

La serotonina costituisce un bersaglio terapeutico per varie classi di antidepressivi, inclusi gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI), che inibiscono la sua ricaptazione sinaptica, aumentando così le sue concentrazioni extracellulari. Questo composto è presente in quasi tutti gli animali bilaterali, compresi insetti, ragni e vermi, ed è inoltre osservato nei funghi e nelle piante. All'interno delle piante e del veleno degli insetti, svolge un ruolo difensivo suscitando nocicezione. La serotonina liberata dalle amebe patogene può indurre diarrea nel tratto gastrointestinale umano, mentre si ipotizza che la sua presenza nei semi e nei frutti stimoli la digestione e promuova la dispersione dei semi.

Struttura molecolare

Dal punto di vista biochimico, la molecola di indolamina viene sintetizzata dall'amminoacido triptofano attraverso un processo in due fasi: inizialmente, si verifica un'idrossilazione che limita la velocità nella posizione 5 dell'anello indolico, formando l'intermedio 5-idrossitriptofano, seguita da decarbossilazione per produrre serotonina. Le sue conformazioni preferite sono determinate dalla catena laterale dell'etilammina, che porta all'esistenza di sei conformi conformi.

Struttura cristallina

La serotonina cristallizza all'interno del gruppo spaziale chirale P2₁2§23₄5§, stabilendo diverse interazioni di legami idrogeno tra le molecole di serotonina attraverso legami intermolecolari N-H...O e O-H...N. Inoltre, la serotonina forma vari sali, come la formulazione farmaceutica dell'adipato di serotonina.

Ruolo biologico

La serotonina partecipa a una moltitudine di processi fisiologici, tra cui il sonno, la termoregolazione, l'apprendimento e la memoria, la nocicezione, il comportamento sociale, l'attività sessuale, l'alimentazione, l'attività motoria, lo sviluppo neurale e i ritmi biologici. Negli organismi più semplici, come alcuni invertebrati, la serotonina modula il comportamento alimentare e altre funzioni biologiche. All’interno delle piante, la biosintesi della serotonina sembra essere correlata alle risposte allo stress. Nonostante la sua enfasi storica nel marketing farmaceutico, l'affermazione che i ridotti livelli di serotonina siano la causa della depressione non è supportata da prove scientifiche.

Effetti cellulari

La serotonina esercita le sue azioni primarie tramite i suoi recettori affini, i cui effetti fisiologici dipendono dagli specifici profili di espressione cellulare e tissutale di questi recettori.

Il suo metabolismo inizia con l'ossidazione da parte della monoaminossidasi, producendo 5-idrossiindolacetaldeide (5-HIAL). La fase determinante della velocità in questo processo comporta il trasferimento di un idruro dalla serotonina al cofattore della flavina. La successiva ossidazione da parte dell'aldeide deidrogenasi (ALDH) converte questo intermedio in acido 5-idrossiindolacetico (5-HIAA), un derivato dell'acido indolacetico. Questo metabolita finale viene successivamente eliminato per via renale.

Recettori

I recettori della serotonina, situati sulle membrane cellulari delle cellule neuronali e di altri tipi di cellule animali, mediano le azioni della serotonina come ligando endogeno, insieme a una vasta gamma di composti farmaceutici e psichedelici. Attualmente sono stati identificati 14 recettori distinti della serotonina, che comprendono i recettori della serotonina 5-HT§23§ (_1A, _1B, _1D, _1E, _1F), 5-HT§14_{15§ (2A, 2B, 2C), Recettori 5-HT§22}23§, 5-HT§24_{25§, 5-HT§26}27§ (_5A, _5B), 5-HT§32_{33§ e 5-HT§34}35§. Con l'eccezione del recettore della serotonina 5-HT§3637§, che funziona come un canale ionico legato al ligando, tutti gli altri recettori 5-HT sono recettori accoppiati a proteine ​​G (noti anche come recettori a sette transmembrana o eptaelicoidali) che avviano una cascata di secondi messaggeri intracellulari. In particolare, il recettore 5-HT_5B si trova nei roditori ma è assente negli esseri umani.

Oltre alla sua interazione con i recettori della serotonina, la serotonina funziona anche come agonista per il recettore 1 associato alle tracce di ammine (TAAR1) in alcune specie. Nello specifico, agisce come un debole agonista parziale per TAAR1 nei ratti, ma non mostra alcuna attività su TAAR1 nei topi e negli esseri umani.

Le strutture al microscopio crioelettronico (crio-EM) del recettore della serotonina 5-HT_2A, sia in complesso con la serotonina che con vari psichedelici serotoninergici, sono state chiarite e documentate da Bryan L. Roth e dal suo gruppo di ricerca.

Cessazione

L'attività serotoninergica viene interrotta principalmente dalla ricaptazione di 5-HT dalla fessura sinaptica. Questo processo è mediato dal trasportatore monoamminico specifico per 5-HT, noto come SERT, situato sul neurone presinaptico. Diversi agenti farmacologici, tra cui la cocaina, il destrometorfano (un antitosse), gli antidepressivi triciclici e gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), sono in grado di inibire la ricaptazione di 5-HT. Uno studio condotto nel 2006 ha rivelato che una parte sostanziale della clearance sinaptica di 5-HT deriva dall'azione selettiva del trasportatore delle monoammine della membrana plasmatica (PMAT), che trasporta attivamente la molecola attraverso la membrana e di nuovo nella cellula presinaptica.

A differenza del SERT, che mostra un'elevata affinità, PMAT è stato caratterizzato come un trasportatore a bassa affinità, dimostrando un K_m apparente di 114 micromoli/l per la serotonina, valore circa 230 volte superiore a quello del SERT. Tuttavia, nonostante la sua affinità serotoninergica relativamente bassa, PMAT possiede una "capacità" di trasporto significativamente più elevata rispetto a SERT, portando a "efficienze di assorbimento più o meno paragonabili a SERT ... nei sistemi di espressione eterologa". La ricerca indica inoltre che la somministrazione di SSRI, comprese fluoxetina e sertralina, potrebbe essere collegata a un effetto inibitorio sull'attività PMAT quando impiegato a dosaggi superiori ai livelli prescrittivi tipici (i valori del test IC₅₀ utilizzati negli studi erano 3-4 volte superiori rispetto ai dosaggi terapeutici standard).

Serotonilazione

La serotonina è anche in grado di segnalare attraverso un meccanismo non mediato dai recettori chiamato serotoninilazione, un processo in cui la serotonina modifica covalentemente le proteine. Questo meccanismo è fondamentale per l'influenza della serotonina sulle cellule che formano piastrine (trombociti), dove è associato alla modifica degli enzimi di segnalazione noti come GTPasi, che successivamente avviano il rilascio esocitotico del contenuto vescicolare. Un processo analogo è implicato nella secrezione pancreatica dell'insulina.

L'impatto della serotonina sul tono della muscolatura liscia vascolare, la funzione biologica da cui la serotonina ha derivato la sua nomenclatura originale, dipende dalla sierotonilazione delle proteine parte integrante del meccanismo contrattile delle cellule muscolari.

Sistema nervoso

I neuroni dei nuclei del rafe costituiscono l'origine primaria del rilascio di 5-HT nel cervello. Composte da nove distinti nuclei del rafe, designati B1–B9, queste strutture ospitano la maggior parte dei neuroni contenenti serotonina (sebbene alcuni ricercatori scelgano di consolidare i nuclei raphes lineares in un singolo nucleo). Tutti i nuclei del rafe sono posizionati lungo la linea mediana del tronco cerebrale, centrati all'interno della formazione reticolare. Gli assoni che originano da questi neuroni dei nuclei del rafe stabiliscono un diffuso sistema di neurotrasmettitori che innerva quasi ogni regione del sistema nervoso centrale. Nello specifico, gli assoni dei nuclei del rafe inferiore terminano nel cervelletto e nel midollo spinale, mentre quelli dei nuclei superiori si proiettano in tutto il cervello.

I neuroni che proiettano al sistema nervoso centrale si trovano principalmente all'interno della regione dorsale del nucleo del rafe. I neuroni che rilasciano serotonina in quest’area specifica ricevono input afferenti da numerose regioni del cervello, in particolare dalla corteccia prefrontale, dall’habenula laterale, dall’area preottica, dalla substantia nigra e dall’amigdala. Si ipotizza che questi neuroni trasmettano il valore anticipato delle ricompense future, una metrica denominata "valore di stato" nel contesto dell'apprendimento per rinforzo.

Ultrastruttura e Funzione

I nuclei della serotonina sono classificati in due divisioni primarie: il gruppo rostrale, che comprende tre nuclei, e il gruppo caudale, che contiene quattro nuclei. Il gruppo rostrale comprende i nuclei lineari caudali (B8), i nuclei dorsali del rafe (B6 e B7) e i nuclei del rafe mediano (B5, B8 e B9), che proiettano tutti a varie regioni corticali e sottocorticali. Al contrario, il gruppo caudale è costituito dal nucleo del rafe grande (B3), dal nucleo del rafe oscuro (B2), dal nucleo del rafe pallido (B1) e dalla formazione reticolare midollare laterale, con proiezioni dirette verso il tronco encefalico.

La via serotoninergica svolge un ruolo nella funzione sensomotoria, con proiezioni che si estendono alla corticale (in particolare dai nuclei dorsale e mediano del rafe), sottocorticale e regioni spinali implicate nell’attività motoria. Studi farmacologici indicano un aumento dell’attività serotoninergica correlata all’impegno motorio, mentre la frequenza di attivazione dei neuroni serotoninergici si intensifica in risposta a potenti stimoli visivi. Inoltre, modelli animali suggeriscono che la segnalazione del kainato esercita un effetto regolatore negativo sulle azioni della serotonina all’interno della retina, influenzando potenzialmente il controllo del sistema visivo. Le proiezioni serotoninergiche discendenti stabiliscono un percorso di inibizione del dolore, chiamato "percorso inibitorio discendente", che ha una potenziale rilevanza per condizioni come fibromialgia, emicrania e altri disturbi del dolore, nonché per comprendere l'efficacia degli antidepressivi nella gestione di queste condizioni.

Le proiezioni originate dai nuclei serotoninergici caudali sono implicate nella regolazione dell'umore e delle emozioni. Inoltre, sia gli stati ipo-serotonergici che quelli iper-serotonergici sono potenzialmente associati alla fisiopatologia della depressione e del comportamento malato.

Microanatomia

La serotonina viene rilasciata nella fessura sinaptica, lo spazio intercellulare tra i neuroni, dove si diffonde attraverso uno spazio relativamente ampio (superiore a 20 nm) per attivare i recettori 5-HT situati sui dendriti, sui corpi cellulari e sui terminali presinaptici dei neuroni vicini.

Negli esseri umani, la percezione olfattiva del cibo innesca il rilascio di dopamina, che successivamente aumenta l'appetito. Tuttavia, a differenza di alcuni invertebrati, negli esseri umani la serotonina non promuove comportamenti alimentari anticipatori. Invece, la serotonina rilasciata durante il consumo di cibo attiva i recettori 5-HT_2C sui neuroni dopaminergici, inibendo così il rilascio di dopamina e di conseguenza riducendo l'appetito. Gli agenti farmacologici che antagonizzano i recettori 5-HT_2C compromettono la capacità del corpo di percepire la sazietà o la sufficienza nutrizionale, un fenomeno associato all'aumento di peso, in particolare negli individui che presentano un numero ridotto di recettori. L'espressione dei recettori 5-HT_2C all'interno dell'ippocampo dimostra un ritmo diurno, che rispecchia il rilascio di serotonina nel nucleo ventromediale, che tipicamente raggiunge il picco al mattino quando la motivazione a mangiare è più pronunciata.

Studi sui macachi indicano che i maschi alfa mostrano livelli cerebrali di serotonina due volte più alti di quelli riscontrati nei maschi e nelle femmine subordinati, come quantificato dalla concentrazione di 5-HIAA nel cervello cerebrospinale. fluido (LCS). Ciò suggerisce una correlazione positiva tra lo stato di dominanza e i livelli di serotonina nel liquido cerebrospinale. Quando i maschi dominanti furono rimossi da questi gruppi sociali, i maschi subordinati iniziarono la competizione per il dominio. In seguito alla creazione di nuove gerarchie di dominanza, i livelli di serotonina dei nuovi individui dominanti raddoppiarono in modo simile, raggiungendo concentrazioni paragonabili a quelle osservate nei maschi e nelle femmine subordinati. Le ragioni specifiche per i livelli elevati di serotonina esclusivamente nei maschi dominanti, ma non nelle femmine dominanti, rimangono indeterminate.

Nei soggetti umani, è stata osservata una correlazione negativa tra il livello di inibizione del recettore 5-HT_1A nel cervello e l'aggressività. Inoltre, una mutazione specifica nel gene che codifica per il recettore 5-HT_2A può raddoppiare il rischio di suicidio per gli individui che possiedono questo genotipo. La serotonina cerebrale tipicamente non viene degradata post-sinapticamente ma viene invece riassorbita dai neuroni serotoninergici tramite trasportatori della serotonina situati sulla superficie cellulare. La ricerca indica che circa il 10% della varianza totale nei tratti della personalità legati all'ansia è attribuibile a variazioni nei meccanismi di regolazione che governano la posizione, i tempi e la quantità di dispiegamento del trasportatore della serotonina da parte dei neuroni.

All'esterno del sistema nervoso

Tratto digerente (emetico)

La serotonina svolge un ruolo cruciale nella regolazione della funzione gastrointestinale (GI). Le cellule enterocromaffini, che rivestono l’intestino, rilasciano serotonina in risposta alla presenza di cibo all’interno del lume, inducendo così contrazioni intestinali attorno al materiale ingerito. La serotonina in eccesso viene successivamente raccolta dalle piastrine nelle vene che drenano il tratto gastrointestinale. Anomalie della serotonina sono frequentemente osservate in vari disturbi gastrointestinali, tra cui costipazione e sindrome dell'intestino irritabile.

La presenza di sostanze irritanti nel cibo ingerito spinge le cellule enterocromaffini ad aumentare il rilascio di serotonina, accelerando la motilità intestinale e inducendo la diarrea per espellere le sostanze nocive. Un tasso elevato di rilascio di serotonina nel flusso sanguigno, che supera la capacità di assorbimento delle piastrine, si traduce in un aumento dei livelli di serotonina libera circolante. Questo eccesso di serotonina attiva i recettori 5-HT3 all'interno della zona trigger dei chemorecettori, stimolando così l'emesi. Di conseguenza, vari agenti farmaceutici e tossine possono indurre il vomito stimolando la secrezione di serotonina da parte delle cellule enterocromaffini della parete intestinale. Oltre agli irritanti alimentari, le cellule enterocromaffini mostrano una sensibilità significativa alle irradiazioni e agli agenti chemioterapici. Gli antagonisti farmacologici dei recettori 5-HT3 sono altamente efficaci nella gestione della nausea e del vomito indotti dalla chemioterapia, rendendoli il trattamento di riferimento per questa condizione.

Polmoni

Il sistema polmonare, compreso quello dei rettili, contiene cellule epiteliali specializzate. Queste cellule si manifestano individualmente o come aggregati, designati come corpi neuroepiteliali, cellule bronchiali di Kulchitsky o cellule K. Funzionalmente, si tratta di cellule enterocromaffini, analoghe a quelle del tratto gastrointestinale, che secernono serotonina. Il loro probabile ruolo fisiologico prevede la mediazione della vasocostrizione durante le condizioni ipossiche.

Skin

Le cellule di Merkel, componenti integrali del sistema somatosensoriale, sintetizzano anche la serotonina.

Metabolismo osseo

Sia nei modelli murini che nei soggetti umani, è stato dimostrato che le modifiche nei livelli di serotonina e nelle vie di segnalazione regolano la massa ossea. I topi carenti di serotonina nel cervello mostrano osteopenia, mentre quelli privi di serotonina nell’intestino mostrano un’elevata densità ossea. Negli esseri umani, elevati livelli circolanti di serotonina sono un significativo predittore negativo di ridotta densità ossea. La serotonina può anche essere sintetizzata, seppur in quantità minime, all’interno degli osteociti. Le sue azioni sulle cellule ossee sono mediate da tre distinti recettori: i recettori 5-HT_1B regolano negativamente la massa ossea, mentre i recettori 5-HT_2B e 5-HT_2C esercitano effetti regolatori positivi. Esiste un delicato equilibrio tra le funzioni fisiologiche della serotonina intestinale e le sue implicazioni patologiche. Elevate concentrazioni di serotonina extracellulare avviano una complessa cascata di segnali all’interno degli osteoblasti, culminando in eventi trascrizionali dipendenti da FoxO1/Creb e ATF4. In seguito alla scoperta, nel 2008, del ruolo della serotonina intestinale nella regolazione della massa ossea, sono iniziate le indagini meccanicistiche sui fattori che governano la sintesi intestinale della serotonina e il suo impatto sulla densità ossea. Piezo1 è stato identificato come un sensore intestinale per l’RNA a filamento singolo (ssRNA), che trasmette queste informazioni all’osso tramite la sintesi della serotonina, regolando così la produzione di 5-HT. La delezione specifica dell'epitelio intestinale di Piezo1 murino ha compromesso significativamente la peristalsi intestinale, ha attenuato la colite sperimentale e ha ridotto i livelli sierici di 5-HT. La risultante carenza sistemica di 5-HT nei modelli knockout condizionali Piezo1 ha portato ad un aumento della formazione ossea. Inoltre, lo ssRNA fecale è stato identificato come un ligando Piezo1 endogeno e la sintesi di 5-HT indotta da ssRNA dall'intestino è avvenuta indipendentemente dalle vie MyD88/TRIF. La somministrazione di RNasi A nel colon ha soppresso la motilità intestinale e aumentato la massa ossea. Questi risultati collettivi posizionano l’ssRNA intestinale come un determinante primario dei livelli sistemici di 5-HT, evidenziando l’asse ssRNA-Piezo1 come potenziale bersaglio profilattico per la gestione dei disturbi sia ossei che gastrointestinali. La ricerca condotta nel 2008, 2010 e 2019 ha ampliato il potenziale delle indagini incentrate sulla serotonina nel trattamento dei disturbi della massa ossea.

Sviluppo degli organi

Dato il ruolo della serotonina nel segnalare la disponibilità delle risorse, la sua influenza sullo sviluppo degli organi è fisiologicamente prevista. Numerose ricerche sull’uomo e sugli animali hanno dimostrato che la nutrizione nei primi anni di vita può avere un impatto significativo sui fenotipi degli adulti, tra cui l’adiposità corporea, i profili lipidici, la pressione sanguigna, la suscettibilità all’aterosclerosi, il comportamento, la funzione cognitiva e la durata della vita. Studi sui roditori indicano che l'esposizione neonatale agli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) induce alterazioni durature nella trasmissione serotoninergica cerebrale, portando a modifiche comportamentali che possono essere migliorate dal trattamento antidepressivo. Attraverso esperimenti che hanno coinvolto topi wild-type e con deficit del trasportatore della serotonina trattati con fluoxetina, i ricercatori hanno dimostrato che le tipiche risposte emotive dell'adulto, come la rapida fuga dai colpi del piede e il comportamento esplorativo in nuovi ambienti, dipendono dai trasportatori della serotonina attivi durante la fase neonatale.

La serotonina umana funziona direttamente come fattore di crescita. Il danno epatico aumenta l'espressione cellulare dei recettori 5-HT_2A e 5-HT_2B, che mediano la rigenerazione compensatoria del fegato. Successivamente, la serotonina circolante stimola la proliferazione cellulare per facilitare la riparazione epatica.

I recettori 5-HT_2B attivano gli osteociti, responsabili della formazione ossea. Al contrario, la serotonina inibisce anche gli osteoblasti tramite i recettori 5-HT_1B.

Fattore di crescita cardiovascolare

Inoltre, la serotonina induce l'attivazione dell'ossido nitrico sintasi endoteliale e, attraverso una via mediata dal recettore 5-HT1B, stimola la fosforilazione della proteina chinasi p44/p42 attivata dal mitogeno in colture di cellule endoteliali aortiche bovine. All'interno del flusso sanguigno, le piastrine sequestrano e immagazzinano la serotonina dal plasma. Di conseguenza, la serotonina esercita i suoi effetti ovunque le piastrine si aggregano nel tessuto compromesso, agendo come vasocostrittore per arrestare l'emorragia e come agente mitotico dei fibrociti (fattore di crescita) per promuovere la riparazione dei tessuti.

Tessuto adiposo

La serotonina modula la funzione del tessuto adiposo bianco e bruno, con gli adipociti che sintetizzano in modo indipendente 5-HT distinto dalla produzione intestinale. Nello specifico, la serotonina migliora la lipogenesi nel tessuto adiposo bianco tramite HTR2A e sopprime la termogenesi nel tessuto adiposo bruno attraverso Htr3.

Farmacologia

Numerosi agenti farmacologici prendono di mira il sistema serotoninergico, comprendendo categorie come antidepressivi, ansiolitici, antipsicotici, analgesici, farmaci antiemicrania, ossitocici, antiemetici, soppressori dell'appetito e anticonvulsivanti, oltre a sostanze psichedeliche ed entattogeni.

Meccanismo d'azione

In uno stato quiescente, la serotonina risiede all'interno delle vescicole dei neuroni presinaptici. Dopo la stimolazione da parte degli impulsi nervosi, la serotonina viene liberata come neurotrasmettitore nella fessura sinaptica, dove si lega in modo reversibile ai recettori postsinaptici, suscitando così un impulso nervoso nel neurone postsinaptico. La serotonina può anche interagire con gli autorecettori sul neurone presinaptico, modulando la propria sintesi e il proprio rilascio. Tipicamente, la serotonina viene riassorbita nel neurone presinaptico per terminare la sua azione, subendo successivamente riutilizzo o degradazione da parte della monoaminossidasi.

Antidepressivi

Gli agenti farmacologici che modulano i livelli di serotonina sono impiegati nel trattamento della depressione, del disturbo d'ansia generalizzato e della fobia sociale. Gli inibitori delle monoaminossidasi (IMAO) impediscono la degradazione dei neurotrasmettitori delle monoammine, inclusa la serotonina, aumentandone così le concentrazioni cerebrali. La terapia con IMAO è collegata a numerose reazioni avverse ai farmaci e i pazienti corrono il rischio di crisi ipertensive scatenate da alimenti ricchi di tiramina e farmaci specifici. Altri farmaci impediscono la ricaptazione della serotonina, prolungandone la presenza nella fessura sinaptica. Gli antidepressivi triciclici (TCA) inibiscono la ricaptazione sia della serotonina che della norepinefrina. Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) più recenti mostrano un profilo di effetti collaterali più favorevole e minori interazioni farmacologiche.

Nonostante gli aumenti iniziali, è stato osservato che alcuni farmaci SSRI riducono i livelli di serotonina al di sotto del basale in seguito alla somministrazione cronica. Il gene 5-HTTLPR codifica per la quantità di trasportatori della serotonina nel cervello; un numero maggiore di questi trasportatori si traduce in una diminuzione della durata e dell'entità della segnalazione serotoninergica. Il polimorfismo 5-HTTLPR (l/l), che porta alla formazione di più trasportatori di serotonina, è anche associato a una maggiore resilienza contro la depressione e l'ansia.

Oltre alla loro applicazione nella gestione della depressione e dell'ansia, specifici antidepressivi serotoninergici sono anche approvati e utilizzati per il trattamento della fibromialgia, del dolore neuropatico e della sindrome da stanchezza cronica.

Ansiolitici

Gli ansiolitici azapirone, come buspirone e tandospirone, funzionano come agonisti del recettore della serotonina 5-HT_1A.

Antipsicotici

Un numero considerevole di farmaci antipsicotici interagisce con e modula vari recettori della serotonina, inclusi, ma non limitati a, i recettori della serotonina 5-HT_1A, 5-HT_2A, 5-HT_2B, 5-HT_2C, 5-HT§8_{9§ e 5-HT§10}11§. Si ipotizza che l'attivazione dei recettori della serotonina 5-HT_1A e il blocco dei recettori della serotonina 5-HT_2A contribuiscano all'efficacia terapeutica antipsicotica di questi composti, mentre l'antagonismo dei recettori della serotonina 5-HT_2C è stato particolarmente associato ai loro effetti avversi.

Agenti antiemicrania

Gli interventi farmacologici per l'emicrania, inclusi i triptani come il sumatriptan, funzionano come agonisti dei recettori della serotonina 5-HT_1B, 5-HT_1D e/o 5-HT_1F. Storicamente, i trattamenti antiemicrania includevano derivati dell'ergolina e composti correlati dell'ergot, in particolare ergotamina, diidroergotamina e metisergide, che agiscono come agonisti non selettivi dei recettori della serotonina.

Ossitocica

Composti specifici della lisergamide, come l'ergometrina e la metilergometrina, trovano applicazione clinica come agenti ossitocici. Si ipotizza che le loro azioni ossitociche derivino principalmente dall'attività agonistica dei recettori della serotonina 5-HT₂ situati nel tessuto muscolare liscio uterino.

Antiemetici

Alcuni antagonisti dei recettori della serotonina 5-HT₃, tra cui ondansetron, granisetron e tropisetron, fungono da importanti agenti antiemetici. Questi agenti sono particolarmente cruciali per la gestione della nausea e dell’emesi associati alla chemioterapia antitumorale citotossica. Inoltre, sono impiegati nella gestione della nausea e del vomito postoperatori.

Soppressori dell'appetito

Una classe di composti, che comprende agenti di rilascio della serotonina, inibitori della ricaptazione della serotonina e/o agonisti dei recettori della serotonina 5-HT_2C, tra cui fenfluramina, dexfenfluramina, clorfentermina, sibutramina e lorcaserina, hanno ricevuto l'approvazione e sono stati utilizzati come soppressori dell'appetito per facilitare la riduzione del peso in soggetti sovrappeso o obesi. Tuttavia, molti di questi agenti sono stati successivamente ritirati dalla disponibilità commerciale a causa di tossicità documentate, in particolare fibrosi cardiaca o ipertensione polmonare.

Anticonvulsivanti

Nonostante il suo precedente ritiro dal mercato come soppressore dell'appetito, la fenfluramina è stata reintrodotta come anticonvulsivante per la gestione delle crisi epilettiche in specifiche sindromi epilettiche rare, come la sindrome di Dravet e la sindrome di Lennox-Gastaut. Inoltre, gli agonisti selettivi del recettore della serotonina 5-HT_2C, tra cui lorcaserina, bexicaserina e BMB-101, sono attualmente in fase di sviluppo per applicazioni terapeutiche simili.

Psichedelici

Composti psichedelici serotoninergici, come la psilocibina (presente nei funghi psilocibina), dimetiltriptamina (DMT) (un componente dell'ayahuasca), dietilamide dell'acido lisergico (LSD), mescalina (derivata dal cactus peyote) e 5-MeO-DMT (identificato negli alberi Anadenanthera e nel rospo Bufo alvarius), funzione come agonisti non selettivi dei recettori della serotonina, con le loro proprietà allucinogene mediate principalmente attraverso l'attivazione del recettore della serotonina 5-HT_2A. Questo meccanismo è supportato da prove che dimostrano che gli antagonisti dei recettori della serotonina 5-HT_2A, compresi i composti colloquialmente chiamati "trip killer" come la ketanserina, inibiscono gli effetti allucinogeni delle sostanze psichedeliche serotoninergiche nei soggetti umani, insieme a numerose altre osservazioni corroboranti. Alcuni psichedelici serotoninergici, in particolare psilocina, DMT e 5-MeO-DMT, sono classificati come triptamine sostituite e mostrano una significativa omologia strutturale con la serotonina.

Nonostante funzioni come agonista del recettore della serotonina 5-HT_2A, la serotonina stessa è considerata non allucinogena. Si ipotizza che le azioni allucinogene degli psichedelici serotoninergici derivino dall'attivazione dei recettori della serotonina 5-HT_2A situati all'interno di una specifica popolazione di neuroni corticali nella corteccia prefrontale mediale (mPFC). In particolare, questi recettori della serotonina 5-HT_2A, a differenza della maggior parte dei recettori della serotonina e correlati, mostrano un'espressione intracellulare. Inoltre, i neuroni che ospitano questi recettori non esprimono il trasportatore della serotonina (SERT), che tipicamente facilita l’assorbimento della serotonina dai compartimenti neuronali extracellulari a quelli intracellulari. Di conseguenza, la serotonina, essendo altamente idrofila, non può penetrare facilmente nei neuroni serotoninergici in assenza di SERT, rendendo questi recettori della serotonina 5-HT_2A inaccessibili alla serotonina endogena. Al contrario, le sostanze psichedeliche serotoninergiche possiedono una maggiore lipofilicità rispetto alla serotonina, consentendo il loro facile ingresso in questi neuroni. Oltre a chiarire l’assenza di effetti psichedelici della serotonina, queste osservazioni potrebbero anche spiegare perché gli agenti che aumentano i livelli di serotonina, come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e altri composti serotoninergici, non inducono esperienze psichedeliche. L'induzione sperimentale dell'espressione SERT in questi neuroni della corteccia prefrontale mediale ha consentito all'agente di rilascio della serotonina para-cloroamfetamina (PCA), che in genere è privo di effetti di tipo psichedelico, di suscitare tali effetti nei modelli animali.

Sebbene la serotonina di per sé non induca effetti allucinogeni, è stato osservato che la somministrazione di dosi eccezionalmente elevate dei suoi precursori, come il triptofano o il 5-idrossitriptofano (5-HTP), o l'iniezione intracerebroventricolare diretta di sostanziali quantità di serotonina nel cervello, suscita risposte di tipo psichedelico in modelli animali. Queste manifestazioni psichedeliche possono essere mitigate dagli inibitori dell'indoletilamina N-metiltransferasi (INMT), che impediscono la bioconversione della serotonina e di altre triptamine endogene in triptamine N-metilate. Tali composti metilati includono N-metilserotonina (NMS; norbufotenina), bufotenina (5-idrossi-N,N-dimetiltriptamina; 5-HO-DMT), N-metiltriptamina (NMT) e N,N-dimetiltriptamina (DMT). In particolare, queste N-metiltriptamine mostrano una lipofilicità significativamente maggiore rispetto alla serotonina, consentendo la loro diffusione nei neuroni serotoninergici e la successiva attivazione dei recettori intracellulari della serotonina 5-HT_2A. Inoltre, la 5-metossitriptamina (5-MT) rappresenta un altro potenziale metabolita della serotonina in grado di indurre effetti di tipo psichedelico negli animali.

Essendo un composto endogeno naturalmente presente nel corpo, si ipotizza che la DMT serva da ligando fisiologico per i recettori intracellulari della serotonina 5-HT_2A, soprattutto considerando che la serotonina stessa non ha la capacità di attivare questi recettori specifici.

Entactogeni

L'MDMA, un entactogeno, funziona principalmente come agente di rilascio della serotonina. Sebbene presenti anche proprietà farmacologiche aggiuntive, incluso il rilascio simultaneo di norepinefrina e dopamina, insieme a un debole agonismo diretto sui recettori della serotonina 5-HT₂, il rilascio di serotonina è fondamentale per i suoi caratteristici effetti entattogeni. Gli entactogeni, esemplificati dall'MDMA, necessitano di differenziazione da altre classi farmacologiche come gli stimolanti (ad esempio, l'anfetamina) e gli psichedelici (ad esempio, l'LSD), nonostante l'MDMA possieda alcune caratteristiche condivise con entrambe le categorie di agenti. La cosomministrazione di inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), che inibiscono il trasportatore della serotonina (SERT) e quindi precludono all'MDMA di indurre il rilascio di serotonina, diminuisce significativamente gli effetti soggettivi dell'MDMA, sottolineando così il coinvolgimento critico della serotonina nelle azioni del farmaco. Gli agenti di rilascio della serotonina, come l'MDMA, provocano aumenti sostanzialmente maggiori delle concentrazioni di serotonina rispetto agli SSRI, risultando in esperienze soggettive più pronunciate. Oltre all'MDMA, sono riconosciuti numerosi altri composti entattogeni.

Sindrome serotoninergica

Elevati livelli di serotonina o l'attivazione di specifici recettori della serotonina possono scatenare la sindrome serotoninergica, una condizione caratterizzata da esiti tossici e potenzialmente letali. Clinicamente, il raggiungimento di tali concentrazioni pericolose è generalmente improbabile attraverso un sovradosaggio di un solo farmaco antidepressivo; piuttosto, tipicamente richiede la somministrazione concomitante di più agenti serotoninergici, come un SSRI combinato con un IMAO, anche entro intervalli di dosaggio terapeutico. Tuttavia, la sindrome serotoninergica può manifestarsi anche a seguito di un sovradosaggio di particolari agonisti dei recettori della serotonina, compresi i composti della serie NBOMe di sostanze psichedeliche serotoninergiche.

Le manifestazioni cliniche della sindrome serotoninergica mostrano un ampio spettro di intensità, con presentazioni più lievi osservate anche a concentrazioni di serotonina non tossiche. Le stime suggeriscono che il 14% dei pazienti con diagnosi di sindrome serotoninergica ha avuto un'overdose di SSRI e il tasso di mortalità associato varia dal 2% al 12%.

Fibrosi cardiaca e altre fibrosi

Alcuni farmaci agonisti serotoninergici sono implicati nell'induzione della fibrosi in tutto il corpo, manifestandosi in particolare come sindrome fibrotica retroperitoneale e fibrosi della valvola cardiaca.

Storicamente, studi epidemiologici hanno stabilito una correlazione tra queste sindromi fibrotiche e tre classi distinte di farmaci serotoninergici. Queste categorie comprendono agenti antiemicranici vasocostrittori serotoninergici (ad esempio ergotamina e metisergide), soppressori dell'appetito serotoninergici (ad esempio fenfluramina, clorfentermina e aminorex) e specifici agonisti dopaminergici antiparkinsoniani che attivano anche i recettori serotoninergici 5-HT_2B. Esempi di questi ultimi includono pergolide e cabergolina, in contrasto con il composto più selettivo per la dopamina, la lisuride.

Simile alla fenfluramina, molti di questi farmaci sono stati ritirati dalla disponibilità commerciale in seguito all'osservazione di un aumento statisticamente significativo di uno o più degli effetti avversi sopra menzionati tra le popolazioni di pazienti. Pergolide serve da esempio pertinente; il suo utilizzo è diminuito considerevolmente dopo che alcuni rapporti del 2003 lo hanno collegato allo sviluppo della fibrosi cardiaca.

Nel gennaio 2007, due studi indipendenti pubblicati sul The New England Journal of Medicine hanno collegato pergolide e cabergolina allo sviluppo di malattie cardiache valvolari. Di conseguenza, la FDA ha ritirato la pergolide dal mercato degli Stati Uniti nel marzo 2007. La cabergolina, tuttavia, è rimasta disponibile perché la sua approvazione negli Stati Uniti riguarda l'iperprolattinemia, non il morbo di Parkinson, e le dosi più basse richieste per il trattamento dell'iperprolattinemia mitigano il rischio di malattia cardiaca valvolare.

Biologia comparata ed evoluzione

Organismi unicellulari

La serotonina svolge diverse funzioni in vari organismi unicellulari. Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) hanno dimostrato tossicità per le alghe. Il parassita gastrointestinale Entamoeba histolytica secerne serotonina, che può indurre diarrea secretoria persistente in alcuni individui. I pazienti infetti mostrano livelli sierici di serotonina significativamente elevati, che si normalizzano dopo la risoluzione dell’infezione. Inoltre, E. histolytica aumenta la sua virulenza in risposta alla serotonina. Questa secrezione di serotonina non solo facilita la diffusione delle entamebe attraverso la diarrea indotta dall'ospite, ma coordina anche il loro comportamento in base alla densità di popolazione, un processo chiamato quorum sensing. Al di fuori dell'intestino dell'ospite, le entamoebe non stimolano il rilascio di serotonina, risultando in concentrazioni di serotonina molto basse. Bassi livelli di serotonina segnalano alle entamoebe che si trovano fuori da un ospite, spingendole a ridurre la virulenza per risparmiare energia. Quando entrano in un nuovo ospite, proliferano nell'intestino e la loro virulenza aumenta quando le cellule enterocromaffini vengono stimolate, portando a concentrazioni elevate di serotonina.

Piante e funghi commestibili

Nell'essiccazione dei semi, la sintesi della serotonina serve ad eliminare l'ammoniaca tossica accumulata. L'ammoniaca è incorporata nella porzione indolica del L-triptofano, che successivamente subisce la decarbossilazione da parte della triptofano decarbossilasi per formare triptamina. La triptamina viene quindi idrossilata da una monoossigenasi del citocromo P450, producendo infine serotonina.

Inoltre, in quanto modulatore significativo del tratto gastrointestinale, la serotonina può essere sintetizzata nei frutti delle piante per accelerare il transito dei semi attraverso il sistema digestivo, analogamente all'azione di vari lassativi derivati ​​​​da semi e frutti. La serotonina è presente nei funghi, nella frutta e nella verdura. Concentrazioni comprese tra 25 e 400 mg/kg, che rappresentano i valori più alti, sono state rilevate nelle noci dei generi noce (Juglans) e noce americano (Carya). Livelli di serotonina compresi tra 3 e 30 mg/kg sono stati identificati in platani, ananas, banane, kiwi, prugne e pomodori. Un ampio spettro di verdure testate contiene concentrazioni moderate di serotonina, tipicamente da 0,1 a 3 mg/kg.

La serotonina è un costituente del veleno presente nell'ortica (Urtica dioica), dove la sua iniezione provoca dolore, in modo simile al suo ruolo nei veleni degli insetti. Inoltre, è presente naturalmente nella Paramuricea clavata, comunemente nota come ventaglio del Mar Rosso.

La serotonina e il triptofano sono stati rilevati nel cioccolato, con le loro concentrazioni che variano in base al contenuto di cacao. La concentrazione più alta di serotonina (2,93 μg/g) è stata osservata nel cioccolato contenente l’85% di cacao, mentre il picco di contenuto di triptofano (13,27–13,34 μg/g) è stato trovato nel cioccolato con il 70–85% di cacao. In particolare, il 5-idrossitriptofano, un intermedio nel percorso di sintesi del triptofano-serotonina, non è stato identificato.

La serotonina stimola e modula lo sviluppo delle radici nell'Arabidopsis thaliana, mostrando diversi effetti dipendenti dalla sua concentrazione.

La serotonina funziona come meccanismo di difesa fitochimica contro i funghi patogeni nelle piante. In caso di infezione da marciume coronale da Fusarium, causato da Fusarium pseudograminearum, il grano (Triticum aestivum) aumenta significativamente la biosintesi del triptofano, portando ad un aumento della produzione di serotonina. Sebbene il ruolo preciso di questa risposta rimanga in gran parte non caratterizzato, il grano sintetizza anche la serotonina durante l'infezione da Stagonospora nodorum, dove è stato osservato che inibisce lo sviluppo delle spore. Il cereale modello Brachypodium distachyon, spesso impiegato come surrogato del grano e di altri cereali coltivati ​​nella ricerca, genera in modo simile serotonina, cumaroil-serotonina e feruloil-serotonina quando esposto a F. graminearum. Questa sintesi conferisce un modesto effetto antimicrobico. In particolare, B. distachione mostra un'elevata produzione di serotonina e dei suoi coniugati in risposta ai ceppi di F che producono deossinivalenolo (DON). graminearum rispetto ai ceppi che non producono DON. Inoltre, Solanum lycopersicum sintetizza numerosi coniugati di aminoacidi, inclusi diversi derivati della serotonina, all'interno delle foglie, degli steli e delle radici in seguito all'infezione da Ralstonia solanacearum.

La serotonina è presente in vari funghi allucinogeni appartenenti al genere Panaeolus.

Sistemi di invertebrati

La serotonina funziona come neurotrasmettitore nel sistema nervoso della maggior parte delle specie animali.

Fisiologia dei nematodi

Ad esempio, nel nematode batterivoro Caenorhabditis elegans, la serotonina viene secreta come molecola di segnalazione in risposta a stimoli favorevoli, come la scoperta di una nuova fonte di cibo o l'incontro tra un maschio e un potenziale compagno. Quando un verme sazio rileva batteri sulla cuticola, il rilascio di dopamina induce una riduzione della locomozione; al contrario, negli individui affamati, viene rilasciata anche la serotonina, attenuando ulteriormente i movimenti dell'animale. Questo duplice meccanismo prolunga la durata che un animale trascorre in prossimità delle risorse alimentari. La serotonina secreta stimola la muscolatura legata all'alimentazione, mentre l'octopamina esercita un effetto inibitorio su questi stessi muscoli. La serotonina si diffonde successivamente a specifici neuroni sensibili alla serotonina, che regolano la percezione dell'animale dell'abbondanza di nutrienti.

Crostacei decapodi

L'iniezione sperimentale di serotonina nelle aragoste suscita comportamenti caratteristici degli individui dominanti, mentre l'octopamina induce comportamenti subordinati. Nei gamberi, una risposta allo spavento può comportare una manovra di fuga con lancio della coda; l'influenza della serotonina su questo comportamento è significativamente modulata dalla gerarchia sociale dell'animale. Nello specifico, la serotonina sopprime la reazione di fuga nei gamberi subordinati ma la aumenta negli esemplari socialmente dominanti o isolati. Questo effetto differenziale è attribuito all’esperienza sociale, che modifica l’espressione relativa dei recettori della serotonina (recettori 5-HT) che esercitano influenze antagoniste sulla risposta di lotta o fuga. L'attività dei recettori 5-HT₁ è predominante negli animali subordinati, mentre i recettori 5-HT₂ esercitano un'influenza maggiore negli individui dominanti.

Presenza in Venoms

La serotonina è un costituente onnipresente che si trova nei veleni degli invertebrati, nelle ghiandole salivari, nei tessuti nervosi e in diversi altri tessuti di tutti i phyla, inclusi molluschi, insetti, crostacei, scorpioni, vari anellidi e cnidari. Il Rhodnius prolixus adulto, un insetto ematofago che si nutre di vertebrati, secerne lipocaline nella ferita dell'ospite durante il processo di alimentazione. Nel 2003, è stato dimostrato che queste lipocaline sequestrano la serotonina, prevenendo così la vasocostrizione e inibendo potenzialmente la coagulazione nell'organismo ospite.

Neurobiologia degli insetti

La serotonina è una molecola conservata evolutivamente, presente in tutto il regno animale. Negli insetti partecipa a processi fisiologici analoghi a quelli del sistema nervoso centrale umano, tra cui la formazione della memoria, la regolazione dell'appetito, i cicli del sonno e la modulazione comportamentale. Circuiti neurali specifici all'interno dei corpi dei funghi mostrano attività serotoninergica.

Acrididae (locuste)

Il comportamento dello sciame di locuste è avviato, anche se non sostenuto, dalla serotonina, il cui rilascio è stimolato dalle interazioni tattili tra gli individui. Questo cambiamento neurochimico altera la preferenza sociale dall’avversione allo stato gregario, facilitando la formazione di gruppi coesi. Inoltre, la presenza di serotonina influenza i processi di apprendimento sia nelle mosche che nelle api.

Implicazioni per gli insetticidi

I recettori 5-HT degli insetti mostrano un'omologia di sequenza con le loro controparti dei vertebrati; tuttavia, sono state osservate notevoli distinzioni farmacologiche. Le risposte farmacologiche dei sistemi degli invertebrati sono considerevolmente meno caratterizzate rispetto a quelle dei sistemi dei mammiferi, stimolando discussioni sul potenziale di sviluppo di insetticidi specie-selettivi mirati a queste differenze.

Biologia degli imenotteri

Il veleno delle vespe e dei calabroni, simile a quello degli scorpioni, contiene serotonina, che induce dolore e infiammazione. Man mano che le formiche Pheidole dentata invecchiano, assumono un numero crescente di compiti nella colonia, rendendo necessaria una maggiore reattività a una gamma più ampia di segnali olfattivi. La ricerca del 2006 ha indicato che questa espansione della reattività olfattiva era correlata a livelli elevati di serotonina e dopamina, ma non di octopamina.

Ditteri

La somministrazione di serotonina aumenta l'aggressività nelle mosche, mentre la deplezione di serotonina riduce la frequenza dei comportamenti aggressivi, pur non eliminandoli del tutto. All'interno dei loro raccolti, la serotonina è fondamentale per la motilità digestiva, facilitando le contrazioni. La serotonina che influenza la funzione della coltura è esogena alla coltura; uno studio del 2012 ha proposto la sua probabile origine all'interno del plesso neurale della serotonina del singanglio toracico-addominale. Nel 2011, è stato identificato un fungo serotoninergico nella Drosophila che collabora con Amnesiac nella formazione della memoria. Uno studio del 2007 ha rivelato che la serotonina promuove l'aggressività nei Ditteri, un effetto mitigato dal neuropeptide F. Questa scoperta era inaspettata, considerando che entrambe le sostanze tipicamente facilitano il corteggiamento, che spesso condivide somiglianze con l'aggressività.

Vertebrati

La serotonina, chimicamente nota come 5-idrossitriptamina (5-HT), è un neurotrasmettitore riconosciuto principalmente per il suo ruolo nei disturbi dell'umore umani. Inoltre, funziona come un neuromodulatore pervasivo sia nelle specie di vertebrati che invertebrati. La serotonina è stata implicata in numerosi sistemi fisiologici, che comprendono la regolazione cardiovascolare, la termoregolazione e varie funzioni comportamentali, come il ritmo circadiano, l’appetito, i comportamenti aggressivi e sessuali, la reattività sensomotoria, l’apprendimento e la sensibilità al dolore. Verrà approfondito il ruolo della serotonina all'interno dei sistemi neurologici e la sua forte associazione con comportamenti specifici dei vertebrati. Inoltre, verranno presentati due casi di studio pertinenti riguardanti lo sviluppo della serotonina nei pesci e nei topi teleostei.

Nei mammiferi, la 5-HT presenta elevate concentrazioni nella substantia nigra, nell'area tegmentale ventrale e nei nuclei del rafe. Concentrazioni inferiori si osservano in altre regioni del cervello e nel midollo spinale. I neuroni 5-HT dei mammiferi sono notevolmente altamente ramificati, suggerendo una prominenza strutturale che consente l'influenza simultanea su più aree del sistema nervoso centrale (SNC); tuttavia, questa caratteristica morfologica è unica per i mammiferi.

Sistema 5-HT nei vertebrati

I vertebrati sono organismi multicellulari appartenenti al phylum Chordata, caratterizzati dalla presenza di una spina dorsale e di un sistema nervoso. Questa classificazione comprende mammiferi, pesci, rettili e uccelli, tra gli altri. Mentre il sistema nervoso umano comprende componenti centrali e periferici, i meccanismi precisi dei neurotrasmettitori nella maggior parte degli altri vertebrati rimangono in gran parte non caratterizzati. Tuttavia, la serotonina è riconosciuta per il suo coinvolgimento nello stress e nelle risposte comportamentali, nonché per la sua importanza nelle funzioni cognitive. L'organizzazione cerebrale della maggior parte dei vertebrati presenta cellule 5-HT situate nel rombencefalo. Inoltre, nei vertebrati non placentari, la 5-HT viene spesso rilevata in altre regioni del cervello, come il prosencefalo basale e il pretetto. Dato che la localizzazione dei recettori della serotonina influenza le risposte comportamentali, si ipotizza che la serotonina partecipi a percorsi distinti nei vertebrati non placentari che sono assenti negli organismi amniotici. Pesci e topi teleostei sono spesso organismi modello utilizzati per studiare la relazione tra serotonina e comportamento dei vertebrati. Sebbene entrambi gli organismi mostrino effetti comportamentali comparabili della serotonina, i meccanismi alla base di queste risposte divergono.

Specie canina

La ricerca sulla serotonina nelle specie canine è limitata. Un singolo studio ha indicato livelli di serotonina più elevati durante l’alba rispetto al tramonto. Al contrario, un’altra indagine non ha trovato alcuna associazione apparente tra i livelli sierici di 5-HT e le risposte comportamentali canine agli stimoli stressanti. Il rapporto urinario serotonina/creatinina nelle cagne ha dimostrato una tendenza al rialzo quattro settimane dopo l’intervento. Inoltre, dopo l'ovarioisterectomia, la serotonina ha mostrato una correlazione positiva sia con il cortisolo che con il progesterone, ma non con il testosterone.

Pesci teleostei

Simile ai vertebrati non placentari, anche i pesci teleostei possiedono cellule 5-HT in varie regioni del cervello, compreso il prosencefalo basale. Danio rerio (pesce zebra) è una specie di teleostei frequentemente utilizzata per studiare la serotonina cerebrale. Nonostante le lacune significative nella comprensione dei sistemi serotoninergici nei vertebrati, la loro importanza nel moderare lo stress e l’interazione sociale è ben consolidata. Si ipotizza che l'arginina vasotocina (AVT) e il fattore di rilascio della corticotropina (CRF) collaborino con la serotonina all'interno dell'asse ipotalamo-ipofisi-interrenale. Questi neuropeptidi influenzano la plasticità dei teleostei, influenzando così la capacità dell'organismo di adattamento e la reattività ambientale. I pesci subordinati nelle gerarchie sociali mostrano un aumento significativo delle concentrazioni di 5-HT. Livelli persistentemente elevati di 5-HT sono associati all'inibizione a lungo termine dell'aggressività nei pesci subordinati.

Mouse

I ricercatori del Dipartimento di Farmacologia e Chimica Medica hanno somministrato farmaci serotoninergici a topi maschi per esaminarne gli effetti comportamentali. I topi alloggiati in isolamento mostrano tipicamente livelli elevati di comportamento agonistico nei confronti dei conspecifici. I risultati dello studio hanno indicato che i farmaci serotoninergici riducevano l'aggressività nei topi isolati, migliorando contemporaneamente l'interazione sociale. Sebbene ciascun trattamento utilizzasse un meccanismo distinto per prendere di mira l’aggressività, alla fine tutti hanno prodotto lo stesso risultato. Sebbene lo studio abbia dimostrato che i farmaci serotoninergici miravano con successo ai recettori della serotonina, non ha chiarito i meccanismi specifici attraverso i quali questi farmaci influenzavano il comportamento, poiché tutti i tipi riducevano costantemente l’aggressività nei topi maschi isolati. Topi aggressivi non sottoposti a isolamento possono mostrare risposte diverse alle alterazioni della ricaptazione della serotonina.

Comportamento

Simile al suo ruolo negli esseri umani, la serotonina è parte integrante della regolazione del comportamento nella maggior parte delle altre specie di vertebrati. Questa funzione regolatoria comprende non solo la risposta e i comportamenti sociali, ma anche la modulazione dell’umore. Le disfunzioni all'interno delle vie serotoninergiche possono portare a fluttuazioni pronunciate dell'umore, nonché a sintomi caratteristici dei disturbi dell'umore, che sono osservabili in una gamma più ampia di specie oltre agli esseri umani.

Interazione sociale

L'aggressività rappresenta una dimensione altamente studiata dell'interazione sociale influenzata dalla serotonina. Il sistema 5-HT regola l'aggressività, poiché i livelli di serotonina possono indurre o inibire comportamenti aggressivi, un fenomeno osservato in specie come topi e granchi. Sebbene questo ruolo regolatore sia ben consolidato, la natura precisa dell’interazione della serotonina (diretta o indiretta) con le regioni del cervello che governano l’aggressività e altri comportamenti rimane poco chiara. Gli studi sui livelli di serotonina rivelano fluttuazioni significative durante le interazioni sociali, che tipicamente sono correlate all’inibizione o alla provocazione di una condotta aggressiva. I meccanismi specifici attraverso i quali la serotonina influenza i comportamenti sociali non sono completamente chiariti, data la notevole variabilità nei percorsi del sistema 5-HT tra le diverse specie di vertebrati.

Risposta agli stimoli

La serotonina svolge un ruolo cruciale nei percorsi di risposta ambientale, insieme ad altri neurotrasmettitori. Nello specifico, è stato implicato nell'elaborazione uditiva all'interno di contesti sociali, data l'interconnessione dei sistemi sensoriali primari e delle interazioni sociali. La serotonina è localizzata all'interno della struttura del collicolo inferiore (IC) del mesencefalo, che è responsabile dell'elaborazione delle interazioni sociali e delle vocalizzazioni specie-specifiche e non specifiche. L'IC riceve anche proiezioni acustiche che trasmettono segnali alle regioni di elaborazione uditiva. La ricerca suggerisce che la serotonina modula le informazioni uditive ricevute dall'IC, influenzando di conseguenza le risposte agli stimoli uditivi. Questa modulazione può avere un impatto sulle risposte comportamentali di un organismo ai segnali uditivi provenienti da specie predatrici o da altre specie significative nel loro ambiente, poiché l'assorbimento di serotonina può influenzare l'aggressività o l'interazione sociale.

Umore

L'umore non è caratterizzato da uno stato emotivo specifico, ma piuttosto dalla sua associazione con uno stato emotivo relativamente duraturo. Il ruolo della serotonina nella regolazione dell'umore è ampiamente riconosciuto in condizioni umane come varie forme di depressione e disturbi bipolari. Le disfunzioni derivanti dall’attività serotoninergica possono contribuire a numerosi sintomi di depressione maggiore, comprese alterazioni dell’umore generale, dei livelli di attività, ideazione suicidaria e disturbi sessuali e cognitivi. Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) costituiscono una classe di farmaci di comprovata efficacia nel trattamento del disturbo depressivo maggiore e rappresentano la categoria di antidepressivi più frequentemente prescritta. Gli SSRI agiscono inibendo la ricaptazione della serotonina, aumentando così la disponibilità di serotonina per l'assorbimento da parte dei neuroni postsinaptici. La ricerca su modelli animali è stata condotta per decenni per chiarire i comportamenti depressivi tra le specie. Un'indagine importante, il test del nuoto forzato (FST), è stata utilizzata per valutare la potenziale efficacia antidepressiva. In questo test, i ratti sono stati posti in un contenitore d'acqua inevitabile e la loro durata di immobilità e i comportamenti attivi (ad esempio, schizzi o arrampicata) sono stati quantificati e confrontati prima e dopo la somministrazione di vari farmaci antidepressivi. È stato osservato che gli antidepressivi che inibiscono specificamente la ricaptazione della norepinefrina (NE) riducono l'immobilità e migliorano selettivamente l'arrampicata, senza influenzare il comportamento del nuoto. Al contrario, gli SSRI hanno anche dimostrato una ridotta immobilità ma un aumento del nuoto, senza influenzare l’arrampicata. Questa ricerca ha sottolineato l'importanza dei test comportamentali per la valutazione degli antidepressivi, poiché possono identificare composti che influiscono sia sui comportamenti fondamentali che sui componenti comportamentali specie-specifici.

Crescita e riproduzione

Nel nematode C. elegans, l'esaurimento artificiale della serotonina o un aumento dei livelli di octopamina suscita comportamenti caratteristici di un ambiente a basso contenuto alimentare: C. elegans diventa più attivo e sia l'accoppiamento che la deposizione delle uova vengono soppressi. Al contrario, un aumento della serotonina o una riduzione dell’octopamina in questo organismo produce gli effetti opposti. La serotonina è indispensabile per il tipico comportamento di accoppiamento dei nematodi maschi e per la propensione ad allontanarsi dalle fonti di cibo alla ricerca di una compagna. I meccanismi di segnalazione serotoninergica che facilitano l'adattamento comportamentale del verme ai rapidi cambiamenti ambientali influenzano la segnalazione simile all'insulina e la via di segnalazione beta del TGF, che governano entrambi i processi di adattamento a lungo termine.

Nella mosca della frutta, l'insulina regola lo zucchero nel sangue e funziona anche come fattore di crescita. Di conseguenza, i neuroni serotoninergici nel moscerino della frutta modulano le dimensioni del corpo adulto influenzando la secrezione di insulina. La serotonina è stata identificata anche come fattore scatenante del comportamento dello sciame nelle locuste. Negli esseri umani, mentre l’insulina governa lo zucchero nel sangue e il fattore di crescita insulino-simile (IGF) regola la crescita, la serotonina controlla il rilascio di entrambi gli ormoni, modulando il rilascio di insulina dalle cellule beta pancreatiche attraverso la sierotonilazione delle proteine ​​di segnalazione GTPasi. L'esposizione agli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) durante la gestazione è stata associata a una ridotta crescita fetale.

C. elegans con carenza di serotonina mostrano una durata riproduttiva estesa, possono sviluppare obesità e occasionalmente mostrano uno sviluppo arrestato allo stadio larvale dormiente.

Invecchiamento e fenotipi legati all'età

La serotonina è riconosciuta per il suo ruolo regolatore nell'invecchiamento, nell'apprendimento e nella memoria. Le prove iniziali a sostegno di questa funzione sono emerse da studi sulla longevità condotti su C. elegans. Durante le prime fasi dell'invecchiamento, i livelli di serotonina aumentano, portando ad alterazioni dei comportamenti locomotori e della memoria associativa. Questo effetto può essere invertito da mutazioni e agenti farmacologici (come mianserina e metiotepina) che inibiscono i recettori della serotonina. Questa scoperta non è in contrasto con l'osservazione che i livelli di serotonina tipicamente diminuiscono nei mammiferi e negli esseri umani durante le fasi successive, ma non iniziali, dell'invecchiamento.

Meccanismi biochimici

Biosintesi

Sia negli animali che negli esseri umani, la serotonina viene sintetizzata dall'amminoacido L-triptofano attraverso un percorso metabolico conciso che coinvolge due enzimi, la triptofano idrossilasi (TPH) e l'amminoacido aromatico decarbossilasi (DDC), insieme al coenzima piridossal fosfato. La reazione catalizzata da TPH rappresenta la fase limitante della velocità all'interno di questa via biosintetica.

La triptofano idrossilasi (TPH) è stata identificata in due isoforme distinte: TPH1, che è presente in vari tessuti, e TPH2, un'isoforma specifica per i neuroni.

La sintesi in laboratorio della serotonina dal triptofano può essere ottenuta utilizzando Aspergillus niger e Psilocybe coprophila come agenti catalitici. La fase iniziale, la conversione del triptofano in 5-idrossitriptofano, prevede l'incubazione del triptofano in una soluzione di etanolo e acqua per sette giorni. Successivamente, viene introdotto acido cloridrico (o un altro acido adatto) per regolare il pH a 3, seguito dall'aggiunta di idrossido di sodio per ottenere un pH di 13 per un'ora. Aspergillus niger funge da catalizzatore per questa prima fase. La fase successiva, che sintetizza la serotonina dall'intermedio 5-idrossitriptofano, richiede l'aggiunta di etanolo e acqua, seguita da un periodo di incubazione di 30 giorni. I due passaggi successivi rispecchiano quelli della prima fase: regolare il pH a 3 con acido cloridrico, quindi innalzarlo a un pH altamente basico pari a 13 con idrossido di sodio per un'ora. Questa particolare fase della reazione è catalizzata dalla Psilocybe coprophila.

La serotonina somministrata per via orale non è in grado di permeare la barriera emato-encefalica, impedendo così il suo ingresso nelle vie serotoninergiche del sistema nervoso centrale. Al contrario, il triptofano e il suo metabolita 5-idrossitriptofano (5-HTP), precursori della sintesi della serotonina, sono in grado di attraversare la barriera ematoencefalica. Questi composti sono accessibili attraverso integratori alimentari e varie fonti alimentari, agendo potenzialmente come efficaci agenti serotoninergici.

La degradazione metabolica della serotonina produce acido 5-idrossiindolacetico (5-HIAA), che viene successivamente eliminato tramite escrezione urinaria. Alcune condizioni neoplastiche, come tumori o cancri, possono portare alla sovrapproduzione di serotonina e 5-HIAA. Di conseguenza, i livelli urinari di questi composti possono essere quantificati per facilitare l'individuazione di tali tumori maligni.

Chimica analitica

L'ossido di indio-stagno è un materiale per elettrodi consigliato per indagini elettrochimiche che coinvolgono concentrazioni di sostanze prodotte, rilevate o consumate da organismi microbici. Nel 1994 è stata sviluppata una tecnica di spettrometria di massa specificatamente per determinare il peso molecolare della serotonina sia naturale che prodotta sinteticamente.

Storia ed etimologia

Per più di un secolo, i fisiologi avevano osservato la presenza di una sostanza vasocostrittrice nel siero in seguito alla coagulazione del sangue. Nel 1935 Vittorio Erspamer, un ricercatore italiano con sede a Pavia, dimostrò che un estratto derivato da cellule enterocromaffini induceva contrazioni intestinali. Inizialmente alcuni ipotizzarono la presenza di adrenalina; tuttavia, due anni dopo, Erspamer la identificò definitivamente come una nuova ammina, che chiamò "enteramina". Successivamente, nel 1948, Maurice M. Rapport, Arda Green e Irvine Page della Cleveland Clinic isolarono un composto vasocostrittore dal siero del sangue. Dato il suo ruolo di agente derivato dal siero che influenza il tono vascolare, l'hanno chiamata serotonina.

Nel 1952, l'enteramina fu identificata come identica alla serotonina. Quando le sue diverse funzioni fisiologiche divennero evidenti, l'abbreviazione 5-HT, derivata dal suo nome chimico 5-idrossitriptamina, acquisì importanza in farmacologia. Denominazioni alternative per la serotonina comprendono 5-idrossitriptamina, enteramina, sostanza DS e 3-(β-amminoetil)-5-idrossiindolo. Betty Twarog e Page identificarono successivamente la serotonina nel sistema nervoso centrale nel 1953. Page riconobbe la ricerca di Erspamer su Octopus vulgaris, Discoglossus pictus, Hexaplex trunculus, Bolinus brandaris, Sepia, Mytilus e Ostrea come fondamentale per comprendere questa sostanza appena caratterizzata. Tuttavia, ha ritenuto che le precedenti scoperte di Erspamer su vari modelli, in particolare quelli che coinvolgevano il sangue di ratto, fossero eccessivamente complicate dalla co-presenza di altri composti bioattivi, inclusi ulteriori agenti vasoattivi.

Effetti negli esseri umani

La somministrazione orale di serotonina alla dose di 100 mg nell'uomo ha provocato vari effetti, tra cui alterazioni della pressione sanguigna, crampi addominali, mialgia e sensazione di sedazione. In particolare, a differenza dei composti psichedelici come l'LSD, non sono stati documentati effetti allucinogeni. Inoltre, altre indagini hanno dimostrato che basse dosi di serotonina per via endovenosa, comprese tra 2 e 6 mg, non hanno avuto alcun impatto sulle letture dell’elettroencefalogramma umano (EEG). Coerentemente con queste osservazioni, è stato affermato che la somministrazione di serotonina negli esseri umani non induce effetti psicoattivi oltre a quelli attribuibili all’ansia, che possono derivare dalle sue significative reazioni avverse periferiche, come disturbi circolatori, altri effetti autonomici ed emesi. Sebbene l'iniezione intracerebroventricolare di serotonina sia stata esplorata in soggetti con gravi disturbi psichiatrici, i dati completi riguardanti le sue proprietà psicoattive rimangono limitati.

Si ipotizza che la serotonina esogena sia eccessivamente idrofila, impedendo il suo passaggio attraverso la barriera emato-encefalica, e mostri una stabilità metabolica insufficiente a causa della rapida degradazione da parte della monoaminossidasi (MAO), precludendo così l'induzione di effetti centrali simili ai farmaci nell'uomo dopo la somministrazione periferica. Al contrario, numerosi analoghi della serotonina strettamente correlati, caratterizzati da una maggiore lipofilicità e stabilità metabolica, come la bufotenina (N,N-dimetilserotonina), 5-MeO-DMT (N,N,O-trimetilserotonina) e 5-MeO-AMT (α,O-dimetilserotonina)—dimostrano attività e suscitano significativi effetti mediati a livello centrale nei soggetti umani. Questi composti funzionano come agonisti non selettivi dei recettori della serotonina, simili alla serotonina stessa, e sono classificati come psichedelici serotoninergici a causa della loro attivazione del recettore della serotonina 5-HT_2A. Sebbene l'α-metilserotonina sia stata sottoposta ad approfonditi studi nella ricerca preclinica, la sua valutazione nei soggetti umani rimane non documentata.

Riferimenti

• Spettro di spettrometria di massa della 5-idrossitriptamina.
• Dati sul legame delle proteine e della serotonina all'interno della banca dati delle proteine (PDB).
• PsychoTropicalResearch: recensioni complete sui farmaci serotoninergici e sulla sindrome serotoninergica.
• Caratteristica "Molecola del mese" dell'Università di Bristol: la serotonina.
• Scientific American: "60-Second Psych: No Fair! Il mio livello di serotonina è basso" (archiviato il 9 dicembre 2023).
• Interpretazione del test della serotonina tramite ClinLab Navigator (archiviato il 1° febbraio 2010).