Însulîn (ji Latînî insula 'Girave') hormonek peptîd e ku ji hêla şaneyên beta ve di nav Giravên pankreasê de tê sentez kirin, û hilberîna wê di mirovan de ji hêla gena însulînê (INS) ve tê kod kirin. Ew wekî hormona anabolîk a sereke ya laş tevdigere. Rola wê ya sereke rêkxistina Metabolîzma karbohîdrat, lîpîd û proteînan e, bi hêsankirina vegirtina glukozê ji Xwînê ber bi şaneyên Kezeba Reş, rûn û Masûlkên îskeletê ve. Di nav van tevnikan de, glukoza vegirtî tê veguherandin an glîkojenê bi rêya glîkojenezê an jî trîglîserîdan bi rêya lîpojenezê; bi awayekî balkêş, di Kezeba Reş de, her du veguherîn çêdibin. Konsantrasyonên bilind ên însulînê di Xwînê de bi awayekî girîng hilberîn û derxistina glukozê ya Kezeba Reş asteng dikin. Herwiha, însulîna di gerîdeyê de bandorê li senteza proteînan dike di cûrbecûr tevnikan de. Ji ber vê yekê, ew wekî hormonek anabolîk tevdigere, veguherîna molekulên piçûk ên di gerîdeyê de ber bi makromolekulên şaneyî yên mezin ve pêşve dibe. Berovajî, astên kêm ên însulînê di Xwînê de katabolîzma berfireh çêdikin, bi taybetî bandorê li rûnê laşê yê depokirî dike.
Însulîn (; ji Latînî insula 'Girave') hormonek peptîd e ku ji hêla şaneyên beta yên Giravên pankreasê ve tê hilberandin û di mirovan de ji hêla gena însulînê (INS) ve tê kod kirin. Ew hormona anabolîk a sereke ya laş e. Ew Metabolîzma karbohîdrat, rûn û proteînan rêk dixe, bi pêşvebirina vegirtina glukozê ji Xwînê ber bi şaneyên Kezeba Reş, rûn û Masûlkên îskeletê ve. Di van tevnikan de, glukoza vegirtî tê veguherandin an glîkojenê, bi rêya glîkojenezê, an jî rûnan (trîglîserîdan), bi rêya lîpojenezê; di Kezeba Reş de, glukoz tê veguherandin her duyan. Hilberîn û derxistina glukozê ji hêla Kezeba Reş ve bi awayekî xurt ji hêla konsantrasyonên bilind ên însulînê di Xwînê de tê asteng kirin. Însulîna di gerîdeyê de herwiha bandorê li senteza proteînan dike di cûrbecûr tevnikan de. Ji ber vê yekê, ew hormonek anabolîk e, veguherîna molekulên piçûk ên di Xwînê de ber bi molekulên mezin di şaneyan de pêşve dibe. Însulîna kêm di Xwînê de bandorek berevajî heye, katabolîzma berfireh pêşve dibe, bi taybetî ya rûnê laşê yê Rezerv.
Şaneyên beta hestiyariyê li hember konsantrasyonên glukozê yên Xwînê nîşan didin, însulînê di bersiva hîperglîkemiyê de diherikînin nav Xwînê û derxistina wê asteng dikin dema astên glukozê kêm in. Senteza însulînê herwiha ji hêla glukozê ve tê modul kirin; konsantrasyonên bilind ên glukozê hilberîna însulînê teşwîq dikin, lê astên kêm dibin sedema kêmkirina sentezê. Însulîn vegirtin û Metabolîzma glukozê ya şaneyî hêsan dike, wekî encam glukoza Xwînê kêm dike. Berovajî, şaneyên Alfa yên cîran, ku ji hêla çalakiya şaneyên beta ve têne bandor kirin, glukagonê diherikînin nav Xwînê bi Nexşeya berevajî: derxistin di dema hîpoglîkemiyê de zêde dibe û kêm dibe dema konsantrasyonên glukozê bilind in. Glukagon glukoza Xwînê bilind dike bi teşwîqkirina glîkojenolîz û glukoneogeneza Kezeba Reş. Derxistina hevrêz a însulîn û glukagonê nav Xwînê, di bersiva konsantrasyona glukozê ya Xwînê de, Mekanîzma sereke ya hemostaza glukozê pêk tîne.
Çalakiya însulînê ya kêm an tunebûyî dibe sedema Nexweşiya Şekir, rewşek bijîjkî ku bi astên bilind ên glukoza xwînê (hîperglîsemî) tê nîşankirin. Ev Nexweşî bi du awayên Bingehîn derdikeve holê. Di Nexweşiya Şekir a tîpa 1 de, reaksiyonek otoîmmun dibe sedema hilweşandina şaneyên beta, bi vî awayî senteza însulînê û derdana wê nav xwînê asteng dike. Berevajî, di Nexweşiya Şekir a tîpa 2 de hilweşandina şaneyên beta kêmtir giran e li gorî tîpa 1, û ev yek ji pêvajoyek otoîmmun nayê hesibandin. Di şûna wê de, amîloîd di nav giravokên pankreasê de kom dibe, ku tê texmîn kirin ku avahiya wan a anatomîkî û fonksiyona wan a fîzyolojîkî xera dike. Digel ku patogeneza rastîn a Nexweşiya Şekir a tîpa 2 bi tevahî nehatiye zelalkirin, faktorên alîkar têne zanîn ku di nav de nifûsek kêm a şaneyên beta yên giravokê, fonksiyona derdanê ya xisar a şaneyên beta yên giravokê yên saxmayî, û berxwedana însulînê ya vehûnên derdorê hene. Nexweşiya Şekir a tîpa 2 herwiha bi derdana glukagonê ya zêde tê nîşankirin, ku ji hêla konsantrasyonên glukoza xwînê ve nayê bandor kirin û bersivê nade wan. Lê belê, însulîn di bersiva glukoza xwînê de berdewam dike ku nav xwînê were derdan. Wekî encam, glukoz di nav xwînê de kom dibe.
Proteîna însulînê ya mirovan ji 51 asîdên amînoyî pêk tê û girseyek molekulî ya 5808 Da heye. Ew wekî heterodîmerek heye, ku ji zincîrek A û zincîrek B pêk tê, ku bi girêdanên dîsulfîdî bi hev ve girêdayî ne. Avahiya însulînê di nav Cureyên cûda yên ajalan de guhertinên piçûk nîşan dide. Ji ber van cûdahiyên nav-Cureyî, însulîna ku ji çavkaniyên ajalan ên ne-mirovan tê wergirtin, di metabolîzma karbohîdratan de bandorek hinekî cûda nîşan dide li gorî însulîna mirovan. Însulîna berazan, ku bi taybetî dişibe hevtayê xwe yê mirovan, bi berfirehî ji bo dermankirina kesên bi Nexweşiya Şekir a tîpa 1 dihat bikaranîn berî hilberîna mezin a însulîna mirovan bi rêya teknolojiyên DNA rekombînant.
Însulîn xwedî taybetmendiya Bûyînê ye ku hormona peptîdê ya yekem hatiye nasîn. Di sala 1921an de, Frederick Banting û Charles Best, ku lêkolînên xwe di laboratuvara John Macleod de li Zanîngeha Torontoyê dikirin, bi serfirazî însulîn ji vehûnên pankreasê yên kûçikî veqetandin. Frederick Sanger paşê di sala 1951an de rêzeya wê ya asîdên amînoyî ya tevahî zelal kir, însulîn wekî yekem proteîn nîşan kir ku bi tevahî hatiye rêzekirin. Dorothy Hodgkin di sala 1969an de avahiya Krîstal a însulîna di rewşa Hişk de destnîşan kir. Herwiha, însulîn yekem proteîn bû ku hem bi kîmyewî hate sentez kirin û hem jî bi karanîna teknolojiya DNA rekombînant hate çêkirin. Ew di Lîsteya Model a Dermanên Bingehîn a WHO de cih digire, ku girîngiya wê wekî dermanek Bingehîn di nav pergalên lênihêrîna tenduristiyê yên bingehîn de destnîşan dike.
Rêgeha Pêşveçûnê û Belavbûna Nav-Cureyî
Koka molekular a însulînê dibe ku zêdetirî mîlyarek salî be, ku digihîje eukaryotên yekşaneyî yên herî kevn. Wêdetirî qraliyeta ajalan, proteînên mîna însulînê di kîvark û protîstan de hatine nasîn.
Di piraniya vertebratan de, însulîn ji aliyê şaneyên beta ve di nav giravokên pankreasê de tê sentez kirin, lê hin masîyên teleost wê di laşê Brockmann de çêdikin. Bi taybetî, kûçikên deryayê yên bijehr, bi taybetî Conus geographus û Conus tulipa, formên însulînê yên guhertî di nav kokteylên jehra xwe de bi kar tînin da ku masîyên biçûk bêbandor bikin. Ev toksîna însulînê, ku ji aliyê avahiyê ve zêdetir dişibe însulîna masîyan ji însulîna endojen a kûçikan, asta glukoza xwînê ya nêçîrê kêm dike, bi vî awayî wan hêdî dike.
Hilberîn
Di memikan de, însulîn bi taybetî ji aliyê şaneyên beta yên giravokên pankreasê ve tê hilberandin, dema ku di hin masîyan de, ew ji laşê Brockmann derdikeve. Senteza însulîna mirovan ji aliyê gena INS ve tê rêvebirin, ku li ser kromozoma 11-an cîh digire. Rodent du genên însulînê yên fonksiyonel hene: yek homologek piraniya genên memikan e (Ins2), û ya din kopiyek retroposed e, ku rêzikek promotor dihewîne lê intron tune ye (Ins1). Transkrîpsiyona gena însulînê di bersiva glukoza xwînê ya bilind de zêde dibe, pêvajoyek ku bi giranî ji aliyê faktorên transkrîpsiyonê ve tê rêvebirin ku bi rêzikên zêdeker ve nêzîkî 400 cotên bazê li jorê cîhê destpêka transkrîpsiyona genê girêdidin.
Faktorên transkrîpsiyonê yên sereke ku derdana însulînê birêve dibin PDX1, NeuroD1, û MafA di nav de ne.
Di şert û mercên glukoza kêm de, PDX1 (proteîna homeobox a pankreas û duodenal 1) li derdora nukleusê dimîne ji ber têkiliya wê bi HDAC1 û HDAC2 re, ku dibe sedema kêmkirina derdana însulînê. Berovajî, astên glukoza xwînê yên bilind fosforîlasyona PDX1 teşwîq dikin, ku veguhestina wê ya nukleerî û paşê girêdana bi elementa A3 re di nav promotora însulînê de bilez dike. Piştî veguhestinê, PDX1 bi hev-aktîvatorên HAT p300 û SETD7 re têkilî datîne. PDX1 bandorê li guhertinên hîstonê dike bi rêya asetîlasyon, deasetîlasyon, û metîlasyonê, û herwiha tê ragihandin ku glukagonê tepeser dike.
NeuroD1, ku wekî β2 jî tê nasîn, eksosîtoza însulînê di şaneyên β yên pankreasê de birêve dibe bi rasterast teşwîqkirina îfadeya genên ku ji bo vê pêvajoyê girîng in. Dema ku bi gelemperî sîtosolîk e, β2 di bersiva glukoza bilind de ji aliyê OGT ve glîkosîlasyonê û/an jî ji aliyê ERK ve fosforîlasyonê derbas dike, ku veguhestina wê ya nukleerî dide destpêkirin. Di nav nukleusê de, β2 bi E47 re heterodîmerîze dibe, bi elementa E1 ya promotora însulînê ve girêdide, û hev-aktîvatorê p300, ku β2 asetîlat dike, dicivîne. Herwiha, β2 dikare bi faktorên transkrîpsiyonê yên din re têkilî danîne da ku gena însulînê aktîv bike.
MafA hilweşîna proteazomal derbas dike dema ku astên glukoza xwînê kêm in. Konsantrasyonên glukozê yên bilind dibin sedema glîkosîlasyona proteînek nenas, ku paşê wekî faktorek transkrîpsiyonê ji bo MafA bi rêya mekanîzmayek nenas tevdigere, ku dibe sedema veguhestina MafA ji şaneyê derve. Paşê, MafA dîsa vediguheze nav nukleusê, li wir ew bi elementa C1 ya promotora însulînê ve girêdide.
Ev faktorên transkrîpsiyonê di nav toreke rêkûpêk a tevlihev de bi hev re dixebitin. Hîperglîsemiya demdirêj dikare kapasîteyên girêdanê yên van proteînan xirab bike, wekî encam derdana însulînê kêm bike û bibe sedema Nexweşiya Şekir. Ev kêmkirina çalakiya girêdanê dibe ku ji ber stresa oksîdatîf a ku ji hêla glukozê ve hatî çêkirin be, û tê ragihandin ku antîoksîdan derdana însulînê ya kêmkirî di şaneyên beta yên pankreasê yên glukotoksîk de kêm dikin. Herwiha, molekulên sînyalê yên stresê û cureyên oksîjenê yên reaktîf gena însulînê asteng dikin bi têkilî danîn bi faktorên transkrîpsiyonê bi xwe û kofaktorên wan ên girêdanê re.
Herêma promotorê ya gena însulînê ya mirovan çend rêzikên rêkûpêk dihewîne ku bi faktorên transkrîpsiyonê yên taybetî ve girêdidin. Bi gelemperî, qutiyên A bi faktorên Pdx1 re Têkilî danîn, qutiyên E bi NeuroD re, qutiyên C bi MafA re, û hêmanên bersivdana cAMP bi CREB re. Zêdetir, hêmanên bêdengker niha ne, ku transkrîpsiyonê asteng dikin.
Sentez
Însulîn di destpêkê de wekî prep însulîn, proteînek pêşeng a neçalak ku ji 110 asîdên amînoyî pêk tê, tê sentez kirin. Ev prep însulîn di nav retîkûlûma endoplazmî ya zirav (RER) de wergera rasterast derbas dike, ku peptîdaza sînyalê paşê peptîda xwe ya sînyalê jê dike, û proînsulînê çêdike. Di dema pêvajoya pêçandina proînsulînê de, termînên wê yên dijber, ku wekî "zincîra A" û "zincîra B" têne binavkirin, bi sê girêdanên dîsulfîdî ve bi hev ve girêdayî dibin. Paşê, proînsulîna pêçandî di amûra Golgî re derbas dibe û di nav vezîkulên derdanê yên taybetî de, ku wekî granûl jî têne zanîn, tê pêçandin. Di nav van granûlan de, proînsulîn ji hêla proproteîn konvertaz 1/3 û proproteîn konvertaz 2 ve şikestina proteolîtîk derbas dike, ku beşa navendî ya proteînê, ku jê re "C-peptîd" tê gotin, jê dike. Di encamê de, karboksîpeptîdaz E rakirina du cot asîdên amînoyî ji termînên proteînê hêsan dike, ku di encamê de însulîna çalak çêdibe, ku bi zincîrên xwe yên A û B yên ku niha bi du girêdanên dîsulfîdî ve bi hev ve girêdayî ne, tê nasîn.
Însulîna gihîştî ya bi vî awayî çêbûyî di nav granûlên gihîştî de tê hilanîn, li benda teşwîqên metabolîk ên taybetî (mînak, leusîn, argînîn, glukoz, û manoz) û çalakkirina rehê vagal dimîne da ku derdana wê ya ekzosîtozê ji şaneyê ber bi gera sîstemîk ve bide destpêkirin.
Lêkolîn destnîşan dike ku însulîn û proteînên wê yên têkildar di nav mejî de têne sentez kirin, û kêmbûna konsantrasyonên van proteînan bi Nexweşiya Alzheimer re têkildar in.
Derdana însulînê zêdetir ji hêla çalakkirina reseptorê beta-2 ve tê teşwîq kirin û ji hêla çalakkirina reseptorê alfa-1 ve tê tepeser kirin. Herwiha, di dema serdemên stresa fîzyolojîk de, kortîzol, glukagon, û hormona mezinbûnê bandorên antogonîstîk li ser çalakiyên însulînê dikin. Zêdetir, însulîn derdana asîdên rûnê yên ku ji hêla lîpaza hestiyar a hormonê ve di nav vehûna qelew de têne navbeynkarî kirin, tepeser dike.
Avahî
Di destpêkê de, Hormon wekî yekîneyên kîmyewî yên nisbeten biçûk dihatin hesibandin; lê belê, însulîn, wekî yekem Hormon a peptîdî ku Avahîya wê hate zelalkirin, pir mezintir derket. Yekîneyek monomêrîk a însulîna mirovan ji 51 Asîdên amînoyî pêk tê û Girseya wê ya molekulî 5808 Da ye. Formula wê ya molekulî C257H383N65O77S8 ye. Ji aliyê Avahîyê ve, ew dîmerek e ku ji du zincîrên peptîdî pêk tê, ku wekî zincîra A û zincîra B têne binavkirin, û bi du girêdanên dîsulfîdî ve bi hev ve girêdayî ne. Zincîra A 21 Asîdên amînoyî dihewîne, dema ku zincîra B ji 30 bermahiyan pêk tê. Van girêdanên dîsulfîdî yên nav-zincîrî di navbera bermahiyên sîsteînê de li pozîsyonên A7-B7 û A20-B19 têne damezrandin. Girêdanek dîsulfîdî ya nav-zincîrî ya din Di nav de zincîra A de heye, ku bermahiyên sîsteînê li pozîsyonên A6 û A11 girêdide. Zincîra A du herêmên α-helîkî yên antîparalel nîşan dide ku ji A1-A8 û A12-A19 dirêj dibin. Berevajî, zincîra B xwedî α-helîksek navendî ye (ku bermahiyên B9-B19 dihewîne), ku ji aliyê girêdanên dîsulfîdî ve hatiye dorpêçkirin, û du β-pel (ku B7-B10 û B20-B23 vedigirin).
Rêzeya Asîdên amînoyî yên însulînê Parastina Xwezayê ya berbiçav nîşan dide, ku di nav Cureyên cûda de tenê guhertinên piçûk destnîşan dike. Mînak, însulîna Gakuvî ji însulîna mirovan tenê bi sê bermahiyên Asîdên amînoyî cuda dibe, dema ku însulîna beraz tenê bi yekî cuda ye. Bi taybetî, însulîna ku ji hin Cureyên Masîyan tê wergirtin, xwedî Avahîya têra xwe ya wekhev e bi însulîna mirovan re ku di mirovên nexweş de bandorek klînîkî çêbike. Herwiha, însulîna ku di hin bêmovikan de tê dîtin, xwedî wekheviyek rêzeyî ya berbiçav e bi însulîna mirovan re û bersivên fîzyolojîkî yên berawirdî çêdike. Ev homolojîya berbiçav di nav rêzeyên însulînê yên Cureyên cihêreng de, Parastina Xwezayê ya wê ya pêşveçûnê ya girîng di tevahiya fîlogenîya ajalan de destnîşan dike. Berovajî, C-peptîda proînsulînê guherbarîyek nav-Cureyî ya pir mezintir nîşan dide; Her çend ew jî wekî Hormonek tevdigere, rola wê duyemîn tê hesibandin.
Di nav de laş de, însulîn wekî heksamer, ku ji şeş molekulên însulînê pêk tê, tê sentezkirin û hilanîn, Her çend Form a wê ya biyolojîkî ya çalak monomêr e. Ev Tevlihev a heksamêrîk xwedî Girseya molekulî ya nêzîkî 36000 Da ye. Şeş molekulên pêkhatî di sê yekîneyên dîmêrîk de têne rêzkirin, ku Avahîyek sîmetrîk Form dikin. Taybetmendiyek Avahî ya krîtîk hebûna atomên zîncê (Zn2+) ye ku li ser eksena Sîmetrîyê cih digirin, her yek ji wan ji aliyê sê molekulên avê û sê bermahiyên hîstîdînê ve li pozîsyona B10 têne koordînekirin.
Heksamera însulînê formek neçalak û stabîl e ku însulîna pir reaktîf diparêze û hebûna wê misoger dike. Veguherîna di navbera heksamer û monomer de di pêşxistina formûlasyonên însulînê yên ji bo derzîkirinê de girîngiyek bingehîn e. Digel ku heksamer îstîqrara bilindtir nîşan dide, ku ji bo sepanên pratîkî bikêr e, monomer wekî ajanek dermankirinê yê bi awayekî girîng zûtir-çalak tevdigere ji ber têkiliya berevajî ya di navbera rêjeya belavbûnê û mezinahiya parçikan de. Çalakiya bilez a monomerê dihêle ku derziyên însulînê nêzîkî demên xwarinê bêne kirin, bi vî awayî nermbûna plansaziyê ji bo kesên bi Nexweşiya Şekir re zêde dike. Herwiha, însulîn ji kombûnê re hesas e, şêlên beta yên fîbrîlar ên hevûdu çêdike, ku dikare bibe sedema amîloîdoza derzîkirinê û depokirina demdirêj asteng bike.
Fonksiyon
Derdan
Şaneyên Beta yên di nav giravokên Langerhans de însulînê bi pêvajoyek du-qonaxî derdixin. Qonaxa destpêkê ya derdanê bi konsantrasyonên glukozê yên xwînê yên bilind zû dest pê dike û bi gelemperî ji bo nêzîkî 10 deqîqeyan didome. Qonaxa duyemîn a paşîn derdanek domdar, gav bi gav a vezîkulên nû-sentezkirî vedihewîne, ku serbixwe ji astên glukozê tê tetikandin û di nav 2 heta 3 saetan de digihîje Lûtke / Qopçika xwe. Hebûna van her du qonaxên cûda yên derdana însulînê hebûna nifûsên cihêreng an "komên" granûlên însulînê nîşan dide. Di dema qonaxa yekem a ekzosîtoza însulînê de, piraniya granûlên ji bo derdanê amadekirî piştî navxweyîkirina kalsiyûmê têne derxistin. Vê berhevoka taybetî ya granûlan wekî Koma Bi Hêsanî Tê Derxistin (RRP) tê binavkirin. Granûlên RRP ji %0.3-0.7 ê tevahiya nifûsa granûlên însulîn-hewandî pêk tînin û nêzîkî parzûna plazmayê ne. Berevajî, qonaxa duyemîn a ekzosîtozê hewcedariya seferberkirina granûlan ber bi parzûna plazmayê ve û amadekirina wan a berê ji bo derdanê dike. Wekî encam, rêjeya qonaxa duyemîn a derdana însulînê ji hêla leza ku van granûlan ji bo derxistinê amade dibin ve tê destnîşankirin. Vê komê wekî Rezerva Komê (RP) tê binavkirin. RP li gorî RRP rêjeyek derdanê ya hêdîtir nîşan dide, bi rêjeyên çavdêrîkirî yên 18 granûl/deqe ji bo RRP û 6 granûl/deqe ji bo RP. Derdana însulînê ya qonaxa yekem a kêmkirî dibe ku nîşana herî zû ya fonksiyona şaneya beta ya naskirî be ku destpêka Nexweşiya Şekir a tîpa 2 nîşan dide. Hem derdana qonaxa yekem û hem jî hestiyariya însulînê wekî nîşaneyên prognostîk ên serbixwe ji bo Nexweşiya Şekir tevdigerin.
Qonaxa destpêkê ya derdana însulînê bi rêzeya bûyerên jêrîn tê taybetmendîkirin:
- Glukoz bi rêya veguhezkarên glukozê, bi taybetî GLUT 2, di nav şaneyên β de derbas dibe. Dema ku astên glukozê yên xwînê kêm in, glukozek hindik dikeve nav şaneyên β; Berovajî, konsantrasyonên glukozê yên xwînê yên bilind ketina mîqdarên girîng ên glukozê nav van şaneyan hêsan dikin.
- Dema ku glukoz dikeve nav şaneya β-yê, ew bi alîkariya glukokînazê (heksokînaz IV) tê fosforîzekirin û dibe glukoz-6-fosfat (G-6-P). Berevajî heksokînazên I-III yên ku di şaneyên din de têne dîtin, glukokînaz ji hêla G-6-P ve nayê astengkirin. Ev taybetmendî piştrast dike ku giraniya G-6-P ya di nav şaneyê de rasterast bi giraniya glukoza xwînê ya heyî re têkildar e.
- Piştî wê, glukoz-6-fosfat dikeve rêça glîkolîtîk û paşê, bi reaksiyona pîrûvat dehîdrogenazê, derbasî çerxa Krebs dibe. Di nav çerxa Krebs de, oksîdasyona asetîl CoA, ku wekî kirdeya çerxê kar dike, gelek molekulên ATP yên bi enerjî bilind çêdike, wekî encam rêjeya ATP:ADP ya di nav şaneyê de bilind dike.
- Rêjeyek bilind a ATP:ADP ya di nav şaneyê de dibe sedema girtina kanala potasyûmê ya SUR1/Kir6.2 ya hestiyar bi ATP. Ev pêvajo derketina îyonên potasyûmê (K+) ji şaneyê bi rêya difuzyona hêsankirî asteng dike, û dibe sedema berhevkirina îyonên potasyûmê di nav şaneyê de. Wekî encam, jîngeha hundirîn a şaneyê li gorî derve kêmtir neyînî dibe, û di dawiyê de dibe sedema depolarîzasyona rûxara parzûna şaneyê.
- Piştî depolarîzasyonê, kanalên îyonên kalsiyûmê (Ca2+) yên bi voltajê ve girêdayî çalak dibin, û rê didin ku îyonên kalsiyûmê bi rêya difuzyona hêsankirî bikevin nav şaneyê.
- Giraniya îyonên kalsiyûmê yên sîtozolîk dikare bi serbestberdana kalsiyûmê ji embarên di nav şaneyê de jî zêde bibe, ev pêvajo bi çalakbûna receptorên ryanodînê ve tê rêvebirin.
- Giraniya îyonên kalsiyûmê di sîtozola şaneyên beta de dikare bi çalakbûna fosfolîpaz C jî bilind bibe, ku bi girêdana lîgandek derveyî şaneyê (mînak, hormon an neurotransmîter) bi reseptorek parzûnê ya bi proteîna G ve girêdayî tê destpêkirin. Ev enzîm fosfolîpîda parzûnê ya fosfatîdîlînozîtol 4,5-bîsfosfatê dike du perçe: înozîtol 1,4,5-trîsfosfat (IP3) û dîasîlglycerol. Paşê, IP3 bi proteînên reseptorê yên ku li ser parzûna retîkûlûma endoplazmîk (ER) ne, ve girêdide. Ev girêdan serbestberdana îyonên Ca2+ ji ER-ê bi rêya kanalên bi IP3 ve girêdayî hêsan dike, bi vî awayî giraniya kalsiyûmê ya sîtozolîk zêde dike, bêyî ku asta glukoza xwînê bilind be. Stimulasyona parasîmpatîk a giravokên pankreasê vê rêçê bikar tîne da ku derdana însulînê di nav xwînê de zêde bike.
- Ev bilindbûna girîng a giraniya îyonên kalsiyûmê yên sîtozolîk, eksosîtoza însulîna berê hatî sentezkirin dide destpêkirin, ku di nav vezîkulên derdanê yên di nav şaneyê de tê hilanîn, ber bi nav xwînê ve.
Ev rêçe mekanîzmaya sereke ya derdana însulînê ye. Madeyên din ên ku ji bo teşwîqkirina derdana însulînê têne zanîn, asîdên amînoyî argînîn û leusînê dihewînin, asetîlkolîna ku bi rêya stimulasyona parasîmpatîk tê berdan (bi rêça fosfolîpaz C dixebite), sulfonîlurea, kolekîstokînîn (CCK), ku ew jî bi rêya fosfolîpaz C tevdigere, û înkretînên ji rûvî têne, di nav de peptîda mîna glukagon-1 (GLP-1) û peptîda însulînotropîk a girêdayî glukozê (GIP).
Derxistina însulînê ji aliyê norepînefrîn (noradrenalîn) ve bi awayekî girîng tê Paşve çûn, ev yek dibe sedema bilindbûna asta glukoza xwînê di dema stresê de. Derxistina katekolamînê ji pergala demarî ya sempatîk bandorên nakok li ser derxistina însulînê ya şaneyên beta dike, ji ber ku ew ji aliyê receptorên adrenerjîk ên Alfa2 ve tê astengkirin lê ji aliyê receptorên adrenerjîk ên Beta2 ve tê teşwîqkirin. Wekî encam, lêketina giştî ya norepînefrînê ji înnervasyonên sempatîk û epînefrînê ji rijênên adrenal li ser derxistina însulînê astengker e, bi giranî ji ber serdestiya çalakkirina receptorên adrenerjîk ên Alfa.
Gava ku asta glukoza xwînê vedigere asta xwe ya fîzyolojîk, derxistina însulînê ji şaneyên beta hêdî dibe an jî disekine. Ger asta glukoza xwînê ji vê sînorê dakeve, nemaze heya astên pir kêm, hormonên hîperglîsemîk (bi giranî glukagon ji şaneyên Alfa yên giravokên pankreasê) derxistina glukozê nav xwînê ji rezervên glîkojenê yên Kezeba Reş teşwîq dikin, digel ku glukoneogenez vê pêvajoyê temam dike ger depoyên glîkojenê xilas bibin. Bi Bilindîkirina glukoza xwînê, ev hormonên hîperglîsemîk bi bandor hîpogîlsemiya ku dibe ku jiyanê bixe xeterê, pêşî lê digirin an jî rast dikin.
Derxistina însulînê ya qonaxa yekem a têkçûyî di dema ceribandinek toleransa glukozê de tê dîtin, ku bi asta glukoza xwînê ya bi awayekî girîng bilindkirî 30 deqe piştî vexwarina barek glukozê (75 an 100 g) tê diyar kirin, li dû wê Paşve çûnek gav bi gav di nav 100 deqîqeyên paşîn de, lê dîsa jî du demjimêran piştî destpêka ceribandinê li ser 120 mg/100 mL dimîne. Berovajî, di kesên saxlem de, asta glukoza xwînê heya encama ceribandinê normal dibe (û dibe ku tewra rastkirinek piçûk jî nîşan bide). Pêlek însulînê ya destpêkê 'bersivek yekem' e ji bo glukoza xwînê ya bilindkirî; ev bersiv takekesî û taybetî bi dozê ye, tevî texmînên berê ku ew tenê taybetî bi celebê xwarinê bû.
Lerizîn
Di dema herrisandinê de, bi gelemperî yek heya du demjimêran piştî xwarinê, derxistina însulînê ya pankreasê ne berdewam e lê bi periyodîtek 3-6 deqîqeyan dilerize, di navbera konsantrasyonên însulînê yên xwînê de ku ji nêzîkî 800 pmol/L derbas dibin û di bin 100 pmol/L de dadikevin (wekî ku di mişkan de hatiye dîtin) diguhere. Tê texmîn kirin ku ev nexşeya lerizînê pêşî li kêmkirina receptorên însulînê di şaneyên armanc de digire û derxistina însulînê ya Kezeba Reş ji xwînê hêsan dike. Wekî encam, ev derxistina pulsî ji bo rêveberiya dermanên teşwîqker ên însulînê JGirîng e, ji ber ku konsantrasyonek însulînê ya xwînê ya lerizîn, ne asta bilind a berdewam, armanca dermankirinê ya îdeal e. Radestkirinek wusa rîtmîk dikare bi rêveberiya însulînê ya pulsî li şîndemara portal, pergalên radestkirinê yên sivik-aktîfkirî, an veguheztina şaneyên giravokê nav Kezeba Reş were pêk anîn.
Asta însulînê ya xwînê
Konsantrasyonên însulînê yên xwînê dikarin bi karanîna yekîneyên navneteweyî (mînak, μIU/mL) an konsantrasyonên molar (mînak, pmol/L) werin pîvandin, digel ku 1 μIU/mL wekhevî 6.945 pmol/L ye. Astên însulînê yên xwînê yên di navbera xwarinan de bi gelemperî di navbera 8-11 μIU/mL (57-79 pmol/L) de diguhere.
Veguheztina Sînyalê
Bandorên fîzyolojîk ên însulînê dest pê dikin dema ku ew bi reseptora însulînê (IR) ve girêdide, ku ev proteînek parzûnî ya yekbûyî ye û li ser rûxara şaneyê cih digire. Ev reseptor ji binyekeyên Alfa (α) û beta (β) pêk tê, yên ku bi gelemperî li hev dicivin û homodîmerek çêdikin. Însulîn bi taybetî bi binyekeyên α yên derveyî şaneyê yên vê Tevlihevê homodîmerî ve girêdide, çalakiya tîrozîn kînazê ya hundirîn a binyekeyên β çalak dike. Ev çalakbûn dibe sedema otophosphorylasyona binyekeyên β, û li dû wê phosphorylasiyona proteînên hundirîn ên ku wekî substratên reseptora însulînê (IRS) têne binavkirin. Phosphorylasyona proteînên IRS dest bi kaskadek Tevlihev a veguheztina Sînyalê dike, ku di çalakbûna kînaz û faktorên transkrîpsiyonê yên cihêreng de bi dawî dibe, yên ku çalakiyên hundirîn ên însulînê birêve dibin.
Kaskadek sînyalê ya JGirîng, ku bi çalakbûna IRS-1 a phosphoinositol 3-kînazê (PI3K) dest pê dike, çend pêvajoyên Metabolîzma yên JGirîng birêve dibe. Di nav van de veguhestina veguhezkarên glukozê yên GLUT4 bo parzûnên şaneyê yên Masûlk û şaneyên qelew, senteza glîkojenê di vehûnên kezebê û Masûlkan de, û veguherîna glukozê bo trîglîserîdan Di nav de Kezeba Reş, vehûna qelew, û girêkên şîrê yên şîrdanê de hene. PI3K phosphorylasiyona fosfolîpîda parzûnê phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP2) bo phosphatidylinositol 3,4,5-triphosphate (PIP3) katalîze dike, ku paşê Proteîn kînaz B (PKB) çalak dike. PKB ya çalakbûyî yekbûna endozomên ku GLUT4 tê de hene bi parzûna Plazma re pêşve dibe, bi vî awayî Tîrbûn a veguhezkarên GLUT4 li ser Rûxar a şaneyê zêde dike. Herwiha, PKB kînaza senteza glîkojenê (GSK) phosphorylasyon dike û neçalak dike. Wekî encam, substrata wê, senteza glîkojenê (GS), bêphosphorylasyon dimîne û bi vî awayî çalak e. Senteza glîkojenê (GS) ya çalak ji bo gava sînordar a rêjeyê di senteza glîkojenê de ji glukozê JGirîng e. Bûyerên dephosphorylasyonê yên mîna hev bandorê li enzîmên ku glîkolîzê birêve dibin dikin, ku ev dibe sedema senteza rûnê bi rêya malonyl-CoA di vehûnên hilberîner ên trîglîserîdan de, û her weha bandorê li enzîmên ku glukoneogeneza kezebê birêve dibin dikin. Encama berhevkirî ya van dephosphorylasyonên enzîmatîk teşwîqkirina senteza glîkojen û rûnê ji glukozê di vehûnên têkildar de ye, ligel astengkirina hilberîna glukozê ya kezebê bi rêya glîkojenolîz û glukoneogenezê. Zêdetir, lîpolîza trîglîserîdan bo asîdên rûnê yên azad û glîserolê di vehûna qelew de tê tepisandin.
Piştî Nifş a sînyalên hundirîn ên ku bi girêdana reseptora însulînê dest pê dikin, Mekanîzma yên bidawîkirina Sînyalê JGirîng dibin. Mekanîzmayek sereke ji bo bidawîkirina Sînyalê endosîtoz û hilweşandina paşê ya Tevlihevê însulîn-reseptorê vedihewîne. Herwiha, rêça sînyalê bi dephosphorylasyona bermayiyên tîrozînê Di nav de pêkhateyên sînyalê yên cihêreng de tê qelskirin, ku ev ji hêla tîrozîn fosfatazan ve tê birêvebirin. Kînazên serîn/treonîn jî ji bo rola xwe di kêmkirina çalakiya însulînê de têne nasîn.
Zelalkirina avahîsaziyê ya Tevlihevê însulîn–reseptora însulînê bi rêya krîstalografiya tîrêjên X hatiye bidestxistin.
Bandorên fîzyolojîk
Çalakiyên însulînê yên li ser Metabolîzma mirovî ya gerdûnî ev in:
- Mêhtina şaneyî ya zêdekirî ya madeyên taybet, bi taybetî glukoz di vehûnên masûlk û rûnî de, ku nêzîkî du sêyanên şaneyên laş pêk tînin.
- Pêşxistina dubarekirina DNA û senteza proteînan, ku bi rêkûpêkkirina mêhtina asîdên amînî tê rêvebirin.
- Guhertina çalakiya gelek enzîman.
Çalakiyên şaneyî yên însulînê (hem nerasterast hem jî rasterast) di nav xwe de digirin:
- Mêhtina Glukozê Teşwîq Dike: Însulîn asta glukoza xwînê kêm dike bi pêşxistina mêhtina glukozê ya şaneyî. Ev bandor bi giranî bi biderxistina însulînê ya veguhêzerê GLUT4 di nav parzûnên şaneyî yên vehûnên masûlk û rûnî de tê bidestxistin, bi vî awayî ketina glukozê di van şaneyan de hêsan dike.
- Senteza Rûnê ya Zêdekirî: Însulîn şaneyên rûnê neçar dike ku glukoza xwînê bimehînin, ku paşê vediguhezîne trîglîserîdan; kêmkirina asta însulînê bandorek berevajî derdixe holê.
- Esterîfîkasyona Asîdên Rûnî yên Bilindkirî: Însulîn vehûna rûnî teşwîq dike ku rûnên bêalî (trîglîserîd) ji asîdên rûnî sentez bike; berovajî, asta însulînê ya kêmkirî vê pêvajoyê berevajî dike.
- Lîpolîza Kêmkirî: Însulîn veguherîna depoyên lîpîdê yên şaneyên rûnê bo asîdên rûnî yên azad û glîserolê yên di gera xwînê de asteng dike; kêmkirina asta însulînê reaksiyona berevajî pêş dixe.
- Konsantrasyonên glukozê yên bilind însulînê teşwîq dikin ku çêbûna glîkojenê biderxîne bi çalakkirina heksokînazê, enzîmek ku glukozê fosforîze dike, bi vî awayî wê di nav şaneyê de dihêle. Di heman demê de, însulîn glukoz-6-fosfatazê asteng dike, ku bi gelemperî vê koma fosfatê radike. Her du enzîm ji bo senteza glîkojenê JGirîng in, pêvajoyek ku bi çalakkirina fosfofruktokînaz û glîkojen sîntazê ya însulînê bêtir tê piştgirî kirin.
- Însulîn bi awayekî girîng glukoneogenez û glîkojenolîzê kêm dike, bi vî awayî hilberîna glukozê ya kezebê ji pêşengên ne-karbohîdrat kêm dike; piraniya însulîna endojen ku digihîje Kezeba Reş di nav vî lebatî de dimîne. Berovajî, asta însulînê ya têrker dibe sedema zêdebûna hilberîna glukozê ya kezebê ji substratên cihêreng.
- Însulîn proteolîzê kêm dike, ku hilweşandina proteînan e.
- Otofajî, hilweşandina organelên zirar dîtî, ji hêla însulînê ve tê kêmkirin, digel ku asta însulînê ya piştî xwarinê vê pêvajoyê bi tevahî asteng dike.
- Însulîn mêhtina şaneyî ya asîdên amînî yên di gera xwînê de pêş dixe; kêmkirina asta însulînê wekî encam vê mêhtinê asteng dike.
- Însulîn rehetbûna masûlkên dîwarê arteran biderdixe, bi taybetî di mîkroarteran de, ku dibe sedema zêdebûna herikîna xwînê; kêmasiyek di însulînê de dibe sedem ku ev masûlk girêbidin, bi vî awayî herikînê kêm dike.
- Însulîn derxistina asîda hîdroklorîk ji hêla şaneyên parietal ên mîdeyê ve zêde dike.
- Însulîn vegirtina potasyûmê ji hêla xaneyên ku glîkojenê çêdikin teşwîq dike — glîkojen cewherek pir hîdratkirî ye ku naveroka ava navxaneyî û îyonên K+ yên pê re zêde dike — ji şilavên derveyî xaneyê; kêmbûna însulînê vê vegirtinê asteng dike. Vê zêdebûna vegirtina potasyûmê ya xaneyî ji hêla însulînê ve, wekî encam, giraniya potasyûmê di plazmaya xwînê de kêm dike, dibe ku bi veguhastina Na+/K+-ATPase ya ku ji hêla însulînê ve tê navbeynkarîkirin ber bi rûxara masûlkeyên îskeletê ve.
- Însulîn derxistina sodyûmê ya gurçikan kêm dike.
- Di hepatosîtan de, girêdana însulînê ya tûj proteîn fosfataza 2A (PP2A) çalak dike, ku enzîma bîfonksiyonel fruktoz bîsfosfataz-2 (PFKB1) defosforîze dike, bi vî awayî cihê çalak ê fosfofruktokînaz-2 (PFK-2) çalak dike. PFK-2 paşê hilberîna fruktoz 2,6-bîsfosfatê zêde dike, ku PFK-1 bi allosterîkî çalak dike, glîkolîzê li ser glukoneogenezê tercîh dike. Glîkolîza zêdekirî dibe sedema zêdebûna çêbûna malonîl-CoA, molekulek ku dikare ber bi lîpogenezê ve were rêve kirin û bi allosterîkî karnîtîn palmitoyltransferaz I (CPT1) asteng dike, enzîmek mîtokondrîal a bingehîn ji bo veguhastina asîdên rûn ber bi feza navmembranî ya mîtokondrîal ve ji bo metabolîzma.
Însulîn herwiha bandorê li ser fonksiyonên din ên fîzyolojîkî yên cihêreng dike, di nav de lihevhatina damaran û pêvajoyên zanînê. Dema ku dikeve mejiyê mirovan, însulîn fêrbûn û bîranînê baştir dike, bi feydeyek taybetî ji bo bîranîna devkî. Herwiha, zêdekirina sînyalkirina însulînê ya mejî bi rêveberiya însulînê ya intranazal bersivên tûj ên termoregulatorî û glukoregulatorî yên ji bo vexwarina xwarinê zêde dike, ku destnîşan dike ku însulîna pergala demarî ya navendî spektrumek berfireh a pêvajoyên homeostatîk û rêkûpêk Koordîne dike. Însulîn zêdetir berdana hormona berdana gonadotropînê ji hîpotalamusê teşwîq dike, bi vî awayî zayînê pêş dixe.
Dabeşkirina Anabolîk li hember Reponîk
Di dîrokê de, însulîn bi gelemperî wekî hormonek anabolîk hatiye dabeşkirin ji ber rola wê ya di teşwîqkirina senteza molekulên Tevlihev de. Lê belê, wêjeya bijîjkî ya hevdem pêşniyar dike ku însulîn bi taybetî wekî hormonek reponîk (ji Latînî repono, ku tê wateya "Depokirin") were ji nû ve dabeşkirin da ku fonksiyona wê ya metabolîk ji ya hormonên anabolîk ên klasîk ên wekî testosteron an hormona mezinbûnê rasttir were cûda kirin. Dema ku hormonên anabolîk ên klasîk pêvajoyên bi Enerjî-zêde dimeşînin da ku vehûna bêrûn a metabolîk çalak ava bikin, rola fîzyolojîkî ya sereke ya hormonek reponîk ew e ku Enerjîya sîstemîk biparêze û Depokirin bike. Însulîn vê yekê bi hêsankirina vegirtina glukoz û lîpîdan ji hêla xaneyî ve ji bo Depokirinê (lîpogenez û glîkogenez) bi dest dixe, di heman demê de hilweşandina Enerjîya Depokirî (lîpolîz û glîkogenolîz) asteng dike. Lêkolîner îdîa dikin ku ev cûdahî Çarçoveyek zelaltir pêşkêş dike ji bo têgihiştina çima hîperînsulînemî bi taybetî bi qelewbûna navendî û sendroma metabolîk ve tê diyar kirin, ne ku bi mezinbûna vehûna bêrûn.
Hilweşandin
Piştî ku molekulek însulînê bi receptorê xwe ve girêdide û bandora xwe ya fîzyolojîkî dike, ew dikare an vegere feza derveyî şaneyê an jî hilweşîna şaneyî derbas bike. Kezeba Reş û gurçik organên sereke ne ku berpirsiyarê paqijkirina însulînê ne. Însulîn ji hêla proteîn-dîsulfîd reduktaz (glutathion) ve tê katabolîzekirin, ku ev enzîmek e ku girêdanên dîsulfîd ên ku zincîrên A û B bi hev ve girêdidin dişkîne. Kezeba Reş bi giranî însulînê di dema derbasbûna wê ya destpêkê de paqij dike, lê gurçik berpirsiyarê paqijkirina piraniya însulîna ku bi awayekî sîstemîk diherike ne. Bi gelemperî, hilweşandin endosîtoza tevliheviya însulîn-receptorê vedihewîne, û dûv re jî çalakiya enzîma hilweşîner a însulînê tê. Tê texmînkirin ku însulîna ku ji hêla şaneyên beta ve bi awayekî endojenîk tê hilberandin, nêzîkî saetekê piştî derketina wê ya destpêkê di nav gera xwînê de tê hilweşandin, bi nîv-jiyanek nêzîkî 4–6 deqîqeyan.
Rêkxerê Metabolîzma Endokannabînoîdê
Însulîn wekî rêkxerek girîng a metabolîzma endokannabînoîdê (EC) tevdigere; hatiye nîşandan ku rêveberiya însulîna terapîkî astên hundirê şaneyê yên ECan kêm dike, bi taybetî 2-arachidonoylglycerol (2-AG) û anandamide (AEA). Van kêmkirinan bi guhertinên însulîn-hesas ên di îfadeya enzîmên ku di metabolîzma EC de cih digirin re têkildar in. Di nav adipocîtên însulîn-berxwedêr de, şêweyên tîpîk ên îfadeya enzîma ku ji hêla însulînê ve têne çalak kirin têne têkbirin, ku ev dibe sedema zêdebûna senteza EC û kêmkirina hilweşîna EC. Lêkolîn destnîşan dike ku adipocîtên însulîn-berxwedêr nikarin metabolîzma EC bi rêkûpêk birêve bibin û astên EC yên hundirê şaneyê piştî teşwîqkirina însulînê kêm bikin, ku ev dibe sedema zêdebûna konsantrasyonên EC di kesên qelew û însulîn-berxwedêr de. Ev bêrêkûpêkiya metabolîk beşdarî berhevkirina zêde ya rûnê vîskeral, kêmkirina derdana adiponektînê ji vehûna rûnê zikê, û pêşkeftina paşîn a faktorên xetereya kardîyometabolîk ên cihêreng ên ku bi qelewî û Nexweşiya Şekir a Tîpa 2 ve girêdayî ne, dibe.
Hîpoglysemî
Hîpoglysemî, ku bi gelemperî wekî "şekira xwînê ya kêm" tê binavkirin, dema ku astên glukoza xwînê ji rêjeya normal a fîzyolojîkî dadikevin, çêdibe. Ev merc dikare bi nîşanên cihêreng xuya bibe, wekî kêmasiya hevrêziyê, zehmetiyên axaftinê, bêrêgezî, windakirina hişyarî, krîzên epîleptîk, an jî mirin. Nîşanên din dikarin hestên birçîbûnê, terkirin, lerzîn, û qelsiyê jî bigirin nav xwe. Destpêka van nîşanan bi gelemperî bilez e.
Etiyolojiya sereke ya hîpoglysemîyê ajanên farmakolojîk ên ku di rêveberiya Nexweşiya Şekir de têne bikar anîn vedihewîne, bi taybetî însulîn û sulfonylureas. Xetere di kesên bi Nexweşiya Şekir de zêde dibe ku xwarina xwe ya asayî kêm kirine, çalakiya fizîkî zêde kirine, an alkol vexwarine. Faktorên din ên ku beşdarî hîpoglysemîyê dibin, kêmasiya gurçikan, mercên neoplastîk ên taybetî yên wekî însulînoma, kêmasiya kezeba reş, hîpotîroîdîzm, rojîgirtina dirêj, nexweşiyên metabolîk ên mîrasî, enfeksiyonên giran, hîpoglysemîya reaktîf, û ajanên farmaseutîk ên cihêreng, di nav de etanol, vedihewînin. Herwiha, pitikên normoglycemîk dikarin şekira xwînê ya kêm biceribînin ger ku çend demjimêran xwarin nexwaribin.
Nexweşî û Sendrom
Têkçûnên patolojîk di fonksiyona însulînê de bi çend mercên bijîşkî ve girêdayî ne:
- Nexweşiya Şekir navdêrek berfireh e ku hemî rewşên fîzyolojîkî yên ku bi hîperglîsemiyayê têne diyar kirin dihewîne. Ev merc bi awayên cûda derdikeve holê, di nav de:
- Nexweşiya Şekir a Tîpa 1, ku hilweşandina bi navbeynkariya otoîmmûnî ya şaneyên β-yên pankreasê yên însulînê çêdikin pêk tîne, û dibe sedema kêmasiyek bêkêmasî ya însulînê.
- Nexweşiya Şekir a Tîpa 2 bi hilberîna însulînê ya têrker ji şaneyên β-yê, berxwedana însulînê, an jî tevliheviyek ji her duyan tê diyar kirin, ku ji etiyolojiyên ku hîn bi tevahî nehatine zelalkirin derdikeve.
- Têkiliyên bi şêwazên xwarinê, şêwazên jiyanê yên cihwar, qelewbûn, temenê pêşketî, û sendroma metabolîk re hatine dîtin. Têkiliyên sedemî di organîzmayên model ên cûda de, wek mişk û meymûnan, hatine damezrandin. Bi taybetî, Nexweşiya Şekir a Tîpa 2 dikare bandorê li kesên ne-qelew jî bike ji ber faktorên xwarinê, adetên cihwar, û faktorên rîskê yên nediyar, her çend têkiliya sedemî ya rastîn di van rewşan de dibe ku lêkolînek din hewce bike.
- Tê texmîn kirin ku meylek genetîkî beşdarî pêşveçûna Nexweşiya Şekir a Tîpa 2 dibe dema ku kes li ber mercên hawîrdorê yên taybetî ne.
- Cûreyên din ên toleransa glukozê ya têkçûyî.
- Însulînoma tîmorek e ku ji şaneyên beta yên pankreasê derdikeve, ku dibe sedema hilberîna zêde ya însulînê an jî hîpoglysemiya reaktîf.
- Sendroma metabolîk, ku di destpêkê de ji hêla Gerald Reaven ve wekî "sendroma X" hatibû binavkirin, mercêk e ku hîn bi tevahî nehatiye fêm kirin. Etiyolojiya wê nezelal e, bi nîqaşên berdewam ên li ser ka ew ji sedemek yekane, dermankirî derdikeve an jî wekî encamek guhertinên fîzyolojîkî derdikeve ku kesan ber bi Nexweşiya Şekir a Tîpa 2 ve dikişîne. Pîvanên sereke yên teşhîsê di nav de zexta xwînê ya bilind, dîslîpîdemî (ku wekî nebaşiyên di perçeyên kolesterolê yên xwînê û lîpîdên din ên gerok de tê pênase kirin), û zêdebûna dora bejnê ne, bi taybetî di nav gelên neteweyên pêşketî de tê dîtin. Mekanîzmayek bingehîn a bingehîn dibe ku berxwedana însulînê be, pêşengek ji Nexweşiya Şekir a Tîpa 2 re, ku bi bersivdayînek kêmkirî ya însulînê di vehûnên taybetî de, wek masûlke û vehûna qelew, tê diyar kirin. Pêşveçûna komorbîdîteyên têkildar, di nav de hîpertansiyona bingehîn, qelewbûn, Nexweşiya Şekir a Tîpa 2, û nexweşiya dil û damaran (CVD), gelek caran tê dîtin.
- Sendroma Polîkîstîk a Hêkdankê (PCOS) mercêk pirr-alî ye ku di dema salên wan ên zayînê de bandorê li jinan dike, bi gelemperî bi anovulasyon û zêdebûna androjenê derdikeve holê, gelek caran wekî hîrsûtîzmê diyar dibe. Berxwedana însulînê taybetmendiyek berbelav e di gelek rewşên PCOS de.
Serlêdanên Bijîşkî
Însulîna mirovî ya biyosîntetîk (însulîna mirovî ya rDNA, INN) ku ji bo bikaranîna klînîkî hatiye armanckirin, bi rêya teknolojiya DNA ya rekombînant tê çêkirin. Ev forma biyosîntetîk li gorî însulîna ku ji çavkaniyên ajalan hatiye derxistin, paqijiya bilindtir nîşan dide, û paqijiya wê ya zêde dibe sedema kêmkirina çêbûna antîkoran. Herwiha, lêkolîneran bi serkeftî gena însulîna mirovî di nav nebatan de, bi taybetî di gulberojkê de, entegre kirine, bi vî awayî rêbazek Hilberînê ya alternatîf bi navê "biyofarmîng" damezrandine. Tê pêşbînîkirin ku ev Teknîka nûjen lêçûnên Hilberînê kêm bike.
Gelek analogên însulîna mirovî niha peyda ne. Van analogan, ku ji aliyê avahiyê ve dişibin însulîna mirovî, ji bo bicihanîna pêwîstiyên taybetî yên rêveberiya glîkemîk hatine sêwirandin, profîlên bilez-çalak (prandial) û dirêj-çalak (basal) pêşkêş dikin. Humalog (însulîna lîspro) yekem analoga însulîna biyosîntetîk bû ku ji bo bikaranîna klînîkî wekî însulîna dema xwarinê (prandial) hate pêşxistin, ku vegirtina binerçermî ya zûtir û destpêka çalakiya di nav 15 deqîqeyan de piştî derzîlêdanê li gorî însulîna asayî nîşan dide. Analogên din ên bilez-çalak, wekî NovoRapid û Apidra, profîlên farmakokînetîk ên berawirdî nîşan didin. Vegirtina wan a bilez ji ber rêzikên asîdên amînî yên taybetî ye ku çêbûna dîmer û heksameran asteng dikin, ji ber ku formên însulîna monomerîk zûtir têne vegirtin. Berevajî însulînên mirovî û ajalan, formulasyonên bilez-çalak hewcedariya navberek derzîlêdanê ya berî xwarinê ji holê radikin. Kategoriya duyemîn însulînên dirêj-çalak dihewîne, ku Lantus (însulîna glargine) yekemîn bû ku hate destnîşankirin. Ev bandorek Terapî ya domdar li ser demeke dirêj, bi gelemperî 18 heta 24 saetan, peyda dikin. Bi heman rengî, Levemir, analoga însulîna din a dirêjkirî, stratejiyek asîlasyona asîda rûn bikar tîne. Girêdana molekulek asîda mîrîstîk bi vê analogê hevgirtina wê bi albumîna serumê ya zêde re hêsan dike, bi vî awayî çalakiya wê dirêj dike û rîska hîpoglycemiyê kêm dike. Her du analogên dirêjkirî rojê carekê têne rêvebirin û ji bo kesên bi Nexweşiya Şekir a tîpa 1 re wekî însulîna basal xizmet dikin. Herwiha, formulasyonên hevgirtî yên însulînên bilez-çalak û dirêjkirî peyda ne, ku nexweşan dihêle profîlek însulînê bi dest bixin ku bêtir dişibe derdana însulîna endojen. Wêdetirî serlêdanên Terapî, însulîn di cûrbecûr rêzikên şaneyan de, di nav de CHO-s, HEK 293, û Sf9, ji bo Hilberîna antîkorên monoklonal, derziyên vîrusî, û Hilberînên Terapîya genê tê bikaranîn.
Însulîn bi gelemperî bi rêya derzîlêdana binerçermî tê rêvebirin, bi karanîna sirincên yekcarî yên bi derzî, pompeyek însulînê, an pênûsên însulînê yên ji nû ve bikar anîn ên ku bi derziyên yekcarî hatine stendin. Însulîna nefeskirî jî bi bazirganî di nav bazara Dewletên Yekbûyî de peyda ye.
Derziya Pênûsê ya Yekcarî ya Dispovan, ku ji hêla HMD ve hatiye Hilberînkirin, wekî yekem derziya pênûsa însulînê li Hindistanê hate destnîşarkirin ku ji bo hêsankirina xwe-rêvebirinê hatiye sêwirandin. Van derziyên pênûsê dîwarên pir-zirav û serê tûjkirî yê pir-bevel dihewînin, taybetmendiyên ku ji bo zêdekirina rehetiya nexweşan bi kêmkirina êşê û baştirkirina radestkirina dermanan hatine armanckirin. Stratejiya belavkirina berhemê balê dikişîne ser peydakirina derziyên pênûsê yên gihîştî û erzan li herêmên pêşkeftî yên welêt. Herwiha, sêwirana wan a gerdûnî lihevhatina bi cûrbecûr pênûsên însulînê re misoger dike.
Berevajî gelek dermanên dermansaziyê, însulîn nikare bi devkî were dayîn ji ber ku, mîna piraniya proteînên ku dikevin rêça herrisandinê, ew diherrise û dibe perçeyên bêçalak. Wekî encam, hewldanên lêkolînê bal kişandine ser pêşxistina rêbazên parastina însulînê ji enzîmên herrisandinê, bi vî awayî dayîna bi devkî an jî binzimanî gengaz dike.
Di sala 2021an de, Rêxistina Tenduristiyê ya Cîhanê însulîn xist nav lîsteya xwe ya model a dermanên bingehîn.
Li Keyaniya Yekbûyî, Xizmeta Tenduristiyê ya Neteweyî însulîn û hemî dermanên din ên pêwîst ji kesên bi Nexweşiya Şekir re bêyî berdêl peyda dike.
Lêkolînên Dîrokî
Vedîtina Destpêkê
Di sala 1869an de, Paul Langerhans, xwendekarekî bijîjkî li Berlînê, komikên vehûnê yên ku berê nehatibûn nasîn dîtin ku di dema lêkolîna mîkroskopîk de di nav avahiya pankreasê de belavbûyî bûn. Fonksiyona rastîn a van "girên piçûk ên şaneyan," ku paşê wekî giravokên Langerhans hatin binavkirin, di destpêkê de nehatibû zelalkirin. Lê belê, Édouard Laguesse paşê pêşniyar kir ku dibe ku ev avahî derdanên JGirîng ji bo rêkûpêkkirina herrisandinê hilberînin. Archibald Langerhans, kurê Paul, jî beşdarî zelalkirina vê fonksiyona rêkûpêkkirinê bû.
Di sala 1889an de, bijîjk Oskar Minkowski, bi hevkariya Joseph von Mering, pankreas ji kûçikekî saxlem derxist da ku fonksiyona wê ya herrisandinê ya texmînkirî lêkolîn bikin. Analîza mîzê ya paşîn hebûna şekir eşkere kir, bi vî awayî girêdana yekem di navbera pankreas û Nexweşiya Şekir de saz kir. Pêşketinek JGirîng di sala 1901an de çêbû dema ku bijîjk û zanyarê Amerîkî Eugene Lindsay Opie rola pankreasê bi giravokên Langerhans ve girêda, û got: "Nexweşiya şekir dema ku encama birînek pankreasê ye, ji ber hilweşandina giravokên Langerhans çêdibe û tenê dema ku ev laş bi qismî an bi tevahî hatine hilweşandin pêk tê."
Di dema du dehsalên paşîn de, lêkolîneran gelek hewldan kirin da ku derdanên ji giravokan îzole bikin. Di sala 1906an de, George Ludwig Zuelzer di tedawiya kûçikî de bi karanîna ekstraktek pankreasê serkeftinek sînorkirî bi dest xist, lê belê wî nikarîbû lêkolîna xwe bidomîne. Ji sala 1911 heta 1912an, E.L. Scott li Zanîngeha Chicago bi ekstraktên pankreasê yên avî ceribandin kir, "kêmkirinek piçûk a glîkozûriyayê" dît; lê belê, derhênerê wî ji nirxa lêkolînê ne bawer ma, ku bû sedema bidawîhatina wê. Israel Kleiner di sala 1915an de li Zanîngeha Rockefeller bandorên berawirdî nîşan da, lê Şerê Cîhanê yê Yekem karê wî têk bir, û rê li ber vegera wî ya projeyê girt.
Di sala 1916an de, Nicolae Paulescu ekstraktek pankreasê ya avî çêkir ku, dema ku ji kûçikekî Nexweşiya Şekir re hate dayîn, bandorek normalîzekirinê li ser asta glukoza xwînê nîşan da. Karê wî yê ceribandinê ji hêla Şerê Cîhanê yê Yekem ve hate qutkirin. Di sala 1921an de, wî çar gotar nivîsandin ku lêkolîna wî ya li Bûkareştê û ceribandinên wî yên bi kûçikekî Nexweşiya Şekir re bi hûrgilî vedibêjin. Paşê, di heman salê de, wî "Lêkolîn li ser Rola Pankreasê di Asîmîlasyona Xwarinê de" weşand.
Têgîna "însulîn" di sala 1916an de ji aliyê Edward Albert Sharpey-Schafer ve hate nasandin da ku molekuleke hîpotetîk nîşan bide, ku dihat teorîzekirin ku ji aliyê giravokên Langerhans ên pankreasê ve tê sentezkirin (ji latînî insula, ku tê wateya giravok an girave, hatiye girtin), û berpirsiyarê rêkûpêkkirina metabolîzma glukozê ye. Bêyî ku Sharpey-Schafer bizanibe, Jean de Meyer berê di sala 1909an de têgîna "însulîn" a pir dişibe ji bo heman molekulê pêşniyar kiribû.
Derxistin û Paqijkirin
Di Cotmeha 1920an de, lêkolînerê Kanadayî Frederick Banting hîpotez kir ku derdanên helandinê yên ku berê ji aliyê Minkowski ve hatibûn lêkolîn kirin, derdana giravokê xirab dikirin, bi vî awayî derxistina serketî asteng dikirin. Wekî cerrahek perwerdekirî, Banting fêm kir ku girêdana kanalên pankreasê dê di piraniya pankreasê de atrofiyê çêbike dema ku giravokên Langerhans diparêze. Wî pêşniyar kir ku ekstraktêk bi awayekî berawirdî paqij dikare ji giravokan were bidestxistin gava ku piraniya vehûna pankreasê dejenere bûbû. Wî notake şexsî tomar kir: "Kanalên pankreasê yên kûçikî bigirê. Kûçikan zindî bihêle heta ku asînî dejenere bibin û Giravokan bihêlin. Hewl bide ku derdana navxweyî ya van Îzole bikî + glîkozûriyê[sic] sivik bikî."
Di bihara 1921an de, Banting çû Toronto da ku têgîna xwe pêşkêşî John Macleod, Profesorê Fîzyolojiyê li Zanîngeha Torontoyê, bike. Macleod di destpêkê de gumandarîtî nîşan da, ji ber kêmasiya ezmûna lêkolînê ya Banting û nezanîna wî ya bi wêjeya hemdem re; lêbelê, wî razî bû ku tesîsên laboratuvarê peyda bike da ku Banting hîpotezên xwe lêkolîn bike. Macleod her weha rêz kir ku du xwendekarên bekeloryayê wekî asîstentên laboratuvarê yên Banting ji bo havînê bixebitin, her çend Banting di encamê de tenê yek hewce kir. Charles Best û Clark Noble bi avêtina sîkkeyê biryar dan, Best bi ser ket û dest bi guhertina destpêkê kir. Ev encam ji bo Noble nebaş bû, ji ber ku Banting Best ji bo tevahiya havînê hişt û paşê nîvê xelata xwe ya diravî ya Xelata Nobelê û nasîna ji bo vedîtinê bi Best re parve kir. Di 30ê Tîrmeha 1921an de, Banting û Best bi serfirazî ekstraktêk, ku jê re "îsletîn" dihat gotin, ji giravokên kûçikîyekî ku kanalên wî hatibûn girêdan, Îzole kirin. Dema ku di kûçikekî şekirî de hate derzîkirin, ev ekstrakt asta glukoza xwînê ya wî bi 40% di nav saetekê de kêm kir.
Dema Macleod di Payîza 1921an de vegeriya Torontoyê, Banting û Best encamên xwe pêşkêş kirin; lê belê, Macleod kêmasî di sêwirana ezmûnî de dîtin û pêşniyar kir ku ezmûnan dubare bikin, bi bikaranîna hejmareke zêdetir ji kûçikên kûçikî û amûrên pêşketîtir. Piştre, wî Banting û Best veguhezand Laboratuvareke çêtir û dest bi dayîna mûçeyê ji Banting re ji bexşên lêkolînê yên xwe kir. Çend hefte şûnda, Qonaxa ezmûnî ya paşîn jî serketî bû, û ev yek bû sedem ku Macleod di dema Mijdara wê salê de weşandina taybet a encamên wan li Torontoyê hêsan bike. Banting, ku bi Pêvajoya zehmet a girêdana kanalên pankreasê yên kûçikî û çend hefteyan ji bo derxistina însulînê re rû bi rû bû, nêzîkatiyeke nûjen pêş xist: veqetandina însulînê ji pankreasên Golikên fetus, yên ku kelên digestî yên pêşketî nînin. Heta Kanûnê, wan di derxistina însulînê ji pankreasên Gakuvî yên gihîştî de jî serkeftin bi dest xistibû. Macleod paşê hemî xebatên lêkolînê yên din Di nav Laboratuvara xwe de rawestand da ku hewldanan bi taybetî ji paqijkirina însulînê re veqetîne. Wî vexwendnameyek ji bîyokîmyager James Collip re şand da ku di vê xebatê de alîkariyê bike, û tîmê hêvî dikir ku Di nav mehekê de ji bo ceribandinên klînîkî amade be.
Di 11ê Çileya Paşîn a 1922an de, Leonard Thompson, nexweşek 14-salî yê bi Nexweşiya Şekir ku di Merceke krîtîk de bû li Nexweşxaneya Giştî ya Torontoyê, yekem derziya însulînê wergirt. Lê belê, nepaqijiya girîng a ekstraktê bû sedema reaksiyoneke alerjîk a giran di Thompson de, û ev yek bû sedema betalkirina derziyên paşîn. Di 12 rojên paşîn de, Collip bi dilsozî xebitî da ku ekstraktê pankreasê yê Gakuvî paqij bike. Rêveberiya duyemîn di 23ê Çileya Paşîn de pêk hat, bi bandor glîkozûriya taybetmendiya Nexweşiya Şekir çareser kir Bêyî ku bandorên neyînî yên berbiçav çêbike. Elizabeth Hughes, keça Sekreterê Dewletê yê DYE Charles Evans Hughes, bû yekem nexweşa Amerîkî. Yekem nexweşê ku Di nav Dewletên Yekbûyî de hate Tedawîkirin James D. Havens bû, ku paşê bû Hunermendekî gravurê yê navdar; John Ralston Williams ev yek hêsan kir bi îtxalkirina însulînê ji Torontoyê bo Rochester, New York, ji bo Tedawiya Havens.
Banting û Best bi berdewamî di hevkariya bi Collip re zehmetî dîtin, wî wekî hebûnek destwerdanî dihesibandin, ku bû sedema Prompt derketina Collip ji projeyê. Di dema Bihar a 1922an de, Best bi serkeftî metodolojiyên xwe paqij kir, ku ev yek derxistina mîqdarên girîng ên însulînê li gorî hewcedariyê gengaz kir, her çend amadekarî nepaqijî dihewand. Eli Lilly and Company, fîrmayeke dermanxaneyî, demek kurt piştî weşanên destpêkê yên di sala 1921an de, pêşniyareke alîkariyê kiribû, pêşniyarek ku di Nîsanê de hate qebûlkirin. Heta Mijdarê, George B. Walden, kîmyagerê sereke yê Lilly, Barîna îzoelektrîkî nas kir, bi vî awayî hilberîna mîqdarên girîng ên însulînê ya pir paqijkirî gengaz kir. Piştre, însulîn bi bazirganî ji gel re peyda bû.
Nirxandinên Patentê
Di dawiya Çileya 1922-an de, aloziyên zêde di navbera çar "hev-vedîtvanên" însulînê de Collip anî ber ku bi kurtî bifikire ku metodolojiya xwe ya paqijkirinê bi serê xwe patent bike. Wekî encam, John G. FitzGerald, ku derhênerê saziya tenduristiya giştî ya ne-bazirganî Connaught Laboratories bû, destwerdan kir da ku nakokiyê çareser bike. Peymana paşîn, ku di 25-ê Çileya 1922-an de hate fermîkirin, du şertên sereke destnîşan kirin: 1) hevkar divê peymanekê îmze bikin ku wan ji bidestxistina patentekê bi her pargîdaniyek dermanan a bazirganî re di dema pêvajoya hevkariya destpêkê ya bi Connaught re Veqetandin; û 2) her guhertinek di polîtîkaya lêkolînê de şêwirmendiya pêşîn di navbera FitzGerald û çar hevkarên din de JGirîng kir. Ev lihevkirin ji bo kêmkirina nakokiyan xizmet kir û lêkolîn bi mîsyona tenduristiya giştî ya Connaught re li hev anî.
Di destpêkê de, Macleod û Banting derbarê patentkirina pêvajoya Hilberîn a însulînê de gumanên girîng anîn ziman, bi hinceta Etîkên bijîşkî. Lêbelê, fikar berdewam kirin derbarê potansiyela ku aliyek sêyemîn a taybet lêkolînê bi dest bixe û monopolîze bike (îhtimalek ku ji hêla Eli Lilly and Company ve hatibû destnîşan kirin), û zehmetiya dabînkirina belavkirina Ewle Bêyî mekanîzmayên kontrola Qelîteyê yên têr. Di bersivê de, Edward Calvin Kendall şîretek JGirîng pêşkêş kir. Kendall berê di sala 1914-an de li Mayo Clinic thyroxin veqetandibû, paşê pêvajoyê bi peymanekê patent kir ku ew bi xwe, birayên Mayo, û Zanîngeha Minnesota tê de bûn, di encamê de patentê veguhezand zanîngeha giştî. Di 12-ê Nîsanê de, Banting, Best, Collip, Macleod, û FitzGerald bi hev re nameyek ji Serokê Zanîngeha Toronto re şandin, ku aranjmanek mîna wê pêşniyar dikin da ku patentekê bidin Lijneya Rêveberên zanîngehê. Nameyê ev xalên jêrîn destnîşan kirin:
Armanca yekane ya patentê ew bû ku saziyên din ji bidestxistina patentek xwedîtî Veqetandin. Piştî weşandina metodolojiya amadekirina berfireh, her kes dê di Azadîyê de be ku ekstraktê Hilberîn bike, lê tu aliyek nedikarî monopola qezencdar ava bike.
Veguheztina patenta însulînê ji Lijneya Rêveberên Zanîngeha Toronto re di 15-ê Çileya 1923-an de hate qedandin, bi berdêlek sembolîk a 1.00 $. Ev aranjman di sala 1923-an de di The World's Work de hate pesnandin wekî "gavek pêşverû di Etîkên bijîşkî de." Di salên 2010-an de, ew bû sedema lêkolînek girîng a medyayê derbarê lênihêrîna tenduristî û erzanbûna dermanan de.
Piştî fikarên derbarê hewildanên Eli Lilly yên ji bo bidestxistina patentên Veqetandin ji bo pêkhateyên taybetî yên pêvajoya Hilberîn a însulînê, Robert Defries, Alîkarê Derhênerê Connaught û Serokê Beşa Însulînê, polîtîkayek berhevkirina patenta saz kir. Ev polîtîka ferz kir ku hemî Hilberînkar bi eşkere her pêşkeftinên di pêvajoya Hilberîn de parve bikin, bi vî awayî erzanbûna domdar misoger dike.
Analîza Avahîsazî û Sentez
Di destpêkê de, însulîna paqijkirî ya ji ajalan dihat wergirtin, tenê form bû ku ji bo lêkolînên ezmûnî û bikaranîna dermankirinê di nexweşên bi nexweşiya şekir de peyda bû. John Jacob Abel di sala 1926an de yekem krîstalîzasyona însulînê bi dest xist. Xwezaya proteînî ya însulînê di destpêkê de ji aliyê Michael Somogyi, Edward A. Doisy, û Philip A. Shaffer ve di sala 1924an de hat pêşniyarkirin, û bi awayekî teqez di sala 1935an de hat piştrastkirin dema ku Hans Jensen û Earl A. Evans Jr. bi serfirazî asîdên amînoyî fenîlalanîn û prolîn veqetandin.
Frederick Sanger di sala 1951an de yekem car rêzeya asîdên amînoyî yên însulînê zelal kir. Di heman demê de, di nîvê salên 1960î de, însulîna sentetîk a destpêkê di laboratuvarên Panayotis Katsoyannis li Zanîngeha Pittsburgh û Helmut Zahn li Zanîngeha RWTH Aachen de hat pêşxistin. Lêkolînerên Çînî di sala 1965an de bi serfirazî însulîna gakuvî ya krîstalî sentetîk kirin. Avahiya sê-alî ya berfireh a însulînê paşê bi krîstalografiya tîrêjên X di laboratuvara Dorothy Hodgkin de di sala 1969an de hat çareserkirin.
Hans E. Weber di sala 1974an de, dema ku li Zanîngeha Kalîforniyayê, Los Angeles, wekî lêkolînerek dixebitî, preproînsulîn nas kir. Di dema salên 1973–1974an de, Weber di teknîkên veqetandin, paqijkirin û wergerandina RNAya peyamber de jêhatî bû. Ji bo pêşxistina lêkolîna însulînê, wî tevna pankreasê peyda kir, di destpêkê de ji qesabxaneyek Los Angelesê û paşê jî ji stoka ajalan a UCLAyê. Wî bi serfirazî tevahiya RNAya peyamber ji şaneyên giravokên pankreasê veqetand û paqij kir, ku paşê di nav oosîtên Xenopus laevis de hat wergerandin û dûv re bi antîbodiyên dijî-însulînê hat rûnişkandin. Analîza tevahiya proteîna wergerandî bi rêya elektroforeza jela SDS-polîakrîlamîd û santrîfûgasyona gradyenta sukrozê, lûtkeyên cuda yên ku bi însulîn û proînsulînê re têkildar bûn, eşkere kir. Bi awayekî nediyar, Weber lûtkeyek sêyemîn jî veqetand, ku nîşana molekulek mezintir ji proînsulînê bû. Ezmûnên dubarekirî bi domdarî nîşan dan ku ev lûtkeya berbiçav berî proînsulînê tê, ku wî gihand wê encamê ku ew molekulek pêşeng a mezintir bû ku li jorê proînsulînê ye. Di Gulana 1975an de, di civîna Komeleya Nexweşiya Şekir a Amerîkî li New Yorkê de, Weber bi fermî encamên xwe pêşkêş kir, û bû yekem kesê ku ev molekula pêşeng wekî "preproînsulîn" bi nav kir. Piştî vê pêşkêşiyê, Donald Steiner, lêkolînerek ku bi beşdariyên xwe yên di karakterîzasyona proînsulînê de dihat nasîn, Weber vexwend ku li ser lêkolîna xwe biaxive. Di Nîsana 1976an de, salek şûnda, Steiner ev molekul bêtir karakterîze kir û rêzeya wê diyar kir, bi eşkere kar û keşfa Weber a pêşeng pejirand. Preproînsulîn paşê wekî molekulek JGirîng ji bo lêkolîna mekanîzmayên transkrîpsiyon û translasyonê derket holê.
Însulîna mirovî ya sentetîk a yekem a endezyarkirî (rekombînant) di sala 1978an de ji aliyê Arthur Riggs û Keiichi Itakura ve li Enstîtuya Lêkolînê ya Beckman a City of Hope, bi hevkariya Herbert Boyer li Genentech, bi bikaranîna E. coli hate sentezkirin. Genentech, ku ji aliyê Swanson, Boyer, û Eli Lilly and Company ve hatibû damezrandin, paşê di sala 1982an de Humulin, yekem însulîna mirovî ya biyosentetîk a bazirganî ya berdest, destnîşan kir. Niha, Form a sereke ya însulînê ku li seranserê cîhanê tê bikaranîn, însulîna mirovî ya rekombînant a biyosentetîk an jî analogên wê ye. Di van demên dawî de, tîmeke lêkolînê ya Kanadayî stratejiyeke rekombînant a nûjen bi kar aniye, bi bikaranîna Rwek a gulberojkê ya ku bi hêsanî tê çandin, ji bo hilberandina însulîneke ku bi awayekî girîng erzantir e.
Însulîna rekombînant bi bikaranîna hevîrtirşkê, bi gelemperî Saccharomyces cerevisiae, an jî E. coli tê sentezkirin. Di nav hevîrtirşkê de, însulîn dikare wekî Proteîn a zincîre-yekane were endezyarkirin, ku cîhek endoproteazê KexII dihewîne, ku homologek hevîrtirşkê ya PCI/PCII ye, û ji bo qutkirina zincîra A ya însulînê ji zincîra B ya însulînê ya C-termînalî ya kurtkirî hatiye sêwirandin. Paşê, Dûv a C-termînalî ya sentetîk a kîmyewî, ku treonîna wenda dihewîne, bi rêya proteolîza berevajî, bi bikaranîna proteaza trîpsînê ya bi bandor, bi Molekul a însulînê ve tê girêdan. Bi gelemperî, bermahiya lîzînê ya li ser vê Dûv a C-termînalî bi komek parastinê ya kîmyewî tê parastin da ku proteolîza nexwestî asteng bike. Sadebûna senteza modular û ewlehiya berawirdî ya guhertinan di nav vê herêma taybetî de, belavbûna analogên însulînê yên ku guhertinên C-termînalî dihewînin, wekî lîspro, aspart, û glulisine, rave dikin. Berovajî, rêbazên wekî senteza Genentech û sentezên kîmyewî yên bi tevahî, ku bi nêzîkatiya Bruce Merrifield ve têne nimûne kirin, kêmtir têne tercîh kirin. Ev tercîh ji ber karîgeriya kêm a rekombînasyona her du zincîrên însulînê ye, ku bi giranî ji ber Barîn a pêşbazî ya zincîra B ya însulînê ye.
Xelatên Nobelê
Di sala 1923an de, komîteya Xelata Nobelê tîmek li Zanîngeha Torontoyê ji bo derxistina pratîkî ya însulînê nas kir, û Xelata Nobelê da Frederick Banting û John Macleod. Wan di sala 1923an de Xelata Nobelê ya Fîzyolojî an Dermanê ji bo vedîtina xwe ya însulînê wergirt. Banting, ku hêrsa xwe ji ber nehatina Best anî ziman, paşê xelata xwe bi Best re parve kir, dema ku Macleod tavilê ya xwe bi James Collip re parve kir. Mafên patentê yên însulînê paşê ji Zanîngeha Torontoyê re ji bo mîqdarek sembolîk a yek dolarî hatin veguhestin.
Du Xelatên Nobelê yên din ji bo lêkolînên têkildarî însulînê hatine dayîn. Frederick Sanger, biyologek Molekul ê Brîtanî, Xelata Nobelê ya Kîmyayê ya sala 1958an ji bo destnîşankirina Avahî ya sereke ya însulînê di sala 1955an de wergirt. Rosalyn Sussman Yalow Xelata Nobelê ya Dermanê ya sala 1977an ji bo Kar a xwe ya pêşeng di pêşxistina radyoîmmunoassayê ji bo însulînê de wergirt.
Çend Xelatên Nobelê yên din jî bi însulînê re têkiliyek nerasterast nîşan didin. George Minot, ku di sala 1934an de Xelata Nobelê ji bo pêşxistina yekemîn tedawiya bi bandor a ji bo anemiya xedar wergirtibû, bi xwe nexweşiya şekir hebû. William Castle destnîşan kir ku vedîtina însulînê ya sala 1921an, bi parastina jiyana Minot, wekî encam vedîtina çareseriyek ji bo anemiya xedar hêsan kir. Dorothy Hodgkin di sala 1964an de Xelata Nobelê ya Kîmyayê ji bo pêşketinên xwe yên di krîstalografiyê de wergirt, ev teknîk di sala 1969an de ji bo zelalkirina avahiya molekulî ya tevahî ya însulînê ji hêla wê ve hate bikaranîn.
Gengeşî
Lêkolîna ku ji hêla Banting, Best, Collip, û Macleod ve hatibû weşandin, amadekirina ekstraktek însulînê ya paqijkirî ku ji bo serîlêdana dermankirinê ya mirovan guncan dihat hesibandin, bi berfirehî rave kir. Her çend Paulescu prensîbên bingehîn ên tedawiyê destnîşan kiribû jî, ekstrakta wî ya şor ji bo rêveberiya mirovan neguncan bû, ku bû sedema derxistina wî ji naskirina Xelata Nobelê ya sala 1923an. Ian Murray bi awayekî çalak kampanya kir da ku tiştê ku wî jê re digot "şaşiya dîrokî" ya derbarê Nicolae Paulescu de rast bike. Murray wekî profesorê fîzyolojiyê li Koleja Dermanê Anderson li Glasgow, Skotland, serokê Beşa Nexweşiyên Metabolîk li nexweşxaneyek navdar a Glasgow, cîgirê serokê Komeleya Nexweşiya Şekir a Brîtanî, û endamê damezrîner ê Federasyona Navneteweyî ya Nexweşiya Şekir kar kir. Murray wiha got:
Kêm naskirin ji Paulescu re hatiye dayîn, zanyarê Romanyayî yê navdar, ku di dema ku tîma Torontoyê lêkolînên xwe dest pê dikir, berê xwe dabû derxistina hormona antî-nexweşiya şekir a pankreasê û bandora wê di kêmkirina hîperglîsemiya di kûçikên bi nexweşiya şekir de îsbat kiribû.
Di ragihandinek taybet de, Arne Tiselius, serokê berê yê Enstîtuya Nobelê, baweriya xwe ya kesane anî ziman ku Paulescu ji bo xelata sala 1923an heqê naskirinek wekhev bû.
Çavkanî
Koleksiyona Pirtûkxaneyên Zanîngeha Torontoyê: Vedîtin û Pêşketina Destpêkê ya Însulînê, 1920–1925.
- University of Toronto Libraries Collection: The Discovery and Initial Development of Insulin, 1920–1925.
- Arşîvên Dîjîtal ên CBC: Banting, Best, Macleod, Collip: Şopandina Çareseriyek ji bo Nexweşiya Şekir.
- Anîmasyonên ku çalakiya fîzyolojîk a însulînê nîşan didin (arşîvkirî 9 Adar 2011).
- Danegeha avahîsaziyê ya berfireh ji bo UniProt: P01308 (Însulîn) bi rêya PDBe-KB peyda dibe.